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Metabolismo de aminoacidos proteinas
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Metabolismo de aminoacidos proteinas

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  • 1. ProteínasLas proteínas son las moléculas más abundantes y diversas en cuanto a función en lossistemas biológicos.Virtualmente, cada proceso de la vida depende de esta clase de biomoléculas.Por ejemplo: • Las enzimas y hormonas polipeptídicas dirigen y regulan el metabolismo, por el contrario las proteínas contráctiles permiten el movimiento de los músculos. • En el tejido óseo, la proteína colágena permite que se impregnen cristales de fosfato de Calcio en los huesos, lo cual es similar al esqueleto de metal que tiene una casa y el cual se recubre con concreto; algo similar ocurre con el cristalino del ojo. • En la sangre está presente la albúmina que transporta a las grasas impidiendo su acumulación en los canales por los cuales transita y las también las inmunoglobulinas o anticuerpos que ayudan a la detección y posterior destrucción de agentes patógenos. • La generación de energía en el cuerpo a partir de las moléculas nutritivas contenidas en los alimentos, es extraída y transformada por una serie de proteínas esenciales.A pesar de la inmensa gama de funciones que estas macromoléculas biológicas puedentener, en realidad sólo son polímeros lineales de aminoácidos que compartencaracterísticas estructurales al adoptar una estructura tridimensional y es precisamente lacomposición de aminoácidos la que permite que exista esta diversidad. A partir de loanterior debe quedar claro el papel vital que juegan las propiedades de los aminoácidospara los sistemas vivientes.Estructura de los aminoácidos.Aunque se han encontrado más de 300 diferentes aminoácidos en la naturaleza, elanálisis de un gran número de proteínas muestra que todas ellas están formadas por 20tipos de aminoácidos estándar. Estas moléculas poseen la siguiente composición: Figura: características estructurales de los aminoácidos. Forma totalmente protonada.
  • 2. Cada uno de los 20 aminoácidos (excepto la prolina), posee un grupo carboxilo, unoamino y una cadena lateral, además de un átomo de Hidrógeno todos ellos unidos a unátomo de Carbono central denominado α (alfa). Por ello, estos compuestos orgánicos seconocen como α-aminoácidos porque con excepción de la prolina (que contiene un grupoamino secundario), los 19 restantes tienen un grupo amino primario, un substituyenteácido carboxílico además de un hidrógeno y un substituyente diferente en el mismoátomo de carbono.Los aminoácidos pueden actuar como ácidos o bases, son anfotéricos. Las moléculasque contienen grupos de polaridad opuestas se conocen como zwiteriones o ionesdipolares.De acuerdo con su composición, los aminoácidos son muy solubles en agua y muyinsolubles en solventes orgánicos.Alrededor de pH 7.0, que es el valor fisiológico para la mayoría de los seres vivos, elgrupo carboxilo está disociado, formando al anión carboxilato (COO -) y el grupo aminoestá protonado (NH3+): Figura: equilibrio ácido-base en un aminoácidoEn las proteínas, casi todos los grupos carboxilo y amino de los aminoácidos que lascomponen, están combinados formando el enlace peptídico y, por tanto, no estándisponibles para participar en esta reacción de disociación, solo participan en laestructura, formando puentes de Hidrógeno. De acuerdo con lo anterior, es la naturalezade las cadenas laterales la que al final determina el papel que un aminoácido juega enuna proteína. De ahí que generalmente se clasifique a los aminoácidos de acuerdo a lanaturaleza de su cadena lateral. Los carbonos α son centros ópticamente activos o quirales (de mano), tienencuatro substituyentes diferentes (este fenómeno no sucede en la glicina cuyo grupo R esun átomo de Hidrógeno), que pueden ocupar dos diferentes arreglos espaciales que sonimágenes especulares (de espejo) no superponibles:
  • 3. Figura: Imágenes especulares de la alaninaCada una de estas estructuras se denominan isómeros ópticos, enantiómeros o bienestereoisómeros y son ópticamente activas (pueden rotar el plano de la luz polarizada endiferente dirección dependiendo del estereoisómero que se trate).Aquellos estereoisómeros que rotan el plano de la luz polarizada hacia la izquierda sedenominan levorrotatorios o L (de levo: izquierda), los que lo hacen hacia la derecha sedenominan dextrorrotatorios o D (dextro: derecha). D- aminoácido L-aminoácido D-aminoácido + L- aminoácidoFigura X. Representación de la observación de isómeros ópticos en el polarímetro.
