DES 2010

1. Tolérance et efficacité du FOLFOX en adjuvant dans le
cancer colorectal chez les patients âgés ≥ 70 ans :
Étude rétrospective multicentrique
Mémoire DES
Besançon 15 octobre 2010

2. Epidémiologie du cancer colorectal
• 17 000 décès par an, 2ème cause de mortalité / cancer
• 3ème cancer en termes de fréquence
• 37413 nouveaux cas par an en 2005
- 72% > 65 ans
- 45% > 75 ans
Le cancer colorectal est une maladie du sujet âgé
Chiffres Francim HCL-INVS-INCA 2008
Chimiothérapie adjuvante : FOLFOX = la référence
1- essai MOSAIC : FOLFOX 6 mois vs LV5FU2 6 mois (Europe) Andre N Engl J Med 2004
2- essai NSABP C07: FLOX 6 mois vs 5-FU/LV 6 mois (USA) Kuebler JCO 2007

3. ASCO 2009 Base ACCENT
Problématique des sujets âgés
• Mosaic + NSABP C07: 3977 < 70 ans; 703 ≥ 70 ans
Age Oxaliplatine/5FU-LV
vs 5FU/LV
DFS OS Décès 6 mois
< 70 ans 0,77 0,81 0,81 vs 0,81
(0,68−0,86) (0,71−0,93) p=1
≥ 70 ans 1,04 1,18 2,57 vs 1,37
(0,81−1,35) (0,90−1,57) p= 0,3
McCleary ASCO 2009 A4010
Pas de bénéfice de l’oxaliplatine chez les sujets de plus de 70 ans? Causes?
• Pas de réduction de l’efficacité du 5FU pour les patients de plus de 70 ans
Sargent N Engl J Med 2001
Iwashyna JCO 2002
Sundararajan Ann Intern Med 2002

4. Objectifs de notre étude
• Objectif principal: évaluer la tolérance du schéma FOLFOX chez les patients
âgés ≥ 70 ans
• Objectifs secondaires:
− déterminer l’impact des comorbidités sur la tolérance du traitement et la
survie des patients
− rechercher des facteurs prédictifs de mortalité et de rechute

5. Matériels et méthodes
• Sélection de 10 centres hospitaliers français: 5 CAC, 3 CHU, 1 CHG, 1 centre privé
• Critères d’inclusion :
− âge ≥ 70 ans
− stade II ou III, résection R0
− adénocarcinome histologiquement prouvé
− FOLFOX 4 ou FOLFOX 6 modifié entre le 30/06/2004 et 30/06/2009
• Critères d’exclusion :
− chimiothérapie initiée plus de 8 semaines après la chirurgie
− stade IV avec résection complète des métastases
− patients recevant le schéma FOLFOX associé à une autre thérapie
• Index de Charlson et ACE-27, statut nutritionnel et OMS, caractéristiques de la
tumeur, toxicités grade ≥3
• Date de point le 30/06/2010: existence ou non d’une récidive et sa prise en charge
thérapeutique, grade neurotoxicité, décès du patient (date et cause)

6. Analyse statistique
• Survie sans rechute, Survie globale et spécifique
• Analyse des variables pouvant être associées à la tolérance du traitement (test de
Student, du Chi2 ou exact de Fisher): âge, statut nutritionnel et OMS, comorbidités
• Analyse des facteurs potentiellement associés à la survie (test du Log Rank): âge,
comorbidités, stade, présence emboles, complications au diagnostic, degré
différenciation, dose intensité, nb cures

7. Résultats
1. Caractéristiques de la population étudiée N=147
n % n %
Age-années Localisation
70-74 88 60 rectum 16 10,9
75-79 48 32,6 côlon gauche 77 52,4
80 et plus 11 7,4 côlon droit 54 36,7
Sexe Stade UICC
homme 80 54,4 II haut risque 24 16,4
femme 67 45,6 III 123 83,6
Etat général OMS
Complications
0 58 39,5
pas de complication 110 74,8
1 80 54,4
syndrome occlusif 22 15
2 6 4,1
perforation 9 6,1
3 1 0,7
perforation et occlusion 4 2,7
Statut nutritionnel
Différenciation histologique
normal 105 71,4
bien 45 30,6
surpoids 15 10,2
moyen 82 55,8
dénutrition non
peu 14 9,5
sévère 24 16,3
Emboles lymphatiques présents 16 10,9
dénutrition sévère 3 2
Emboles vasculaires présents 50 34
Evaluation oncogériatrique 2 1,4
Engainement périnerveux présent 28 19
Essai thérapeutique 16 10,9

