Errores innatos del metabolismo: clasificación y manifestaciones clínicas

Errores innatos del
metabolismo
Wendy Velez Zambrano
Residente de Pediatria II año
Universidad de Cartagena

Definición
Los trastornos innatos del metabolismo son un grupo de
trastornos genéticos heredables que interfieren con las
formas de las trayectorias metabólicos de diferentes
maneras, lo que conduce a un funcionamiento
inadecuado de una vía en particular. Esta interferencia
en la forma de la ruta enzimática o metabólica normal
tiene varias consecuencias, incluyendo la deficiencia de
un producto final en particular o acumulación excesiva
de un sustrato que puede ser toxico.
Kamboj M. Clinical Approach to the Diagnoses of Inborn Errors of Metabolism. Pediatr Clin N Am
55 (2008) 1113–1127 doi:10.1016/j.pcl.2008.07.004

Generalidades
La presentación clásica de los
trastornos metabólicos que
conducen a las emergencias
médicas es la enfermedad que
amenaza la vida en el período
neonatal.

Generalmente nacen “sanos” y
tienen un periodo libre de
síntomas (entre 12 horas hasta
meses)

En los trastornos de la
oxidación de ácidos grasos,
episodios de emergencia
metabólica son provocados
por el ayuno.

Los episodios de enfermedad
aguda a menudo se precipitan
por infección aguda

Enfermedad neonatal mortal
aguda después de un
paréntesis en el que el bebé
parece estar bien es un fuerte
indicador de la presencia de
una enfermedad metabólica
hereditaria

Nyhan W. Metabolic Emergencies. G. F. Hoffmann et al. (eds.), Inherited Metabolic Diseases, 25
DOI: 10.1007/978-3-540-74723-9_B2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010

Epidemiologia
Incidencia general 1/3000 nacidos vivos
Mortalidad 7.8/ 1000 RN
Incidencia de Errores innatos del metabolismo
• Congenital hypothyroidism 1:4500
• Congenital adrenal hyperplasia 1:10,000
• PKU 1:15,000
• Galactosemia 1:30,000
• Other aminoaciduria :Homocystinuria, MSUD 1:100,000
• Organic acidemias 1:100,000
• Fatty acid oxidation disorders 1:100,000
• MCAD 1:15,000

Kim U, Brousseau D. Evaluation and magnagement of the Critically III Neonate in the emergency department. Clin Ped Emerg
Med 9:140-148.2008

Clasificación
Trastornos que producen
acumulación de sustratos
tóxicos
• Trastornos del metabolismo de
las proteínas (aminoacidopatías,
acidopatías orgánicas, defectos
del ciclo de la urea).
• Intolerancia a los carbohidratos.
• Enfermedades por depósito
lisosomal

Trastornos de la
producción y utilización de
la energía
• Defectos de la oxidación de
ácidos grasos.
• Desórdenes de la utilización y
producción de carbohidratos
(trastornos por almacenamiento
de glucógeno, trastornos de las
gluconeogénesis y
glucogenólisis).
• Enfermedades mitocondriales.
• Enfermedades peroxisomales

Hallazgos clínicos que sugieren
trastornos metabólicos
Enfermedad grave en el período neonatal
Vómitos, estenosis pilórica
Acidosis aguda, anión gap
Cetosis masiva
Hipoglucemia
Coagulopatía
Coma profundo

Nyhan W. Metabolic Emergencies. G. F. Hoffmann et al. (eds.), Inherited Metabolic Diseases,
25 DOI: 10.1007/978-3-540-74723-9_B2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010

Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas
iniciales de la emergencia
metabólica son a menudo vómitos
y anorexia, o imposibilidad para
alimentarse. Esto puede ser
seguido por una rápida
respiración profunda en el
lactante acidosis.

