Inmuno wen bioqui

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Inmuno wen bioqui

  1. 1. 1INMUNOPATOLOGIALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO
  2. 2. 1. LA DEFENSA FRENTE A LO EXTRAÑO2. LAS BARRERAS PRIMARIAS DE DEFENSA3. EL SISTEMA INMUNITARIO4. LA RESPUESTA INMUNE5. LA INMUNIDAD NATURAL FRENTE A LA ARTIFICIAL6. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO7. INMUNODEFICIENCIAS8. HIPERSENSIBILIDAD9. TOLERANCIA Y AUTOINMUNIDAD10. INMUNIDAD TUMORAL11. INMUNIDAD FRENTE A LOS TRASPLANTES12. LA INMUNOTERAPIA Y LA IMPORTANCIA DE LOS ANTICUERPOS2TEMA 15 INMUNIDAD. LA RESPUESTA INMUNE. ALTERACIONESDEL SISTEMA INMUNITARIO
  3. 3. 1. LA DEFENSA FRENTE A LO EXTRAÑO1. LA DEFENSA FRENTE A LO EXTRAÑONuestro cuerpo es un ecosistema en equilibrio continuamenteexpuesto a la agresión de otros organismos, moléculas o partículasque nos resultan “extraños” y pueden romper o alterar ese equilibrio.Nuestro cuerpo dispone de diferentes mecanismos de defensaque nos permiten afrontar estas agresiones, neutralizarlas yeliminarlas.Concepto de inmunidad: estado en el cual un individuo semantiene libre de enfermedad. Existen varios mecanismos destinadosa mantenerlo, cada uno más complejo que el anterior. Son:• Las barreras físico-químicas.• El sistema inmunitario innato.• El sistema inmunitario adquirido o adaptativo.3
  4. 4. 4
  5. 5. Tipos de inmunidad: En función de si se debe a procesos naturales o artificiales:La inmunidad que un individuo desarrolla frente a determinadosantígenos puede deberse a procesos naturales (inmunidad natural)o bien a la aplicación de ciertas técnicas médicas (inmunidadartificial).En cada uno de estos tipos la inmunidad puede ser pasiva (seadquiere al recibir anticuerpos específicos fabricados por otroorganismo) y activa (si el propio organismo sintetiza los anticuerpostras la introducción del antígeno, gracias a sus defensas inmunitarias).Se distinguen por tanto los siguientes tipos de inmunidad:• Inmunidad natural pasiva: se adquiere por la transferenciade Ac de la madre al feto y al niño a través de laplacenta y la leche materna, respectivamente. El niño recibeAc de manera constante en un periodo durante el cual su sistemainmunológico no está desarrollado por completo.• Inmunidad natural activa: se produce después de superaruna enfermedad infecciosa, ya que el organismo quedacargado con los anticuerpos sintetizados y, sobre todo, conlinfocitos de memoria, por lo que durante un tiempo (en ocasionestoda la vida) se evita la reinfección. 5
  6. 6. 6• Inmunidad artificial pasiva y activa. También denominadaproceso de inmunización, se obtiene estimulando el SI delindividuo por medio de técnicas médicas. En función de su especificidad la inmunidad puede ser:• Específica. Es una respuesta inmune que se dirige únicamentea un tipo específico de antígenos. Elabora una respuestaespecífica frente a cada agresor. Crea una memoria inmuneque permite rechazar, con mayor efectividad, al mismo antígeno sivuelve a aparecer.• Inespecífica. Es una respuesta inmune que no distingue unosmicroorganismos de otros. Elabora la misma respuestafrente a todos los agresores.
  7. 7. 7 En función de si los patogenos están dentro o fuera de la célula: • Respuesta inmunitaria humoral: El objetivo de estarespuesta es la producción de anticuerpos por las célulasplasmáticas. Estos se fijarán a los organismos y moléculasextrañas con capacidad antigénica provocando una serie dereacciones que conducirán a la destrucción de los agentesextraños, que serán fagocitados por los macrófagosfundamentalmente. Esta respuesta se dirige sobre todo a losagentes extraños, virus, por ejemplo, que salen de lascélulas infectadas para infectar nuevas células.• Respuesta inmunitaria celular: La respuesta humoral espoco eficaz si lo que se trata es de destruir a los agentesextraños que están en el interior de las células del propioorganismo. La respuesta celular va dirigida a destruir estascélulas infectadas y a evitar que los agentes extrañospuedan seguir reproduciéndose en ellas.Ambas respuestas actúan coordinadamente contra losagentes patógenos circulantes, los que se encuentran en el interiorde las células y las toxinas producidas por ellos.
  8. 8. 2. LAS BARRERAS PRIMARIAS DE DEFENSA2. LAS BARRERAS PRIMARIAS DE DEFENSACualquier agente infeccioso que pretenda invadir a otro organismodebe hacerlo entrando a través de su superficie externa o de unorificio natural.La oposición que estas estructuras ejercen es el primer mecanismofísico o químico de inmunidad, y el más eficaz.Las barreras fisico-químicas se encuentran en todos los organismos ysu complejidad dependerá del organismo de que se trate.Su función es impedir la entrada del agente patógeno alinterior del cuerpo.8
  9. 9. Ejemplos de barreras fisico-químicas que encontramos:9
  10. 10. BARRERAS NATURALES PRIMARIAS DEDEFENSALisozimas, espermina10
  11. 11. 3. EL SISTEMA INMUNITARIO3. EL SISTEMA INMUNITARIOSi el patógeno o molécula logran atravesar las barreras primarias, elorganismo invadido desarrolla lo que se denomina una respuestainmune, cuyo objetivo es eliminar el agente extraño causando elmenor daño posible al organismo.La respuesta inmune conlleva una serie de acontecimientosorganizados en el espacio y en el tiempo que implican a diversasmoléculas, células y tejidos u órganos, que a su vez componen elsistema inmunitario.11
  12. 12. 12
  13. 13. 13
  14. 14. A. Características del Sistema Inmunitario14Permite al sistema inmunitario volver a su estado delatencia o reposo una vez pasada la infección.
