DES 2010

1. The Lancet 2010;376(9742):687-697
Etude ToGA
Benoît AVISSE, DES octobre 2010

2. CANCER GASTRIQUE ET DE LA
JONCTION OESO-GASTRIQUE
• Incidence diminue (sauf les formes diffuses et jonction
oeso-gastique):
- 4 ème cancer 1000000 cas/an (7000 en France)
- 2 ème cause de décès 800 000/an (5000 en France)
- disparité au niveau mondial (Asie> Amérique du sud
> Europe)
Kamangar F et al, J Clin Oncol 2006;24:2137-50
Remontet L et al, Rev Epidemiol Santé Publ 2003;51:3-30
Benhamiche AM et al, Gastroenterol Clin Biol 1999;23:1040-7

3. CANCER GASTRIQUE ET DE LA
JONCTION OESO-GASTRIQUE
• Pronostic sombre du cancer localement avancé ou
métastatique:
- survie à 5 ans : 10-15%
- médiane de survie < 1 an
Fayçal et al, Gastroenterol Clin Biol 2005;29:23-32
• Poly-chimiothérapie = standard thérapeutique du
cancer gastrique avancé:
fluoropyrimidine (capécitabine ou 5-FU)
+ sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine)
+/- épirubicine ou docétaxel

4. RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET
CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +
• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)
glycoprotéine membranaire impliquée dans une
voie de signalisation intra-cellulaire contrôlant la
prolifération et la différenciation cellulaire
Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29
• Trastuzumab (Herceptin) = Ac monoclonal murin
humanisé inhibant la voie de signalisation HER2

5. RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET
CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +

6. RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET
CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +
• Trastuzumab = standard thérapeutique dans le
cancer du sein HER2 surexprimé:
- adjuvant et métastatique
- survie globale et la survie sans progression
Piccart-Gebhart et al, N Engl J Med 2005;353:1659-72
• 7 à 34% des adénocarcinomes gastriques sont
HER2+ (équivalent au cancer du sein)
Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29
• Efficace in vivo et in vitro dans essai pré-clinique
Fujimoto-Ouchi, Cancer Chemother Pharmacol 2007;59:795-805

7. Etude ToGA
Trastuzumab for Gastric Cancer
Essai internationnal de phase III, randomisé, contrôlé, en ouvert, multicentrique
Objectif principal : évaluer s’il existe un
bénéfice clinique à associer le trastuzumab
à une chimiothérapie classique en 1ère
ligne d’un cancer gastrique (ou de la
jonction oeso-gastrique) HER2 +

8. METHODOLOGIE

9. SCHEMA DE L’ETUDE
5 FU ou capécitabine +
Cisplatine 1/3 sem X 6 cycles
Patients avec cancer gastrique
HER2 + à un stade avancé R
5 FU ou capécitabine +
Cisplatine 1/3 sem X 6 cycles
+ Trastuzumab 1/3 sem jusqu’à
progression

10. CRITERES DE SELECTION DES PATIENTS
Critères d’inclusion Critères d’exclusion
• AdénoK gastrique (ou de la • Chimiothérapie antérieure
jonction oeso-gastrique) • Insuffisance cardiaque congestive
• Inopérable (localement avancé ou FEVG < 50%
ou métastatique) • HTA non contrôlée
• État général conservé (OMS 0-2) • Clairance de la créatinine < 60 ml/
• Lésions mesurables (RECIST) ou min
non mesurables évaluables • Métastases cérébrales
• Tumeur HER 2 surexprimé +++ • ATCD d’IDM transmural, d’arythmie
• Consentement éclairé signé sévère, valvulopathie
• Age > 18 ans symptomatique…

11. ALGORITHME DES TESTS HER2
Echantillon de tumeur
IHC
0 +1 +2 +3
FISH
Considérés comme
éligible au traitement
- +

12. CRITERES D’EVALUATION
• Objectif principal: survie globale
• Objectifs secondaires:
- survie sans progression
- temps jusqu’à progression
- taux de réponse tumorale
- durée de la réponse tumorale
- bénéfice clinique