La hipotermia puede ser la única
manifestación, además de la falta
de alimentación y el letargo

Un olor característico

Muchas de las enfermedades
metabólicas y en particular los
acidurias orgánicos y los
hiperamonemias presentan
primero con vómitos
•Lactantes con clínica de estenosis pilórica
pero con acidosis tiene una aciduria
orgánica hasta que no se demuestre lo
contrario

Puede haber una rápida
progresión a través de letargo
hasta el coma, o puede haber
convulsiones.

Categorías de
EIM que pueden
presentarse
agudamente

Encefalopatía
sin acidosis
metabólica

Encefalopatía
con acidosis
metabólica

Compromiso
hepático con o
sin disfunción
hepatocelular

Manifestaciones
cardiacas

Gupta N, Kabra M. Acute Management of Sick Infants with Suspected Inborn Errors of Metabolism. Indian J Pediatr
DOI 10.1007/s12098-011-0422-0. Received: 15 February 2011 / Accepted: 6 April 2011

Anormalidades en el examen
físico general
Pueden ser manifestación de las
citopatías mitocondriales y de otras
enfermedades metabólicas.

Talla baja de causa no
endocrinológica y falla del
medro.

En el síndrome de Menkes, causado por
trastorno en el metabolismo del cobre, el
paciente puede presentar falla del medro,
retardo del desarrollo, movimientos anormales
y cabello ensortijado y grueso.

Rasgos dismórficos faciales en trastornos
peroxisomales, como el síndrome de Zellweger
y la adrenoleucodistrofia neonatal; cambios
faciales progresivos en enfermedades por
depósito lisosomal, como mucopolisacaridosis,
déficit múltiple de sulfatasas y mucolipidosis

Sospechar mucopolisacaridosis (MPS) en
pacientes con detención del crecimiento,
cambios progresivos en su fenotipo, escoliosis
y otras anormalidades osteoarticulares y
visceromegalia.

Anomalias oculares

Cataratas
asociadas a
hepatomegalia o
disfunción
hepática se
observan en
galactosemia,
en la
enfermedad de
Fabry y en
enfermedades
peroxisomales.

Retinopatía en la
enfermedad de
Refsum y en las
lipofuscinosis.

Opacidad
corneal causada
por algunas de
las
mucopolisacarid
osis,
manosidosis y
la enfermedad
de Fabry.

Nistagmo,
observado en
enfermedades
mitocondriales,
como el
síndrome de
Leigh, y
nistagmo
pendular, en la
enfermedad de
PelizaeusMerzbacher. En
enfermedades
lisosomales,
como la de
Gaucher tipo 3 y
la de NiemannPick C y D.

Parálisis de la
mirada vertical,
que es un
hallazgo común
en algunas
enfermedades
lisosomales,
como las de
Gaucher y de
Niemann–Pick, y
en citopatías
mitocondriales.

Atrofia óptica,
hallazgo
característico de
la atrofia óptica
de Leber, una
enfermedad
mitocondrial; en
leucodistrofias,
como la
enfermedad de
Canavan, de
Krabbe y
adrenoleucodist
rofia, y en
distrofia
neuroaxonal.

La mancha rojo
cereza es un
hallazgo en el
fondo de ojo de
pacientes que
cursan con
enfermedades
por depósitos
lisosomales de
lípidos, como la
de Tay-Sachs, la
de Niemann Pick
y otras
esfingolipidosis.

Manifestaciones relacionadas con el aparato
respiratorio
Manifestaciones auditivas
• La hipoacusia neurosensorial desde el período
neonatal
• En el síndrome de Cockayne, se manifiesta hipoacusia
asociada a envejecimiento prematuro y retinopatía
• Hipoacusia conductiva en mucopolisacaridosis

Apnea obstructiva en pacientes con
mucopolisacaridosis y/o mucolipidosis.
SDR en neonatos afectados por enfermedades
metabólicas de moléculas pequeñas, como
acidopatías orgánicas, aminoacidopatías, trastornos
del ciclo de la urea, y en enfermedades de depósito
lisosomal, como ocurre en la enfermedad de Pompe
y de Niemann-Pick tipo C.