  15. 15. B. Elementos del Sistema InmunitarioLos elementos del Sistema Inmunitario son: moléculas, células yórganos linfoides.B.1 MoléculasB.1 MoléculasExisten 2 tipos importantes de moléculas del S.I: los Antígenos y losAnticuerpos. Además dentro de esta categoría veremos también elcomplejo principal de histocompatibilidad o MHC, entre otros. AntígenosSon cualquier sustancia capaz de desencadenar una respuestainmune.El nombre surge de la adaptación de la expresión inglesa antibodygeneration (generación de anticuerpos) y se abrevia como Ag.La zona de la molécula reconocida por el anticuerpo se denominaepítopo o determinante antigénico.15
  16. 16. 16
  17. 17. Los antígenos tienen las siguientes características:• Son casi siempre proteínas, aunque también pueden sercarbohidratos y glucoproteínas. Los lípidos puros no soninmunógenos aunque si lo son conjugagos con otras moléculas.• Tienen un peso molecular elevado (>10.000 daltons),aunque se conocen proteínas más pequeñas como la insulina y elglucagón que sí inducen respuesta inmune.• Tienen estructura terciaria que conlleva una conformacióntridimensional. Si se pierde la estructura se pierde la capacidad dereconocimiento por parte del anticuerpo.17
  18. 18. Los antígenos se pueden clasificar según 2 parámetros, su origen y larespuesta inmune que ocasionan:18
  19. 19. 19
  20. 20.  Anticuerpos (Ac)Son proteínas de tipo globulinas denominadas tambiéninmunoglobulinas o Ig.Son las moléculas efectoras en la respuesta inmune humoral.Son producidos y secretados por las células plasmáticas, que sonlinfocitos B diferenciados.Se encuentran:• En el suero.• En el líquido intersticial.• Recubriendo algunos epitelios.• Sobre la superficie de linfocitos B (receptores de las células B).20
  21. 21. Estructura de los Ac:Cada molécula de Ig está formada por 4 cadenas polipeptídicas:• 2 cadenas pesadas o H.• 2 cadenas ligeras o LCada cadena a su vez consta de:• 1 región constante o C.• 1 región variable o VCada 100-110 aa se establece un dominio de inmunoglobulina mediante unpuente disulfuro intracatenario (S-S), que le proporciona una aparienciaglobular.Por lo general la cadena pesada H tiene 3 dominios C (CH1, CH2 y CH3) y undomino V (VH).Por lo general la cadena ligera L tiene un único dominio C (CL) y uno V (VL)Cada cadena H está unida a una cadena L mediante un puente disulfurointercatenario.En las cadenas H hay una zona de 15 aa de gran flexibilidad que constituye laregión bisagra, donde se deforma la molécula de Ig cuando se une al Ag.21
  22. 22. 22
  23. 23. Cuando hablamos de Ig es frecuente encontrar los términos Fc o fraccióncristalizable y Fab o fracción de unión a Ag. Estas fracciones surgen aldigerir la molécula con la proteasa papaina, que rompe la Ig por la regiónbisagra, dejando:• Una Fc: CH2 + CH3• Corresponde a los extremos carboxilo –COOH de las cadenas H.• Es la parte de la molécula que se une a otras moléculas efectoras y acélulas (a través del receptor Fc) y en él se encuentran los sitios deglucosilación (de unión a hidratos de carbono) de la molécula.• Dos Fab: CH1 + VH + CL + VL• Es la fracción que reacciona con el Ag.• Todos los Ac tienen por tanto, dos sitios de unión al Ag.23
  24. 24. Clases de Ig:Dependiendo de la cadena pesada de la molécula se pueden distinguir 5 tiposde Ig:• Ig G (cadena pesada ϒ).• Ig M (cadena pesada μ)• Ig A (cadena pesada α)• Ig D (cadena pesada δ)• Ig E (cadena pesada )ƐA su vez, los humanos tenemos cuatro clases de Ig G y dos de Ig A, quecontienen subclases de las correspondientes cadenas pesadas.24
  25. 25.  La interacción entre Ag y AcEl sitio de unión al Ag (Fab) de las Ig se encuentra en su regiónvariable, donde están las llamadas regiones de hipervariabilidad.Cuando un Ac está ensamblado (2 cadenas H + 2 cadenas L), lasregiones hipervariables de VL y VH están próximas creando un únicositio de unión al Ag en el extremo de los fragmentos Fab.Estas regiones se llaman regiones de determinantes decomplementariedad o CDR.El conjunto de los CDR de una molécula de Ac constituye elparátopo, que se complementa con el epítopo del Ag reconocido.25
  26. 26. Las propiedades de la interacción entre un Ag y un Ac son:• Especificidad. Es la capacidad de distinguir entre 2 ligandos omás. Es una región muy precisa y de afinidad muy elevada.• Rapidez. Tiene lugar en milésimas de segundo, aunque ladisociación es más lenta.• Espontaneidad. La unión no requiere energía adicional paraproducirse.• Reversibilidad. La unión se debe a fuerzas no covalentes, esdecir, es reversible y se ve afectada por factores como Tª,proporción Ag-Ac, pH y fuerza iónica.26
  27. 27. Entre el Ag y el Ac pueden darse varias reacciones:• Precipitación. Se produce cuando la molécula de Ag es solubleen el plasma. Sin embargo, el complejo Ag-Ac formado esinsoluble, por lo que precipita.• Aglutinación. Cuando los Ag son células o moléculasprocedentes de ellas, se produce un agregado de célulasaglutinadas con las moléculas de Ac como nexo de unión entreellas.• Neutralización. Consiste en una disminución de la capacidadinfectiva de un virus cuando los Ac se unen a determinantesantigénicos de la cápsula viral.• Opsonización. Los anticuerpos denominados opsoninas seunen a las células infectadas de modo que inducen la fagocitosisde estas. O se recubren los agentes patógenos por Ac y estofavorece su fagocitosis.27
  28. 28. 28
  29. 29. 29
  30. 30. 30
  31. 31. 31
  32. 32. 32
