mars 2012

1. Le polymorphisme (rs738409) du géne de
l’adiponutrine: un facteur de risque de CHC
indépendant des facteurs métaboliques
Samia HAMZA, CHU Dijon
Journée DES d’ hépato gastro-entérologie
Reims

2. Risque de CHC
Syndrome métabolique:
Obésité  Mécanisme d’action du variant rs738409?
Diabète  Adiponutrine/ adipokine?
Insulino-résistance: HOMA
 Adipokine/ CHC?
Adipokines : cytokines sécrétées par
tissus adipeux, rôle de leptine et
adiponectine dans CHC
Facteurs génétiques:
Polymorphisme rs738409 du gène de
l’adiponutrine
- En 2000, lipase exprimée par foie et
tissu adipeux
Aflatoxine - En 2008, variant rs738409 associé à
aggravation stéatose, inflammation et
fibrose hépatique
CHC - Accumulation triglycérides dans le foie
Alcool - Récemment, facteur de risque de CHC
Virus B et C
Baulande S, J Biol Chem.2001; Romeo S, Nat Genet.2008; Sookoian S, J Lipid Res.2009, Tian C, Nat Genet.2010; Valenti L, Hepatology.2011

3. Méthode
Objectif: étudier les rôles du polymorphisme (rs738409) de l’adiponutrine, des
facteurs métaboliques et des adipokines/ risque de CHC
Etude Cas- Témoins multicentrique:
- témoins= cirrhotiques toutes étiologies
- cas= CHC sur cirrhose
Strasb
ourg Nancy
CiRCE
(cirrhose et risque de CHC
grand Est)
Reims Metz
 novembre 2008- décembre 2011: 671
patients, 219 cas et 452 témoins
 Phénotypage complet, questionnaire
Besanç alimentaire, biothèque centralisée
on Dijon

4. Analyse statistique
 Nombre de sujets nécessaire = 534 patients
- OR = 2, β = 80% ,α = 5%, fréquence homozygotes rs738409 = 15%
 Test de Mann-Whitney et du Chi 2: variables continues et catégorielles
 Régression logistique non conditionnelle:
Y= variable à expliquer: risque de CHC
X= variables explicatives:
- Polymorphisme rs738409 de adiponutrine: sauvage
C/C, hétérozygote C/G, Homozygote G/G
- Facteurs métaboliques: obésité (BMI ≥ 30 kg/m²), diabète
type2, insulino- résistance (score de HOMA)
- Adipokines: adiponectine, leptine, resistine, lipocaline, TNFα et
TNFβ, VEGF
 ajustement sur :
- facteurs de risque établis de CHC ( OH, VHB/VHC)
- sévérité de la cirrhose ( Child Pugh)
- âge, sexe et ancienneté de la cirrhose

5. Répartition des homozygotes rs738409 selon
l’étiologie de la cirrhose
 Au sein des 671 patients: 39,9% (n=268) sauvages CC, 42,6% hétérozygotes
CG (n= 286) et 17,4 % (n=117) homozygotes GG
100%
P= 0,01
90%
80%
70%
60%
50% homozygotes G/G
40% hétérozygotes C/G
30% sauvages C/C
20%
10%
0%
virale autres causes alcoolique

6. Résultats: analyse univariée
Témoins Cas P
n=452 n=219
Sexe
Homme 309 (68,4) 188 (85,8) 0,0001
femme 143 (31,6) 31 (14,2)
Moyenne d’âge (années) 59,5 [38,2- 85,4] 64,7 [43,8- 82,9] 0,0001
Ancienneté cirrhose (années) 3,71 [ 1- 5] 2,93 [ 0- 4] 0,0005
BMI
<30 kg/m² 238 (52,9) 107 (48,9)
≥ 30 kg/m² 212 (47,1) 112 (51,2) 0,328
Child*
A 205 (47,0) 134 (62,6)
B 157 (36,0) 59 (27,6) 0,001
C 74 (16,9) 21 (9,8)
Virus B ou C*
Non 344 (76,6) 154 (71,3)
oui 105 (23,4) 62 (28,7) 0,139
Consommation OH excessive*
Non 118 (28,3) 49 (24) 0,260
oui 299 (71,1) 155 (76)
Diabète
Non 293 (64,8) 123 (56,2) 0,030
oui 159 (35,2) 96 (43,8)
Tabac*
Non 119 (26,4) 45 (20,6) 0,106
oui 332 (73,6) 173 (79,4)