• Hipertrofia cardíaca en
pacientes con trastorno del
metabolismo oxidativo,
enfermedades lisosomales,
como enfermedad de Pompe,
mucopolisacaridosis,
síndrome de Kearns-Sayre.
• Valvulopatías por depósito de
glicosaminoglicanos en
mucopolisacaridosis

• Proteinuria y
compromiso progresivo
de la función renal en la
enfermedad de Fabry.
• Litiasis por cristales de
cistina en cistinuria y por
cristales de acido úrico
en enfermedad de LeschNyhan.

Manifestaciones
cardiovasculares

Manifestaciones
renales

Manifestaciones
gastrointestinales
Vómito episódico, causado por acidopatías orgánicas,
aminoacidopatías; hiperamonemia intermitente.

Manifestaciones
óseas
Disostosis múltiple, hallazgo típico en
mucopolisacaridosis y, en menor grado, en
mucolipidosis, deficiencia múltiple de sulfatasas,
glicoproteinosis, sialidosis, gangliosidosis GM1.

Diarrea crónica en pacientes con enfermedad de
Fabry, en asociación con cataratas en xantomatosis
cerebrotendinosa.
Visceromegalia

Escoliosis en homocistinuria y
mucopolisacaridosis.

Cirrosis hepática reportada en pacientes con
enfermedad de Wilson.
Dolor abdominal recurrente en porfiria y en la
enfermedad de Fabry

Crisis de dolor óseo en enfermedad de Gaucher
tipo 1, tirosinemia, porfiria, enfermedad de Fabry,
raquitismo.

Manifestaciones cutáneas
• Rash eczematoso, alopecia y dermatitis
seborreica se observan en déficit de biotinidasa
• Ictiosis en enfermedad de Gaucher 2,
tirosinemia II y en enfermedad de Refsum.

Manifestaciones psiquiátricas
• Manifestaciones agudas, como confusión,
delirio, que, en principio, son clasificadas como
psicosis aguda, en trastornos del ciclo de la
urea, trastornos de la remetilación de la
homocisteína.
• Manifestaciones crónicas, como catatonia,
alucinaciones visuales en homocistinuria,
enfermedad de Wilson, adrenoleucodistrofia y
enfermedades lisosomales en adolescentes y
adultos.
• Conductas de autoagresión y automutilación en
el síndrome de Lesch-Nyhan.

Manifestaciones
neurológicas

• Enfermedades metabólicas.
• Retardo del desarrollo y retardo mental: los
trastornos del desarrollo afectan a cerca del
5-10% de la población infantil. Regresión
del desarrollo
• Alteración aguda del estado de conciencia,
en particular en el período neonatal
• Hipotonía central o periférica, según sea del
sistema nervioso central o del sistema
nervioso periférico, respectivamente
• Mialgias y calambres desencadenados por
el ejercicio, en glucogenosis con
compromiso muscular predominante.
• Espasticidad muscular
• Crisis epilépticas y epilepsia
• Microcefalia y macrocefalia
• Ataxia, en enfermedad de Wilson,
abetalipoproteinemia, deficiencia de
coenzima Q10;
• Movimientos anormales
• Eventos cerebro-vasculares

Cuadros
sindromaticos por
grupos de edad

Recién nacidos
El 20% de los recién nacidos a término que manifiestan sepsis sin factores de riesgo
conocidos cursan con un EIM.
Encefalopatía de causa no aclarada en presencia de acidosis metabólica e hipoglicemia
sugiere acidopatías orgánicas, aminoacidurias, trastornos del metabolismo oxidativo

Encefalopatía con hiperamonemia sin acidosis metabólica indica trastornos del ciclo de
la urea
El deterioro posterior a la carga proteica de la alimentación también es un signo sugestivo
de EIM.

Pacientes con fenilcetonuria pueden no presentar signos clínicos en período neonatal

Lactantes

Encefalopatía
precipitada por
una infección viral
común en un
paciente sin
factores de riesgo
conocidos.