  33. 33.  Complejo principal de histocompatibilidad (MHC)El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) o complejo principalde histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en elbrazo corto del cromosoma 6 cuyos productos están implicadosen la presentación de antígenos a los linfocitos T.En humanos se conoce como HLA.Está formado por moléculas que se expresan en la superficie de losglóbulos blancos y de todas las células de los tejidos de un individuo.Existen 2 tipos de moléculas MHC:• MHC –I: expresados tanto en células inmunes como no inmunes.• MHC-II : expresados en las células conocidas como célulaspresentadoras de antígeno o APC.Ambos tipos de moléculas presentan péptidos antigénicos a loslinfocitos T, responsables de la respuesta inmune específica paraeliminar el patógeno responsable de la producción de dichosantígenos. 33
  34. 34. 34
  35. 35. 35
  36. 36. CÉLULASPRESENTADORAS DEANTÍGENOSMECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS MACRÓFAGOS36
  37. 37. El MHC se asocia con la capacidad para rechazar oaceptar un órgano o tejido trasplantado.En el caso de un trasplante las moléculas HLA de las célulasdel órgano trasplantado funcionan como Ag. Puedendesencadenar una respuesta inmunitaria en el receptor,provocando el rechazo del trasplante. El reconocimiento de losantígenos MHC en células de otro individuo es una de las respuestasinmunes más intensas que se conocen.37
  38. 38.  El sistema del complementoEstá formado por un grupo de 30 proteínas plasmáticas,producidas fundamentalmente por el hígado, que interaccionan entresí a modo de cascada para atacar patógenos extracelulares.La cascada de reacciones culmina con la formación sobre lasuperficie del microorganismo del complejo de ataque a lamembrana o MAC, que forma poros en ella por los que entran deforma masiva agua y electrolitos que inducen la lisis delmicroorganismo.Por otra parte, el complemento, puede alterar la superficie delpatógeno para favorecer su fagocitosis por neutrófilos ymacrófagos, lo que es conocido como opsonización.38
  39. 39. SISTEMA MACCrea poros en la membrana de lospatógenos•Entrada masiva de agua yelectrolitos•Muerte del patógeno: lisis celular39
  40. 40.  CitocinasSon proteínas que actúan como mediadores químicos liberados porcélulas.Afectan al comportamiento de otras células a las que se unenmediante receptores específicos.Tienen funciones muy diversas:• Proliferación y diferenciación celular.• Quimiotaxis (proceso de extravasación de leucocitos dirigido porlas citocinas).• Modulación de la secreción de Ig• Etc.Son por ejemplo:• Interleucinas (IL)• Interferones (IFN)• Factores de necrosis tumoral (TNF) ReceptoresSon los receptores de las células T y B, principalmente. Se estudiarána continuación con sus células correspondientes.40
  41. 41. B.2 Las células del Sistema InmunitarioB.2 Las células del Sistema InmunitarioSon células sanguíneas que tienen su origen en la médula ósea apartir de una célula precursora o célula madre llamadahemocitoblasto. Células de la línea mieloide:Según sus características se dividen en:• Granulocitos o leucocitos polimorfonucleares: Presentan numerosos gránulos en su citoplasma y unnúcleo lobulado en varios segmentos. Aprox. El 65% de todos los leucocitos. Se dividen en: Neutrófilos. Fagocitan las bacterias y las digierenmediante enzimas de sus fagosomas. Eosinófilos y basófilos. Participan en procesosinflamatorios y en reacciones alérgicas. Losbasófilos se tiñen con colorantes básicos y loseosinófilos con colorantes ácidos.41
  42. 42. • Monocitos: Se transforman en macrófagos cuando migran aalgún tejido. Su principal función es la de fagocitar, es decir, comersea diferentes microorganismos o restos celulares Son fagocitos que actúan como APC.• Mastocitos o células cebadas: Se encuentran en tejidos conectivos y en mucosas. Son elementos fundamentales en la alergia, ya quetienen Ig E en su membrana y producen grandescantidades de histamina (la amina responsable de losprocesos de inflamación y alergia). Son los responsables de los choques anafilácticos(reacción inmunitaria generalizada del organismo)42
  43. 43.  Células de la línea linfoide:Los linfocitos se dividen en 3 tipos: linfocitos T, linfocitos B ylinfocitos citolíticos naturales o células NK (células asesinas naturales). Linfocitos B: Se diferencian en la médula ósea de mamíferos. Participan en la respuesta inmune humoral:reconocen un Ag determinado a través del receptor decélulas B o BCR, se activan y se trasforman en célulasplasmáticas, capaces de secretar Ac específicospara ese Ag. Linfocitos T: Se originan en la médula ósea, pero maduran en el timo. Participan en la respuesta inmune celular:reconocen un Ag determinado a través del receptor TCR,que se asocia a otras moléculas de membranadenominadas complejo CD3. Este complejo vaacompañado de moléculas correceptoras, que definen eltipo y función del linfocito. No es capaz de reconocer el Ag nativo, sino quereconoce el complejo MHC-péptido en lasuperficie de las células APC. 43
  44. 44. 44
  45. 45. 45
  46. 46. 46 Células asesinas naturales (Natural Killer - NK). Son células linfoides que se parecen a los linfocitos yque provocan la muerte de los microorganismos,células infectadas, células tumorales o células ajenas. Las destruyen uniéndose a ellas y fabricando"perforina" una proteína que, como su propio nombreindica, crea agujeros en la membrana de las célulasatacadas matándolas. Son pues células citolíticas.