  • 4. A pesar de que en la naturaleza se encuentran tanto isómeros L como D, los aminoácidosque forman parte de las proteínas son en su inmensa mayoría L. Los aminoácidos D seencuentran solamente en pequeños péptidos de la pared celular bacteriana y en algunosantibióticos. La estereoespecificidad de algunas reacciones catalizadas por enzimas sedebe precisamente a la asimetría de sus sitios activos, la cual está dada por lascaracterísticas quirales de los aminoácidos que las componen.La manera más común de clasificar a los aminoácidos es de acuerdo a la polaridad desus cadenas laterales (grupos R).Los 20 tipos de aminoácidos difieren considerablemente en sus propiedadesfisicoquímicas así como en su polaridad, acidez, basicidad, aromaticidad, volumen,flexibilidad conformacional, en su habilidad para realizar entrecruzamientos y para formarpuentes de Hidrógeno y reactividad química. Estas múltiples características, muchas delas cuales están interrelacionadas, son las responsables de la gran variedad de funciones,estructuras y demás características de las proteínas.De acuerdo con este esquema de clasificación, hay tres grupos principales deaminoácidos:1.- con cadenas laterales (grupos R) no polares;2.- con cadenas laterales polares no cargadas y3.- con cadenas laterales polares cargadas y éstas pueden ser ácidas o bien básicas.METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOSLos α-aminoácidos además de ser las unidades monoméricas de las proteínas, sonmetabolitos energéticos y precursores de muchos compuestos nitrogenados como elhemo, las aminas fisiológicamente activas, glutatión, nucleotidos y enzimas nucleotídicas.Los aminoácidos están clasificados en esenciales y no esenciales. Los mamíferos puedensintetizar los no esenciales, los esenciales deben adquirirlos de la dieta. El exceso deaminoácidos consumidos en la dieta, no puede ser almacenado para uso futuro, por elcontrario, son transformados en intermediarios metabólicos comunes como el piruvato,oxaloacetato y alfa-cetoglutarato. Consecuentemente, los aminoácidos son precursoresde glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetónicos y por tanto son combustibles metabólicos.
  • 5. La ruptura de los aminoácidos se puede llevar por los siguientes eventos: • Desaminación • Transaminación • El ciclo glucosa-alanina transporta nitrógeno al hígado • Desaminación oxidativa: Glutamato deshidrogenasa • Otros mecanismos de desaminaciónDegradación a intermediarios metabólicosLos aminoácidos estándar pueden ser degradados a uno de 7 intermediarios metabólicos: Piruvato α-cetoglutarato succinil-CoA fumarato oxaloacetato acetil-CoA acetoacetato Tabla: los siete intermediarios metabólicosDestino catabólico.Basado en la vía catabólica en la que participen, los aminoácidos pueden tener un destinoen el cual sus esqueletos de Carbono sean incorporados en intermediarios metabólicosque puedan posteriormente transformarse en glucosa, estos son los aminoácidosglucogénicos. Los aminoácidos también pueden ser cetogénicos, y en este caso susesqueletos de C son en forma de acetoacetato, el mismo que se puede transformarposteriormente en acetil-CoA.DIGESTIÓN DE PROTEÍNASLa mayoría de los aminoácidos ingeridos en la dieta de los vertebrados, se hallanprincipalmente en forma de proteínas. Los aminoácidos sólo pueden incorporarse a lasrutas metabólicas en forma libre por ello, las proteínas y péptidos ingeridos en la dieta,son hidrolizados primeramente por enzimas proteolíticas en el tracto intestinal. Estasenzimas son secretadas por el estómago, páncreas e intestino delgado.