Falla del medro,
detención del
crecimiento,
microcefalia
adquirida.

Visceromegalia.

Retardo del
desarrollo,
hipotonía,
regresión del
desarrollo,
dificultades para
alimentarlo por
trastornos de la
succión y de la
deglución,
epilepsia de difícil
control

Escolares y adolescentes

Deterioro
intermitente
de funciones
motoras.

Deterioro
progresivo
de funciones
motoras,
lingüísticas,
visuales y/o
auditivas.

Trastorno de
la conducta.

Retardo
mental.

Deterioro
cognoscitivo
.

Epilepsia de
difícil
control.

Visceromega
lia

Laboratorios clínicos iniciales
Sangre

• Electrolitos: bicarbonato, anion gap
• Gases arteriales: pH, pCO2, HCO3,
PO2
• Amonio serico
• Glucosa
• Lactato, piruvato
• Calcio serico
• 3-hidroxibutirato
• Acido urico
• Creatin quinasa
• Hemograma completo

Orina

Muestra critica
• Orina congelar a -20 C (20-30 ml)
• Plasma o suero congelar a -20 C (2 ml)
• Sangre en papel filtro
• LCR congelar a -20 C
• Post mortem : hígado y musculo a -70 C

• Cetonas
• Sustancias
reductoras
• Dinitrofenil
hidracina
• Sulfitos
• Benzidina

Niveles de amonio sérico,
pH, electrolitos , cetonuria

Algoritmo diagnostico en el
neonato con coma
Amonio elevado sin acidosis

Hiperamonemia primaria

Alteraciones en el ciclo de la urea
HHH síndrome
Hiperamonemia transitoria del RN

Amonio normal sin acidosis

DNPH urinario positivo, solicitar
aminoácidos en orina

Enfermedad orina en jarabe de arce

Analizar acidos organicos
(academia organica)

Desorden en el metabolismo del acido
propionico
Acidemia isovalerica
Acidemia glutarica II
Deficiencia oxitiolasa

Analisis de aminoácidos séricos

Hiperglicemia no cetosica
Deficiencia de sulfito oxidasa
Deficiencia xantina oxidasa
Cbl C o D academia metilmalonica

Amonio normal o elevación de
acidosis, anion gap, cetonuria
masiva

Amonio normal sin acidosis
DNPH negativo

Nyhan W. Metabolic Emergencies. G. F. Hoffmann et al. (eds.), Inherited Metabolic Diseases, 25DOI: 10.1007/978-3540-74723-9_B2, © Springer-Verlag Berlin Heid elberg 2010

Kim U, Brousseau D. Evaluation and magnagement of the Critically III Neonate in the emergency
department. Clin Ped Emerg Med 9:140-148.2008

Manejo de los trastornos
metabólicos del recién nacido
Sospecha
Un error del metabolismo se puede sospechar en las siguientes situaciones
• Deterioro rápido del estado general, disminución de la conciencia, particularmente cuando se precede de
vómitos, fiebre o ayuno
• Hallazgos inespecíficos e inexplicables de sepsis como pobre alimentación, letárgica, vómitos, hipotonía,
dificultad respiratoria, convulsiones, ictericia, en presencia de un screening de sepsis normal
• Encefalopatía rápidamente progresiva de etiología desconocida
• Historia familiar de muerte neonatal o consanguinidad parental
• Hipo intratable
• Apnea o distress respiratorio
• Sepsis por E. coli
• Fascies dismorficas
• Organomegalias
• Acidosis metabolica, hiperamonemia, olor peculiar

Gupta N, Kabra M. Acute Management of Sick Infants with Suspected Inborn Errors of Metabolism. Indian J Pediatr DOI
10.1007/s12098-011-0422-0. Received: 15 February 2011 /Accepted: 6 April 2011