  47. 47. 47
  48. 48. B.3 Los órganos linfoidesB.3 Los órganos linfoidesSegún su función se clasifican en: Órganos linfoides primarios: En ellos se produce la formación y maduración de lascélulas del S.I. Son: Médula ósea. Se encuentra en el interior de algunos delos huesos más grandes del cuerpo como cráneo, cadera,vértebras, costillas, etc.Puede ser de 2 tipos: Médula ósea roja. Ocupa el tejido esponjoso de loshuesos planos. Tiene una funciónhematopoyética. Contiene tanto hemocitoblastos,como diversos estadíos de formación de célulassanguíneas. Médula ósea amarilla. Es el tejido adiposo localizadoen los canales medulares de los huesos largos.Proporciona la reserva energética. Timo. Órgano blanquecino localizado en la cavidadtorácica por encima del corazón. A él llegan las células Tinmaduras (timocitos). Tras un proceso de maduraciónsalen a la circulación como linfocitos T maduros.48
  49. 49.  Órganos linfoides secundarios o periféricos: En ellos se inicia la respuesta inmune específicaadquirida. Están especializados en atrapar Ag para poder iniciar unarespuesta inmune. Independientemente de por donde entre al organismo el Ag,éste y los linfocitos se encontrarán siempre en los órganoslinfoides secundarios. Son: Ganglios linfáticos. Son estructuras del sistemalinfático (por donde circula la linfa) muy bien organizados.Son especialmente abundantes en axilas, ingles, cuello,mediastino y cavidad abdominal. Su inflamación esindicativa de una infección.En los ganglios linfáticos podemos distinguir:• Corteza o zona B.• Paracorteza o zona de células T.• Médula. Tiene células plasmáticas y macrófagos.49
  50. 50.  Bazo. Órgano esponjoso situado en la cavidad abdominaljusto detrás del estómago junto a las costillas.Realiza 2 funciones diferenciadas:• La pulpa roja se encarga de la eliminación de célulassanguíneas viejas (eritrocitos y plaquetas).• La pulpa blanca que tiene función linfoide (atrapa Agprocedentes de la circulación y desarrolla larespuesta inmune específica). Tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT). Selocaliza a lo largo de las mucosas. Protege de los agentespatógenos que utilizan las mucosas como vías deentrada. Dependiendo de su localización podemosdistinguir:• GALT. Tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal:amígdalas, adenoides, placas de Peyer (ID) yapéndice.• BALT. Tejido linfoide asociado a los bronquios.• MALT. Cúmulos linfoides del aparato urogenital.50
  51. 51. ORGANOS LINFOIDES51
  52. 52. 4. LA RESPUESTA INMUNE4. LA RESPUESTA INMUNEEs el conjunto de mecanismos de actuación y como se coordinanentre sí para conseguir la inmunidad del organismo.La inmunidad del organismo tiene 2 fases diferenciadas, lainespecífica y la específica.A. La respuesta inmune innata inespecíficaEs la fase más temprana de la respuesta de un individuo frentea una infección o un agente patógeno.Es un tipo de inmunidad que tiene las siguientescaracterísticas:• Está presente en todos los individuos de una misma sp y en todomomento.• No supone “aprendizaje” o “memoria” ni se incrementa conexposiciones repetidas al agente.• No distingue entre los diferentes agentes extraños (inespecífica).• Los mecanismos efectores de la respuesta innata son lafagocitosis y el sistema de complemento.• Las células específicas de la inmunidad inespecífica son los52
  53. 53. A.1 La fagocitosis y la respuesta inflamatoriaA.1 La fagocitosis y la respuesta inflamatoriaEn las partes del cuerpo que están más expuestas a la entrada deinfecciones, como la piel, existen macrófagos residentes ymastocitos encargados de poner en marcha una respuestainflamatoria en caso de infección.Los macrófagos y mastocitos son células fagocíticas que tienen ensu superficie receptores que han evolucionado para reconocery unirse a constituyentes comunes de la superficie demuchas bacterias.Las moléculas bacterianas que se unen a estos receptores inducen:• La fagocitosis de la bacteria.• La secreción de mediadores químicos, como citocinas, porlos fagocitos. Estas citocinas inducen el proceso de quimiotaxis.53
  54. 54. Las etapas de la respuesta innata son:1. El microorganismo entra en el organismo a través de una lesión en la pielo herida.2. Los macrófagos residentes y mastocitos reconocen al patógeno yliberan mediadores químicos o citocinas. Estas citocinas actúan sobrelos vasos sanguíneos de la zona. Estos se dilatan y aumentan supermeabilidad.3. Esto da lugar a la salida de líquido desde los vasos sanguíneos hacia elsitio de la infección, provocando calor, enrojecimiento e hinchazón. Losleucocitos circulantes (linfocitos y neutrófilos) se adhieren a lascélulas endoteliales de los vasos, las atraviesan (extravasación) y vanal sitio de la infección, provocando dolor. Estas células se conocen comocélulas inflamatorias y funcionan como macrófagos residentes queayudan a eliminar al patógeno.4. También se produce la activación del sistema del complemento ocomponente humoral de la respuesta innata, que favorece la lisis delos microorganismos.Todo este proceso se manifiesta en el organismo como unainflamación. 54
  55. 55. 55
  56. 56. B. La respuesta inmune específicaA diferencia de la respuesta inmune inespecífica, las defensasespecíficas se dirigen únicamente a un tipo concreto deantígenos.Para cada Ag extraño que es detectado en un organismo se produceuna respuesta que actúa específicamente contra él.Además, una vez detectado un Ag, se crea una memoriainmunitaria que permite rechazar al mismo Ag, con mayorefectividad, cuando vuelve a aparecer.Las principales células implicadas en la respuesta específicason los linfocitos.56
  57. 57. B.1 La respuesta inmune adquirida frente a patógenos extracelulares:respuesta inmune humoral.B.1 La respuesta inmune adquirida frente a patógenos extracelulares:respuesta inmune humoral.La respuesta inmune humoral se encarga de la eliminación depatógenos extracelulares y de evitar la diseminación depatógenos intracelulares que se mueven de célula a célula através del líquido intercelular, por ejemplo: parásitos intestinales,hongos, protozoos, algunos virus y bacterias, etc. Respuestas primaria y secundariaRespuesta inmune primaria:• Se produce cuando un antígeno se presenta por primera vez anteel sistema inmunitario “específico”.• Tiene lugar principalmente en los ganglios linfáticos o en el bazo.• Hay una fase de retardo tras el estímulo antígeno; se desarrollaen 1 o 2 semanas.• El anticuerpo predominante es la IgM, con bajos niveles de IgG.• Los niveles de Ac declinan rápidamente (de días a semanas).• Esta respuesta permite elaborar una memoriainmunológica que será la base de la respuesta inmunesecundaria. 57