  • 6. La digestión de proteínas comienza en el estómago. La entrada de proteínas al estómagoestimula la secreción de gastrina, la cual a su vez estimula la formación de HCl; estaacidez actúa como un antiséptico y mata a la mayoría de los entes patógenos queingresan al tracto intestinal. Las proteínas globulares se desnaturalizan a pHs ácidos, locual ocasiona que la hidrólisis de proteína sea más accesible.En el estómago, la pepsina (MW 33kD), de una sola cadena, es secretada en forma de suzimógeno, el pepsinógeno (MW 40kD) por las células de la mucosa gástrica. Elpepsinógeno se convierte en pepsina por el corte (catalizado por la misma enzima) de 42residuos del extremo amino-terminal, proceso que es favorecido por el pH ácido del jugogástrico. La pepsina no es muy específica, hidroliza los enlaces en los que intervienenaminoácidos aromáticos, aunque también lo hace donde hay Met y Leu. El producto de lacatálisis de esta enzima son péptidos de tamaño variable y algunos aminoácidos libres. Aeste tipo de proteasa, se le denomina endopeptidasa para diferenciarla de las enzimasque cortan desde cualquiera de los extremos de la cadena que se denominanexopeptidasas.A medida que los contenidos ácidos del estómago pasan al intestino delgado, se disparala síntesis de la hormona secretina a la sangre. Esta enzima estimula al páncreas parasecretar bicarbonato en el intestino delgado para neutralizar el pH alrededor de 7.0. Laentrada de los aminoácidos en la parte superior del intestino (duodeno) se libera lahormona colecistocinina, que estimula la liberación de muchas enzimas pancreáticas cuyaactividad catalítica se realiza entre 7 y 8 unidades de pH. El jugo pancreático secretado alintestino delgado aporta los zimógenos de tripsina, quimotripsina, tripsinógeno,carboxipeptidasas A y B y elastasa.Por ejemplo, el quimotripsinógeno (MW 24kD) da origen a la quimotripsina porseparación de 2 dipéptidos. Este precursor es una cadena de 245 aminoácidos que semantiene unida por dos puentes disulfuro intracatenarios. Su conversión a alfa-quimotripsina se debe a la hidrólisis enzimática de 4 enlaces peptídicos por acción de latripsina y quimotripsina consecutivamente:La pancreatitis, condición dolorosa y a menudo fatal, se caracteriza por la activaciónprematura de proteasas secretadas por el páncreas.La quimotripsina hidroliza enlaces peptídicos que contiene grupos carbonilo deaminoácidos aromáticos.El tripsinógeno (MW 24kD), da origen a la tripsina por separación de un hexapéptido delamino-terminal por acción de la enterocinasa. La tripsina hidroliza enlaces en los queintervienen Arg y Lys.Carboxipeptidasa A (MW 34kD), contiene Zn2+, hidroliza casi todos los tipos de enlacespeptídicos en los cuales intervengan carboxilos terminales.Como resultado de la acción de la pepsina en el estómago seguida de la acción de lasproteasas pancreáticas, las proteínas se convierten en péptidos cortos de diversostamaños y aminoácidos libres. Los péptidos se degradan para dar aminoácidos libres poracción de las peptidasas de la mucosa intestinal, particularmente la leucin-amino-peptidasa, que también contiene Zn2+, y separa los restos amino-terminales de los