8. Résultats
2. Comorbidités des patients
Comorbidités selon index de Charlson
100% 3,4 4,8
8,5 9
90% 9,1 10,9
14,5
80%
23,9 19
70% 14,5
≥3
60%
2
50%
91 1
40%
30% 63,6 62,5 65,3 0
20%
10%
0%
70-74 ans 75-79 ans ≥80 ans Total
Comorbidités selon ACE-27 Comorbidités faibles et peu sévères
100% 3,5 5,4
8,2 9
90%
20,5 22,4
80% 18,2
27
70%
comorbidité(s) sévère(s)
60%
42 36,4 39,5 comorbidité(s) modérée(s)
50% 35,5
40%
comorbidité(s) légère(s) •hypertension artérielle (43,5%)
30% pas de comorbidités •diabète (16,1%)
20% 34 36,4 32,7
•arythmie cardiaque (9,5%)
29,3
10% •autres cancers (6,1%)
0%
•maladies respiratoires (4,8%)
70-74 ans 75-79 ans ≥80 ans Total

9. Résultats
3. Toxicités
Grade 3 Grade 4 Total
n (%) n (%) n (%)
Neutropénie
25 (17) 4 (2,7) 29 (19,7) Traitements de support 13 (15,7)
Asthénie 17 (11,6) 0 17 (11,6) Réaction allergique 8 (5,4)
Anorexie 10 (6,8) 0 10 (6,8) Hospitalisation pour toxicités 8 (5,4)
Diarrhée 7 (4,8) 0 7 (4,8) Infection sans neutropénie 7 (4,8)
Nausée 4 (2,7) 0 4 (2,7) Neutropénie fébrile 2 (1,4)
Vomissement 2 (1,4) 0 2 (1,4)
Neutropénie fébrile et infection 0
Thrombopénie 4 (2,7) 0 4 (2,7)
Décès 0
Mucite 3 (2) 0 3 (2)
Anémie 0 0 0
Aucune toxicité de haut grade chez 65% des patients (neurotoxicité exclue)
Neurotoxicité Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 NA
nombre (pourcentage)
Au cours du traitement (n=147) − − 62 (42,2) 16 (10,9) −
6 mois après la fin du traitement (n=121) 74 (50,3) 15 (10,2) 28 (19) 4 (2,7) −
1 an après la fin du traitement (n=120) 73 (49,7) 7 (4,8) 18 (12,2) 3 (2) 19 (12,9)
A la fin du suivi (n=112) 95 (64,6) 4 (2,7) 12 (8,2) 1 (0,7) −

10. Résultats
3. Toxicités (neurotoxicité exclue): facteurs prédictifs
Effectif total Toxicité de haut grade p
N (%) N (%)
Age
70-74 ans 88 (60) 32 (36,3) 0,75
≥ 75 ans 59 (40) 20 (33,9)
OMS 0,88
0 58 (39,5) 20 (34,5)
1 80 (54,4) 28 (35)
2 6 (4,1) 3 (50)
3 1 (0,7) 0
Statut nutritionnel 0,27
pas de dénutrition 120 (81,6) 40 (33,3)
dénutrition 27 (18,4) 12 (44,4)
Index ACE-27 0,33
pas de comorbidités 48 (32,7) 20 (41,6)
comorbidité(s) légère(s) 58 (39,5) 18 (31)
comorbidité(s) modérée(s) 33 (22,4) 13 (39)
comorbidité(s) sévère(s) 8 (5,4) 1 (12,5)
Index de Charlson 0,83
0 96 (65,3) 31 (32,3)
1 28 (19) 14 (50)
2 16 (10,9) 6 (37,5)
≥3 7 (4,8) 1 (20)

11. Résultats
4. Suivi des patients
• Suivi médian de 27 mois (1-71)
n (%)
Récidive 30 (20,4)
chirurgie 10 (33,3)
chimiothérapie 22 (73)
pas de traitement 5 (16,6)
Décès 22 (15)
liés à la maladie 18 (82)
autres 4 (18)
Second cancer 3 (2)

12. Facteurs pronostiques de survie
Analyse univariée Analyse multivariée
Survie sans rechute p Hazard ratio [IC 95%] p
Age ≥75 ans 0,43 − −
Stade 0,59 − −
Index de Charlson 0,06 − −
Index ACE-27 0,27 − −
Envahissement veineux, lymphatique ou vasculaire 0,002 3,79 [1,08−13,26] 0,03
Perforation et/ou obstruction 0,04 2,79 [1,13−6,89] 0,02
Moyennement ou peu différencié 0,04 2,18 [0,70−6,75] 0,17
Dose intensité FU 0,19 0,98 [0,96−0,99] 0,03
Dose intensité Oxaliplatine 0,47 − −
Nombre de cures 0,66 − −
Analyse univariée Analyse multivariée
Survie spécifique à la maladie p Hazard ratio [IC 95%] p
Age ≥75 ans 0,03 2,79 [1,01−7,74] 0,04
Stade 0,59 − −
Index de Charlson 0,84 − −
Index ACE-27 0,73 − −
Envahissement veineux, lymphatique ou vasculaire 0,20 − −
Perforation et/ou obstruction 0,08 3,64 [1,33−9,96] 0,01
Moyennement ou peu différencié 0,03 10,38 [1,33−80,82] 0,02
Dose intensité FU 0,45 − −
Dose intensité Oxaliplatine 0,46 − −
Nombre de cures 0,88 − −