  58. 58. Respuesta inmune secundaria:• Se da a partir de la siguiente exposición al mismo Ag.• Tras la respuesta primaria se originan células de memoria que seactivan en la respuesta secundaria.• Se desarrolla mucho más rápido, y la fase de retardo es muchomenor (varios días).• Estas células de memoria producen en poco tiempo (1-3 días) de100 a 1000 veces más Ac de IgG. Se produce la expresión dereceptores más afines por el Ag.• Los niveles de Ac permanecen altos por largos periodos detiempo (años).El proceso se divide básicamente en 2 fases con distintasubicaciones: Activación de células B y producción de Ac específicos:• Procesamiento del Ag: Cuando se produce un foco deinfección, en el lugar de la infección, las célulasfagocíticas engullen al patógeno (lo digieren en losfagosomas) y el epítopo del Ag (normalmente un péptido) secombina con una molécula de MHC de clase II que se dirige ala membrana.58
  59. 59. • Estas células, convertidas en APC, llevan el Ag hasta unórgano linfoide secundario, donde tendrá lugar el encuentrode todas las células inmunes necesarias para desarrollar larespuesta: macrófagos transformados en células dendríticas(APC), linfocitos Th y linfocitos B. La célula dendrítica APC interacciona a través del MHC-II+ Ag con el TCR de la célula Th2 (desencadena larespuesta humoral) específica del Ag presentado, lo queprovoca la activación y proliferación clonal del linfocito.Una parte de estas células se convierte en células T dememoria. Por otro lado, la célula B, que es capaz de reconocerdirectamente al Ag nativo a través de su BCR, internalizay procesa este Ag para presentarlo en su MHC-II. La interacción en el órgano linfoide secundario de lacélula Th2 del paso 1 y de la célula B del paso 2 (ambascélulas específicas del mismo patógeno) va a inducir laproliferación de la célula B gracias a la secreción decitocinas.59
  60. 60.  La célula B se diferenciará a célula plasmática que secretaráa la circulación grandes cantidades de Ac para combatir lainfección; o quedará en circulación como célula B de memoriade larga vida. Acción efectora de los Ac:Los Ac secretados por las células plasmáticas, son las moléculasefectoras de la respuesta inmune humoral.Los Ac utilizan 3 formas principales para defender al organismode una infección:• Neutralización.• Opsonización.• Activación del sistema de complemento.60
  61. 61. B.2 La respuesta inmune específica frente a patógenos intracelulares:respuesta inmune celular.B.2 La respuesta inmune específica frente a patógenos intracelulares:respuesta inmune celular.La respuesta inmune celular se encarga de defendernos de lasinfecciones intracelulares (eliminar patógenos, que porencontrarse dentro de las células del hospedador no son accesiblespara los Ac). Por ejemplo: virus (VIH, virus del herpes simple),bacterias (Listeria, Leishmania, Chlamydia) o protozoos (Schistosoma,Chrytosporidium).El componente efector encargado de destruir al patógeno loconstituyen las células, especialmente macrófagos y células Tcitotóxicas.61
  62. 62.  Activación de macrófagos. Se pude dividir en 3 fases:- Fase inicial:• El macrófago sin activar fagocita al patógeno en el lugar de lainfección.- Presentación del Ag:• Los macrófagos son APC que procesan el Ag y lo presentan ensu superficie asociado al MHC-II para que sea reconocido por elTCR de la célula Th1(desencadenan la respuesta celular).- Fase efectora:• La célula Th1 activada migra hasta el tejido infectado dondeinteracciona con el macrófago, secreta citocinas y lo activa,potenciando su capacidad fagocítica.62
  63. 63. 63
  64. 64.  Imunidad mediada por células T citotóxicas:Existen patógenos, como los virus y las bacterias citoplasmicas, quecrecen y se dividen en células no inmunes del organismo que no soncapaces de expresar moléculas de MHC-II y, por tanto, pasandesapercibidos tanto a los Ac como a las células Th.Su eliminación solo es posible destruyendo las células infectadas.Esta función es llevada a cabo por las células T citotóxicas (Tc).Pero cuando una célula es infectada o se transforma (célulastumorales), el MHC-I puede asociarse a Ag extraños que sí sonreconocidos por las células Tc.El proceso pude resumirse en 3 etapas:• Infección de las células hospedadoras que, como consecuencia de lainfección, presentan en su superficie complejos MHC-I + Ag extraño.• La célula Tc reconoce el MHC-I + Ag en la célula infectada a través de suTCR.• El linfocito Tc envía señales al interior de la célula infectada induciendo sumuerte.64
  65. 65. 5. LA INMUNIDAD NATURAL FRENTE A LA ARTIFICIAL5. LA INMUNIDAD NATURAL FRENTE A LA ARTIFICIALEl principio de la inmunidad artificial es proteger a un individuo frentea un patógeno o una partícula nociva sin que tenga que sufrir lasconsecuencias de la infección o el contacto con la misma.A lo largo de la historia se han producido muchos intentos paraconseguir este objetivo, pues las vacunas no se descubrieron hasta1771, cuando Edgar Jenner realizó sus experimentos devacunación frente a la viruela.65
  66. 66. A. VacunasSon preparados antigénicos constituidos por microorganismos novirulentos, es decir, muertos o desprovistos de su patogenicidad.Para que sean útiles deben tener 2 propiedades principales:• Eficacia. Tienen que desencadenar la respuesta inmune correcta.• Inocuidad. Deben carecer de poder patogénico.Tradicionalmente hay 4 tipos de vacunas:• Inactivadas. Los microorganismos están muertos, por lo que nopueden reproducirse en el organismo. Ej: vacunas gripe, cólera yla hepatitis A.• Vivas atenuadas. Los microorganismos están vivos, aunquedebilitados (pierden los elementos implicados en lapatogenicidad), originan una infección muy limitada. Ej:sarampión, rubeola, paperas.• Toxoides. Componentes tóxicos inactivados de losmicroorganismos que son los causantes de la enfermedad. Ej:tétanos, difteria.66
  67. 67. B. SueroterapiaLos sueros confieren inmunidad pasiva inmediata.Consiste en inocular Ac específicos para neutralizar a corto plazo alpatógeno.Es una intervención rápida, menos duradera e intensa que la obtenidacon la vacunación.Pueden utilizarse:• Sueros homólogos, obtenidos de humanos con un Ac específico.• Sueros heterólogos, procedentes de otras especies pero frente aAg para patógenos humanos. Así se obtienen las antitoxinas, queson sueros frente a venenos de serpientes. 67• Subunitarias. Compuestas por fragmentos de un microorganismo(parte de una proteína) que inducen respuesta inmune.Actualmente se están desarrollando vacunas de ADN, en las que seutiliza el material genético de la bacteria o el virus patógeno.