  • 7. péptidos. Los aminoácidos libres resultantes, son excretados al torrente sanguíneo, de ahíalcanzan el hígado en donde tiene lugar la mayoría del metabolismo ulterior, incluida sudegradación.Las proteínas endógenas también tienen que degradarse, al parecer después de untiempo (que depende de la velocidad con la que catalizan su reacción y dependiendo sison o no enzimas constitutivas), poco a poco adquieren señales como desaminación ometilación que indican a las proteasas el momento de la degradación.DEGRADACIÓN DE PROTEINASEn 1940 Henry Borsook y Rudolf Schoenheimer demostraron que los componentes de lossistemas vivientes se recambian constantemente. La vida media de las proteínas vadesde muy pocos minutos hasta semanas o en algunos casos meses. De cualquier forma,las proteínas son continuamente sintetizadas y degradadas a los aminoácidos que lascomponen. El papel de este proceso en el metabolismo se puede ver desde dos puntosprincipales:1.- para eliminar proteínas anormales cuya acumulación puede ser peligrosa para la vidacelular2.- para permitir la regularización del metabolismo celular eliminando proteínasreguladoras.Desde este punto de vista el papel fisiológico de una proteína depende de la velocidadcon que se sintetiza así como de la velocidad con la que se degrada, por lo tanto, elcontrol de la velocidad de degradación de una proteína es un factor muy importante en laeconomía celular.Degradación específicaLas células degradan específicamente proteínas anormales. Por ejemplo, la hemoglobinaque ha sido sintetizada con el análogo de la valina α-amino-β-clorobutirato, tiene una vidamedia de aproximadamente 10 minutos en células reticulocitos, por el contrario, laproteína normal tiene una vida media de 120 días en eritrocitos, lo que probablemente lahace la proteína citoplásmica con mayor tiempo de vida media. Figura: estructura de la molécula de α-amino-β-clorobutirato
  • 8. Las cinéticas de degradación de una proteína dada muestran que el polipéptido esdegradado al azar y no por su edad. La vida media de diferentes enzimas en un mismotejido varia substancialmente: Vida media de algunas enzimas de hígado de rataEnzima vida media (h) Enzimas de vida media cortaOrnitina descarboxilasa 0.2ARN polimerasa I 1.3Tirosina aminotransferasa 2.0Serina dehidratasa 4.0PEP carboxilasa 5.0 Enzimas de vida media largaAldolasa 118GAPDH 130Citocromo b 130LDH 130Citocromo c 150 Tabla: la vida media de algunas proteínas en las célulasDe manera general se puede decir que las enzimas que son degradadas másrápidamente son puntos importantes de control metabólico, por el contrario, la enzimasrelativamente estables tienen actividad catalítica casi constante durante todas lascondiciones metabólicas. Las susceptibilidades de las enzimas a la degradación estánrelacionadas con las propiedades catalíticas y alostéricas, de tal forma que las célulaspueden responder de manera eficiente a los cambios ambientales y las necesidadesmetabólicas.La velocidad de degradación de proteínas en una célula también varía con su estadonutricional y hormonal. En estado de ayuno prolongado, las células aumentan la velocidadde degradación de sus proteínas para obtener los esqueletos carbonados para mantenerlos procesos metabólicos indispensables.LOS LISOSOMAS DEGRADAN PRINCIPALMENTE PROTEÍNAS NOSELECTIVAMENTE.Los lisosomas son organelos que contienen aproximadamente 50 enzimas hidrolíticasincluyendo una variedad de proteasas conocidas como catepsinas. El lisosoma mantieneun pH inferior de aproximadamente 5.0 unidades, por tanto sus enzimas son óptimas apHs ácidos. Al parecer esta situación protege a la célula del escape de las enzimasproteolíticas pues éstas son inactivas a pHs citosólicos.