13. PARAMETRES DE STRATIFICATION
• Avancé vs métastatique
• Gastrique vs jonction oeso-gastrique
• Lésions mesurables vs non mesurables
• OMS 0-1 vs OMS 2
• Capécitabine vs 5 FU

14. ANALYSE STATISTIQUE
• Objectif: amélioration de la survie globale de 10 à 13
mois (HR = 0,77)
584 patients (α = 0,05 ; P = 80%)
• Analyses intermédiaires planifiées à 50% et 75%
évènements
• Laboratoire Roche exclu de l’interprétation des
données

15. RESULTATS

16. PROFIL DE L’ESSAI

17. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS

18. CRITERE PRINCIPAL: SURVIE
GLOBALE
0,74 0,0046
(0,60-0,91)
11,1 13,8

19. CRITERES SECONDAIRES: SURVIE SANS
PROGRESSION
0,71 0,0002
(0,59-0,85)
5,5 6,7

20. CRITERES SECONDAIRES: TAUX DE
REPONSE
60
P=0,0145 P=0,0017
50 47%
42%
Patients (%)
40 32% 35%
30
20
P=0,0599
10 5%
2%
0
Réponse Réponse Réponse
complète partielle globale

21. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE

22. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE

23. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE

24. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE
OMS 2

25. ANALYSE DE SOUS-GROUPES:
SURVIE GLOBALE
Formes diffuses

26. SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2

27. SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2

28. SURVIE GLOBLALE SI SURREXPRESSION
HER2 (IHC2+/FISH+ ; IHC3+)
P = 0,036
11,8 16,0

29. ALGORYTHME DES TESTS HER2
Echantillon de tumeur
IHC
0 +1 +2 +3
FISH
éligible au trastuzumab
- +

30. TOLERANCE

31. TOLERANCE

32. TOLERANCE CARDIAQUE
• Evènements cardiaques symptomatiques: pas
de différence significative (18 vs 17)
• Réduction asymptomatique de la FEVG
significativement plus élevée dans le groupe
trastuzumab (5,9% vs 1,1%)

33. DISCUSSION

34. LIMITES
• Essai en ouvert (connaissance de la nature du
traitement)
• Financement pharmaceutique (laboratoire
Roche) => interprétation réellement
indépendante?

35. SURVIE GLOBALE OPTIMISTE?
• Médianes de survie globale des poly-
chimiothérapies retrouvées dans les études
récentes: 7 à 10 mois
Cunningham et al, New Engl J Med 2008;358:36-46
Kang et al,Ann Oncol 2009;20:666-73
• Survie globale du groupe chimiothérapie
seule: 11,1 mois
HER2+ de meilleur pronostic?

36. CONSEQUENCES POLITIQUES ET
MORALES DE CE TYPE D’ETUDES
Edito du Lancet Août 2010
• ToGA a permis au trastuzumab d’obtenir l’AMM
dans les cancers gastriques avancés
• Bénéfices attendus minimes (médiane de survie
prolongée de 11 semaines, progression retardée de
5 semaines)
• Taux de survie similaire à long terme

37. • Aujourd’hui, seules les firmes pharmaceutiques
peuvent financer ce type d’études
• Grâce à cette AMM:
- marché estimé à 265 millions de dollars / an
- 13850 dollars / patients (dépense de santé
annuelle de 40 à 5500 dollars / an)
Question morale sur la justification d’un trt
permettant de vivre 5 mois de plus mais
consommant la totalité des dépenses de santé
annuelles pour une majorité des citoyens?

38. CONCLUSION
• Trastuzumab = 1 ère biothérapie montrant
une amélioration de la survie dans le cancer
gastrique avancé
• Augmentation de la survie globale de 5 mois
pour le sous groupe HER2 sur-exprimé (IHC2+/
FISH+ ou IHC3+)
• AMM obtenue dans cette indication
• Tests HER2 pour tout cancer gastrique ou de
la jonction oeso-gastrique

39. CONCLUSION
• Nécessité d’autres essais:
- essai de désescalade
- essai de maintenance
- essai avec d’autres biothérapies (REAL-3
avec le bévacizumab)
- essai après echec d’une chimiothérapie de
première ligne
- essai avec d’autres chimiothérapie