  68. 68. 6. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO6. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIOEl funcionamiento del SI puede verse alterado por muchas causas.• Alteraciones congénitas o innatas las que tienen origengenético.• Alteraciones adquiridas aquellas que se desarrollan a lolargo de la vida del organismo. Ej: SIDA y procesos alérgicos.Muchos de estos procesos desembocan en enfermedades que seconocen como inmunopatologías: enfermedades relacionadas conel S.I., en las que falla el mecanismo de discriminación entre lospropio y lo extraño.68
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  70. 70. 7. INMUNODEFICIENCIAS: alteraciones de los componentes del S.I.7. INMUNODEFICIENCIAS: alteraciones de los componentes del S.I.Son patologías que se caracterizan por la ausencia física ofuncional de algún componente del S.I. Pueden ser:• Inespecíficas: afectan a componentes inespecíficos del S.I., comolos macrófagos o el complemento.• Específicas: afectan a los linfocitos o al tejido linfoide.Ambos tipos de inmunodeficiencias alteran la capacidad delorganismo para defenderse de patógenos (virus, bacterias y hongos)y afectan también a mecanismos tan importantes como el control deldesarrollo de tumores aumentando, en consecuencia, su aparición.Los síntomas son:• Infecciones recurrentes, sobre todo a nivel respiratorio y quesuelen derivar en neumonía.• Infecciones en la boca (llagas), ojos y aparato digestivo.• Pérdida de peso.• Retraso del desarrollo en niños.Las inmunodeficiencias pueden clasificarse en congénitas o primariasy adquiridas o secundarias. 70
  71. 71. A. Inmunodeficiencias congénitas o primariasSon inmunodeficiencias debidas a anomalías genéticas amenudo del cromosoma X, por lo que afectan más a varones (60%)que a mujeres.Un ejemplo de este tipo de enfermedad es la inmunodeficienciasevera combinada (SCID), que padecen los denominados niñosburbuja: disfunción de los linfocitos que provoca la muerte delpaciente antes de los 2 años de edad por infección masiva.Tratamientos:• Trasplante de células madre hematopoyéticas de un individuocompatible.• Terapia génica.71
  72. 72. B. Inmunodeficiencias adquiridas o secundariasSon inmunodeficiencias que aparecen a lo largo de la vida delindividuo y que están causadas por múltiples factores:• Disfunción orgánica.• Infección vírica.• Irradiación o contaminación químicaSe observan prácticamente tras cualquier enfermedad grave, porejemplo:• Cáncer.• Enfermedades hematológicas (anemia aplásica, leucemia,mielofibrosis).• Enfermedades del riñón, hígado o bazo.• Diabetes (el elevado nivel de glucosa en sangre afecta a lafunción de los glóbulos blancos inmunodeficiencia).• Estados de desnutrición extrema (pérdida de peso de hasta el 70-80% con respecto al peso recomendado).• Uso de fármacos inmunosupresores (trasplantes y tratamientosfrente al cáncer).72
  73. 73. C. Infección por VIH: el sidaEl SIDA o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida es laúltima fase clínica de la infección por el virus de lainmunodeficiencia humana (VIH).El virus se encuentra en la mayoría de los fluidos corporales, aunquesu transmisión se produce a través de la sangre, el semen y laplacenta.La infección se manifiesta por aparición de Ac en plasma frente alvirus, lo que se denomina seroconversión.Tras un periodo de latencia en que el sistema inmunitario controla alvirus, este pierde el control y se produce la enfermedad con ladisminución del nº de linfocitos Th<200 células/mm3 (los valoresnormales son de 1000- 4500 linfocitos/mL).A partir de este momento se desencadenan una serie de situacionespatológicas que dan origen al sida.La persona muere por infecciones oportunistas, como tuberculosispulmonar, neumonía, entre otras.73
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  75. 75. 8. HIPERSENSIBILIDAD8. HIPERSENSIBILIDADSe define como una respuesta inmune adaptativa excesiva antesustancias normalmente inofensivas como:• Alimentos.• Polen.• Medicinas.• Metales.Por norma general tiene como resultado la lesión de tejidos y puedeincluso causar la muerte.Las reacciones de hipersensibilidad se dividen actualmente en 5grupos en función del mecanismo implicado en las mismas y el tiempoque tardan en manifestarse:• Tipos I y II entre minutos y horas.• Tipos IV y V si tarda más de 24 horas.75
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  78. 78. A. Hipersensibilidad de tipo I: alergiasLa palabra alergia proviene de un término griego que significa“capacidad alterada del organismo para reaccionar ante sustanciasinocuas”.Está producida por antígenos en principio inocuos, denominadosalérgenos.78A.1 Etapas de la reacción alérgicaA.1 Etapas de la reacción alérgica• Sensibilización: En un primer contacto con el alérgeno, seproduce una respuesta inmune primaria similar a la inducida porcualquier Ag, solo que las células plasmáticas generan IgEespecífica del alérgeno en lugar de Ig M o Ig G. No suele producirningún síntoma externo.• Unión a mastocitos y basófilos: La IgE en circulación se unea receptores específicos en la membrana de mastocitos ybasófilos, especialmente abundantes en nariz, ojos, pulmones yaparato gastrointestinal.