  • 9. Los lisosomas reciclan los constituyentes celulares al fusionar elementos del citoplasmaque previamente han sido encapsulados en membranas, que se conocen como vacuolasautofágicas. De manera semejante degradan substancias asimiladas por la célulamediante endocitosis. La existencia de estos procesos se ha comprobado utilizandoinhibidores de los lisosomas como la cloroquinina, que también es un inhibidorantimalarial. Esta molécula es una base débil que penetra libremente al lisosoma en suforma no cargada y se acumula en el interior del organelo en la forma cargada; estehecho incrementa el pH lisosomal e inhibe su función, con lo cual se ocasiona quedisminuya la velocidad de degradación de proteínas. El tratamiento de células conantibióticos como la antipaina (Phe-Arg-Val-Arg), inhibe a las catepsinas. Figura: representación de la molécula de cloroquininaEn células bien nutridas la degradación de proteínas en el lisosoma es al parecer noselectiva. En células en ayuno prolongado, esta degradación no selectiva termina en unestado intolerable de degradación de enzimas esenciales y reguladoras. A pesar de loanterior, los lisosomas tienen un sistema de selección que es activado solo después de unayuno muy prolongado y que resulta en la degradación de proteínas que contengan lasecuencia Lys-Phe-Glu-Arg-Gln (KFERQ) o una secuencia muy relacionada. El procesoocurre principalmente en tejidos de animales que se atrofian por el ayuno (hígado y riñón)y en aquellos que no se regeneran (cerebro y testículos).LA UBIQUINONA MARCA A LAS PROTEÍNAS SELECCIONADAS PARA LADEGRADACIÓNEn los reticulocitos que no poseen lisosomas, existe una degradación selectiva deproteínas anormales. La observación de que la degradación de las proteínas se inhibe encondiciones anaerobias, llevo a la descripción del sistema proteolítico citoplásmicodependiente de ATP, que es independiente del sistema lisosomal descrito anteriormente.Desde el punto de vista termodinámico este proceso no era esperado pues la degradaciónde las proteínas es un proceso exergónico.El análisis del proceso mostró que la ubiquitina es necesaria para esta degradación. Estaproteína monomérica de 76 residuos, se denomina así por su ubicuidad y abundancia enlos eucariontes. Esta es la proteína conocida más conservada a lo largo de la evolución.
  • 10. La ubiquitina difiere solo en tres residuos entre el humano y la levadura. Para ladegradación, a las proteínas se les une covalentemente la ubiquitina. El procesodemostrado por Avram Hershko, es reminiscencia de la activación de los aminoácidos yocurre en tres etapas 1.- en una reacción dependiente de ATP el carboxilo terminal de la proteína, esconjugado vía un enlace tioéster con la enzima que activa a la ubiquitina, un homodímerode 105 kD (E1 en la siguiente Figura). 2.- la ubiquitina es entonces transferida a un grupo sulfhidrilo de una de lasnumerosas proteínas denominadas enzimas conjugadoras de ubiquitinas (E2´s), que sonpolipéptidos de aproximadamente 150 residuos que contienen en su sitio activo unresiduo de Cys, además de presentar una identidad elevada entre ellas. 3.- la ubiquitina ligasa (E3 de aproximadamente 180 kD) transfiere la ubiquitinaactivada formada por E2 a un grupo ε amino de una Lys de una proteína previamenteunida formando un enlace isopeptídico. Al parecer E3 es clave en la selección de laproteína a degradarse. Figura: representación del mecanismo de acción de la ubiquitinaUsualmente muchas moléculas de ubiquitina están unidas a la proteína seleccionada paradegradarse. Además alrededor de 50 o más moléculas de ubiquitina de unen en fila a unaproteína formando una cadena de multiubiquitina en la cual la Lys 48 de cada ubiquitinaforma un enlace isopeptídico con el carboxilo terminal de la siguiente ubiquitina, al parecereste arreglo es esencial para la degradación de algunas proteínas.Las proteínas ubiquitinadas son degradadas proteolíticamente en un proceso dependientede ATP por un complejo multiprotéico de 2000 kD denominado proteosoma 26S; este
  • 11. complejo se encuentra tanto en el núcleo como en el citoplasma y consiste de al menos20 tipos de subunidades y posee al menos cinco tipos diferentes de actividades depeptidasa que cortan después de residuos básicos, hidrofóbicos o acídicos. INFORMACIÓN ACTUALIZADA EN ESPAÑOL PARA LA ENSEÑANZA Comité asesor de publicaciones. Y EL APRENDIZAJE Facultad de Medicina, UNAM DE ESTAS DISCIPLINAS CIENTÍFICAS. Todos los derechos reservados Copyright © UNAM 2003 03-2002-121311275700-01 Instituto Nacional del Derecho de Autor de la Secretaría de Educación Pública del Gobierno de la República Mexicana. Esta página puede ser reproducida con fines no lucrativos, siempre y cuando no se mutile, se cite la fuente completa y su dirección electrónica: http://bq.unam.mx/~evazquez De otra forma requiere permiso previo por escrito de la institución o el autor.