13. Discussion
• 1ère étude évaluant spécifiquement chez SA la tolérance et l’efficacité du
FOLFOX en traitement adjuvant du CCR
• Limites: − données manquantes
− 7,4% ≥ 80 ans
− suivi inférieur à 3ans
− centres spécialisés
• Recueil complet des comorbidités (dossier anesthésie)

14. Discussion
1. Bonne tolérance du FOLFOX chez SA
Notre étude Essai MOSAIC
Toxicités de grade 4 2,7% −
Neutropénie sévère 19,7% 41,1% schéma simplifié
Neutropénie fébrile 1,4% 1,8%
Asthénie sévère 11,6% 4%
Anorexie sévère 6,8% −
Paresthésies grade 3 10,9% 12,4%
Décès 0 0,5%
12 cures 81% 74,7%
Dose intensité oxaliplatine 73,5% 80,5%
Dose intensité 5FU 90,5% 84,5%
Analyse poolée FOLFOX Goldberg JCO 2006
Toxicités ≥ gr 3 < 70 ≥ 70 p
Neuropathie 14% 12% 0,37
Diarrhée 11% 14% 0,38
Nausées/vomissements 9% 7% 0,38
Neutropénie 43% 49% 0.04
Thrombocytopénie 2% 5% 0.04
Décès à 60 jours 1,1% 2,3% 0,2

15. Discussion
2. Facteurs pronostiques affectant la survenue d’une toxicité sévère
Effectif total Toxicité de haut grade p
N (%) N (%)
Age
70-74 ans 88 (60) 32 (36,3) 0,75
≥ 75 ans 59 (40) 20 (33,9)
OMS 0,88
0 58 (39,5) 20 (34,5)
1 80 (54,4) 28 (35)
2 6 (4,1) 3 (50)
3 1 (0,7) 0
Statut nutritionnel 0,27
impact prouvé
pas de dénutrition 120 (81,6) 40 (33,3)
pour la RT et RCT
dénutrition 27 (18,4) 12 (44,4)
Index ACE-27 0,33 Ravasco Head Neck 2005, JCO 2005
pas de comorbidités 48 (32,7) 20 (41,6)
comorbidité(s) légère(s) 58 (39,5) 18 (31)
comorbidité(s) modérée(s) 33 (22,4) 13 (39)
comorbidité(s) sévère(s) 8 (5,4) 1 (12,5)
Index de Charlson 0,83
0 96 (65,3) 31 (32,3)
1 28 (19) 14 (50)
2 16 (10,9) 6 (37,5)
scores sévères?
≥3 7 (4,8) 1 (20)
Aparicio British Journal of Cancer 2003

16. Discussion
3. Impact de la dose intensité de 5FU sur la survie?
• Survie globale: PEC moins agressive des rechutes, rôle des décès non liés à la maladie
Tournigand ASCO 2010 Abs 3522
FOLFOX N=155 LV5FU2 N=160 Notre étude N=147
suivi médian 72 mois suivi médian 27 mois
n (%) n (%) n (%)
impact des
Comorbidités (ACE-27) 85 (54,8) 93 (58) 99 (67,3) scores sévères
Hines JCO 2009
Rechute 51 (33) 53 (33,1) 30 (20,4)
chirurgie 9 (17,6) 22 (41,5) 10 (33,3) rechutes non
chimiothérapie 23 (45,1) 34 (64) 22 (73) sous traitées
Décès CCR 29 (56,8) 34 (75,5) 18 (81,8)
Décès autres 22 (43,2) 11 (24,5) 4 (18,2) taux non négligeable
de décès autres
second cancer 9 (41) 1 (9) 1 (25)
• Survie sans rechute: réduction de dose intensité 5FU= facteur pronostique de récidive
Ychou Ann Oncol 2009
Haller ASCO 2010 Abs 3521

17. Conclusion
• Bonne tolérance du FOLFOX chez les sujets âgés de 70 à 80 ans, porteurs de
comorbidités peu sévères, traités dans des centres spécialisés
• Suivi plus long pour évaluer la survie
• Dose intensité de 5FU: facteur explicatif? (étude IDEA)
• FOLFOX chez sujets âgés: traitement standard? 5FU IV et ses précurseurs oraux?
• Études spécifiques dans cette population: essais thérapeutiques, données de
registre

18. Remerciements
• Dr FAROUX CHG La Roche sur Yon
• Dr LEROUX, Dr BOUCHER CAC Rennes
• Dr BENNOUNA CAC Nantes
• Dr SAMALIN CAC Montpellier
• Pr MITRY Ambroise Paré Paris
• Dr LLEDO Hopital Jean Mermoz Lyon
• Pr CHAUFFERT CAC Dijon
• Dr HEBBAR CHU Lille