  79. 79. 79• Degranulación: Cuando aparece de nuevo el alérgeno, este seune a la IgE fijada a leucocitos, desencadenando la liberación desustancias mediadoras, como histamina, leucotrienos, heparina,etc., en el proceso de degranulación, que actúan sobre órganos ytejidos causando los síntomas típicos de la alergia.Esta reacción da lugar a un grupo de trastornos alérgicosdenominados en su conjunto enfermedades atópicas o poratopía: Conjuntivitis alérgica. Rinitis. Dermatitis alérgica. Urticaria. Asma bronquial, etc. Anafilaxis: reacción generalizada que puede desembocar enun choque anafiláctico en la muerte del paciente.El desarrollo de estos procesos está determinado tanto por factoresgenéticos como ambientales. En estudios realizados a familiasatópicas se han identificado regiones en los cromosomas 11q y 5qdeterminantes de este proceso.
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  81. 81. 81B. Hipersensibilidad de tipo II: reacciones hemolíticasSe debe a transfusiones entre grupos sanguíneos incompatibles.En el suero de las personas de un grupo sanguíneo existen Acpreformados que pueden reaccionar con Ag de membrana de loseritrocitos de un grupo diferente.Puede provocar una reacción inmunológica que desemboca en:• Hemolisis.• Anemia.• Insuficiencia renal.• Shock.• Muerte.
  82. 82. 9. TOLERACIA Y AUTOINMUNIDAD9. TOLERACIA Y AUTOINMUNIDADEl S.I., además de proteger al organismo de patógenos o alérgenos,es el encargado de permitir el contacto con moléculas extrañasbeneficiosas así como respetar a los tejidos propios, lo que se conocecomo tolerancia.Cuando se rompe la tolerancia, se producen fenómenos deautoinmunidad.82A. Tolerancia y rotura de la mismaTolerancia: carencia de reactividad inmunológica específica frente aun Ag, ya sea propio (autoantígeno) o extraño (tolerógeno), comoresultado de una exposición a dicho Ag.La tolerancia a los componentes propios se adquiere durante eldesarrollo fetal (tolerancia fetal) o en edades tempranas.El mecanismo para obtener tolerancia a nivel general es la selecciónclonal negativa: eliminación en el timo de células T autorreactivaspor procesos de apóptosis.
  83. 83. 83B. ¿Qué es la autoinmunidad?Es la pérdida o ausencia de tolerancia a lo propio, situación en la cualse desarrolla una respuesta autoinmune frente a autoantígenos.Estas respuestas causan daños en células o tejidos debidos a larespuesta inmune normal.Las enfermedades autoinmunes se dividen en:• Específicas de órgano. La enfermedad afecta al órgano dondereside el Ag que interviene en la reacción. Ej: Tiroides de Hashimoto (tiroides). Miastenia gravis (sistema neuromuscular). Diabetes juvenil autoinmune (células del páncreas). Esclerosis múltiple (vaina de mielina de los nervios).• Multiorgánicas o sistémicas. Afectan a varios órganos en losque se depositan los complejos autoantígeno-autoanticuerpo.
  84. 84. 84Entre los factores que determinan la aparición de enfermedadesautoinmunes podemos encontrar:• Genéticos.• Ambientales. Agentes infecciosos que pueden inducir unfenómeno de mimetismo molecular. Ej: en pacientes con fiebrereumática aparecen Ac que reaccionan tanto con el streptocococomo con el tejido cardiaco del enfermo.• Factores hormonales. Como los estrógenos, por lo que es másfrecuente en mujeres que en hombres.
  85. 85. 10. INMUNIDAD TUMORAL10. INMUNIDAD TUMORAL85A. Defensa del huésped frete a tumoresLos tumores son masas de células de proliferación incontroladaasociada a cambios en el metabolismo y en la diferenciación celular.La mayoría comienza con una única célula que ha acumulado muchasmutaciones.Los tumores invaden tejidos vecinos, y, con frecuencia, colonizansitios distantes al lugar de origen metástasis.En la conversión de una célula normal en tumoral intervienen muchosfactores:• Agentes químicos y radiaciones ionizantes.• Errores durante la duplicación celular del ADN.• Interacción de determinados agentes virales con el genoma de lacélula huésped.• Factores hereditarios, entre otros.Este proceso se denomina oncogénesis y los agentes que lainducen, carcinógenos.
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  87. 87. 87B. Concepto de inmunovigilaciaConjunto de mecanismos eficaces que posee el S.I para proteger alorganismo de la generación diaria de células potencialmentemalignas.Las células tumorales expresan Ag de manera diferencial conrespecto a las células normales, lo que hace que sean reconocidascomo extrañas y destruidas.Sin embargo, si escapan al control del S.I. o este último nodesempeña bien su papel, puede aparecer un tumor, e inclusometástasis.