7. Témoins Cas P
n= 452 n= 219
HOMA
≤3.4 158 (50,6) 70 (48,3) 0,638
>3.4 154 (49,4) 75 (51,7)
Variant adiponutrine rs738409
sauvageC/C 187 (41,4) 81 (36,9) 0,211
Hétérozygote C/G 194 (42,9) 92 (42,0)
Homozygote G/G 71 (15,7) 46 (21,0)
Leptine (pg/ml)
≤8622 204 (45,1) 123 (56,2) 0,030
>8622 248 (54,9) 96 (43,8)
Resistine* (ng/ml)
≤10.25 228 (51,5) 104 (47,9) 0,393
>10.25 215 (48,5) 113 (52,1)
Lipocaline* (ng/ml)
≤94 236 (54,6) 85 (42,5)
>94 196 (45,4) 115 (57,5) 0,005
VEGF* (pg/ml)
≤254 209 (52,8) 83 (45.1)
>254 187 (47,2) 101 (54.9) 0,086
TNFα* (pg/ml)
≤2427 221 (50,2) 108 (50,5)
>2427 219 (49,8) 106 (49,5) 0,954
TNFβ* (pg/ml)
≤5232.5 198 (49,5) 99 (53,2)
>5232.5 202 (50,5) 87 (46,8) 0,401
Adiponectine* (µg/ml)
≤12462.5 193 (48,2) 102 (52,6) 0,323
>12462.5 207 (51,7) 92 (47,4)
* Exclusion des données manquantes

8. Analyse multivariée: risque de CHC
OR ajusté [95% CI] p
Sexe
Homme 1
femme 0,29 0,18- 0,49 <0,0001
Âge( années) 1,05 1,03- 1,07 <0,0001
Infection virus B et C 1,76 1,14 -2,73 0,005
Variant adiponutrine rs738409
Sauvage C/C
1
Hétérozygotes C/G
1,10 0,73-1,67 0,642
Homozygotes G/G
2,04 1,20- 3,47 0,008
Lipocaline (>94 ng /ml)
1,43 0,98 -2,10 0,065

9. Discussion: variant rs738409 de l’adiponutrine
est un facteur de risque de CHC
Risque de CHC lié au statut Intervalle de p
Etat actuel de la rs738409 homozygote G/G confiance 95%
littérature OR ajusté
Corradini et al 2,23 1,6 - 3,5 0,008
(N=221)
Valenti et al 2,16 1,33 - 3,59 0,005
(N=325)
Nischalke et al 2,82 1,24 - 6,42 0,013
(N=380)
Trépo et al 4,70 2,63 - 8,42 <0,0001
(N=571)
Falleti et al 1,76 1,06 - 2,92 <0,05
(N=483)
Notre étude
2.04 1,20- 3,47 0,008
(N=671)
 Corradini SG, Hepatology. 2011; Valenti L, Hepatology .2011 ;Nischalke HD, PLoS One.2011 ; Trépo E, Hepatology. 2011; Falleti E, Liver Int. 2011

10. Discussion: rôle la lipocaline dans le CHC?
 Lipocaline= adipokine , processus de croissance, développement et différenciation
 Lipocaline= réponse immunitaire innée (séquestration du fer/ infection bactérienne)
Sein
Colorectal
Œsophage
Estomac
CHC?
Leng X, Cancer Res . 2009; Fernadez CA, Clin Cancer Res. 2005 ; Devarajan P, Cancer Ther. 2007; Zhang H, J Clin Pathol . 2007

11. Conclusion
 Confirmation du rôle du polymorphisme rs738409 de
l’adiponutrine comme facteur de risque de CHC chez patients
 Association quelque soit la sévérité et l’étiologie de la cirrhose et
cirrhotiques forte entre statut PNPLA3 rs738409 homozygote
risque de CHC, quelque soit l’étiologie et la sévérité de la cirrhose.
 Ce rôle est indépendant des facteurs métaboliques cliniques
et biologiques et en particulier des adipokines
 Analyser polymorphismepolymorphisme rs738409 et place dans la
 Mécanisme d’action du chez cirrhotiques:
stratégie de identifier patients à risque élevé de CHC
- surveillance à déterminer
- intensifier surveillance des cirrhotiques à risque
 Mise en évidence d’une association entre concentration
élevée de lipocaline et risque de CHC chez des patients
cirrhotiques
 Avenir:
 Lipocaline, -un potentiel facteur pronostic / une cible
comprendre la mécanistique du polymorphisme
thérapeutique: des études sont nécessaires.
- isoler des cibles thérapeutiques

12. Merci pour votre attention!
Reims Reims Reims