  88. 88. 88C. Antígenos relacionados con los tumoresAlgunos de los mecanismos de oncogénesis suponen la alteración degenes implicados en diferenciación o proliferación. Esto hace queaparezcan en las células proteínas alteradas que funcionan como Ag.Entre estos encontramos:• Ag específicos de tumores. Aparecen solamente en lostumores. Son proteínas con alteraciones estructurales.• Ag asociados a tumores. Proteínas no específicas de tumorespero que se expresan en estos en mayor medida o de formaaberrante. Pueden ser: De origen viral: son Ag específicos de un virus y aparecentras una infección de un virus oncogénico, ej: Virus de Epstein-Barr (EBV) linfoma de Burkitt. Virus del papiloma humano cáncer de cuello de útero. Virus de la hepatitis B cáncer de hígado. Reactivación de genes embrionarios. Ag producidosnormalmente por células embrionarias que son expresadospor células adultas tumorales. Proteínas oncogénicas: productos de mutación deprotooncogenes.
  89. 89. 89D. Mecanismos efectores antitumorales y de escape de los tumoresLos mecanismos responsables de la acción citostática (interrupciónde la división celular) y citotóxica del S.I. son muy heterogéneos. En elcaso de los tumores actúan:• Los linfocitos Th o CD4 que producen citocinas y los Tc o CD8 deacción citotóxica.• Las células NK que inducen la lisis de las células tumorales.• Los macrófagos que atacan a las células tumorales como sifueran patógenos.• Los mediadores solubles o citocinas: interferón-ϒ, IL-2, TNF yaquellos que participan en la respuesta inflamatoria.
  90. 90. 11. INMUNIDAD FRENTE A LOS TRASPLANTES11. INMUNIDAD FRENTE A LOS TRASPLANTES90A. Definición de trasplante y tiposUn trasplante o injerto es la transferencia de células vivas, órganos otejidos de una parte del organismo a otra o de un individuo a otro.Donante: individuo del que procede el tejido u órgano.Receptor: individuo que lo recibe.Tipos de trasplantes:• Autotrasplante: trasplante autólogo o autoinjerto. Donante yreceptor son el mismo individuo.• Isotrasplante: donante y receptor son genéticamente idénticos(gemelos univitelinos). No hay problemas de rechazo ya que sonHLA compatibles.• Alotrasplante: trasplante alogénico u homotrasplante. Ambosindividuos son de la misma especie pero no están emparentados.Es el tipo más común en humanos.• Xenotrasplante: trasplante heterólogo o heterotrasplantes.Donante y receptor pertenecen a especies diferentes. Ej: válvulascardiacas de cerdo implantadas en humanos. Mejor solución pararesolver la escasez de órganos.
  91. 91. 91B. Rechazo de los trasplantesSe produce cuando el sistema inmunitario del receptor reconoce elinjerto o trasplante como extraño y desencadena una respuestainmune conocida como rechazo. Por tanto el principal factor queinfluye en el rechazo es la compatibilidad (es decir, la coincidencia)entre el MHC-I del donante y el del receptor, lo que en humanos sedenomina compatibilidad HLA.Esto se soluciona en parte:• Buscando un órgano o tejido con el mayor grado decompatibilidad HLA posible.• Mediante el uso de agentes inmunosupresores.La reacción de rechazo consiste en lo siguiente:• Procesamiento del aloantígeno del trasplante por las célulasdendríticas (APC).• Estas células llegan a los ganglios linfáticos del receptor y allí seproduce la activación de los linfocitos.• Los linfocitos migran al órgano trasplantado y producen lesionesen el mismo.
  92. 92. 92• Se produce un proceso inflamatorio en el órgano trasplantado,con infiltración de linfocitos.En la mayoría de los casos esta respuesta puede controlarse confármacos inmunosupresores como ciclosporina A, rapamicina,tacrolimus, corticosteroides o anticuerpos monoclonales frente a CD3.
  93. 93. 93C. Reflexión ética ante los nuevos retos de los trasplantesConsideraciones que hay que tener en cuenta:• En el caso de alotrasplante de cadaver es necesario contar con elconsentimiento del donante antes de la muerte o de susfamiliares, y certificar la muerte encefálica antes de realizarlo.• Existe una gran desproporción entre el número de pacientes querequieren trasplante y el número de donantes. Por este motivo seestán desarrollando técnicas nuevas como:• El alotrasplante de donante vivo HLA compatible (sobre todode hígado y de otros tejidos que se regeneran pronto).• El cultivo de tejidos (córnea o piel).• El xenotrasplante.• Los trasplantes de órganos y tejidos tradicionales están dandopaso a nuevas posibilidades como:• Trasplantes multitejido (antebrazo o rostro).• Tejidos artificiales.• Trasplante de células madre.• Actualmente el mayor problema bioético se asocia al uso deembriones humanos para extraer células madre para poderdiferenciarlas en tejidos y órganos que trasplantar, ya que estosupone la destrucción de embriones humanos.
  94. 94. 12. LA INMUNOTERAPIA Y LA IMPORTANCIA DE LOS ANTICUERPOSMONOCLONALES12. LA INMUNOTERAPIA Y LA IMPORTANCIA DE LOS ANTICUERPOSMONOCLONALES94Inmunoterapia: conjunto de tratamientos para distintas enfermedadesque emplean los componentes del SI y sus respuestas.Podemos obtener fármacos tan específicos como los Acmonoclonales (Acmos) que actúan como proyectiles dirigidos contralas células diana que expresan las moléculas reconocidas por el Ac.Al contrario que los Ac policlonales, los Acmos reconocenespecíficamente un epítopo del Ag, lo que lo hacen mucho másespecíficos a la hora de reconocer la célula o molécula diana.Los Acmos se están utilizando en el tratamiento de distintos tipos detumores, por si solos por su capacidad de activar el sistema delcomplemento.Por último podemos destacar el desarrollo por 1ª vez de una vacunacontra un tumor producido por un virus, el cáncer de cuello de úteroproducido por el virus del papiloma humano (VPH) que fue aprobadaen el año 2008.

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