Evaluación y manejo de
urgencias
Después del periodo
asintomático, los neonatos
con desordenes
metabólicos pueden
presentar vómitos
recurrentes, letárgia que
progresa al coma sin
ningún signo de
focalización neurológica

El examen físico es
usualmente normal, excepto
por el compromiso
neurológico inespecífico

La meta para el tratamiento
de los pacientes con EIM es
evitar la acumulación de
sustancias dañinas, la
corrección de las anomalías
metabólicas y la eliminación
de los metabolitos tóxicos

Con una terapia adecuada
los pacientes pueden
recuperarse sin secuelas

Gupta N, Kabra M. Acute Management of Sick Infants with Suspected Inborn Errors of Metabolism. Indian J Pediatr DOI 10.1007/s12098-0110422-0. Received: 15 February 2011 /Accepted: 6 April 2011

El
screening
puede
realizarse
en dos
fases

•Investigaciones básicas de emergencia metabólicas y manejo de primera línea
•La estabilización inicial de un niño se presenta con un EIM aguda no depende tanto
del trastorno particular en cuestión, sino en las alteraciones metabólicas específicas
que aparecen en las pruebas de detección iniciales.
•Cuadro hematico: la neutropenia es frecuente en algunas acidemias
•Electrolitos
•Glicemia
•CPK, función hepática y renal
•Acido úrico: una disminución con síntomas neurológicos son sugestivos de déficit
de cofactor del molibdeno
•Lactato y piruvato
•Amonemia
•Neonato sano <100 mmol/l
•Neonato enfermo >180 mmol/l
•Sospecha de EIM > 200 mmol/l


Protocolo de manejo general
La eliminación inmediata de la
ingestión enteral o parenteral de
los compuestos potencialmente
tóxicos, como proteínas, grasas,
galactosa, fructosa.

Proporcionar niveles adecuados
de glucosa para disminuir el
catabolismo después de
estabilizar la vía aérea y la
circulación


• Administrar altas tasas calóricas, con líquidos ricos en
carbohidratos
• DAD al 10% en 0.2% de NaCl 1.5 veces por encima de los
líquidos de mantenimiento y administrar potasio cuando se
estabilice la depuración urinaria
• Comenzar con 60 kcal/kg/dia (preferiblemente entre 100-120
kcal/kg/dia), debe incrementarse hasta alcanzar tasas de
hasta 150 kcal/kg/dia

• Restringir la ingesta de proteinas
• Esta restriccion no debe ser indefinida, si hay mejoria clinica y aun
no se tiene un diagnostico certero, se deben suministrar
aminoacidos, despues de 2-3 dias de la restriccion proteica.
• Dosis iniciar 0.5 gr/kg/dia y se incrementara hasta 1 gr/kg/dia
mientras se tiene diagnostico certero
• Lipidos intravenosos pueden suministrarse para incrementar las
calorias si el paciente no tiene defectos en la oxidacion de acidos
grasos
• Evitar lactato de ringer

Si las investigaciones de emergencia muestran una anomalía
específica, a continuación, se proporcionara tratamiento como sigue:
Incrementar la eliminación de
metabolitos tóxicos usando vías
alternativas

Tratamiento de la
hiperamonemia

Ej: carnitina es útil en la eliminación de acidos
orgánicos

Si esta asociada a encefalopatía secundario a
defecto en el ciclo de la urea, iniciar fenilacetato de
sodio o benzoato de sodio (250 mg/kg), seguido de
DAD al 10% 20 cc/kg para pasar en 1-2 horas.


En pacientes
sospechosos de
tener un defecto
del ciclo de la
urea debido a
Hiperamonemia
significativa sin
acidosis,

• Infusión de 200-600 mg / kg de HCL arginina al 10%
se puede administrar IV durante 60 min y después 6
ml / kg / día IV en cuatro dosis
• Después de la carga inicial, continuará infusiones de
benzoato de sodio 250-500 mg/kg/24 h, fenil acetato
de sodio 250-500 mg/kg/24 h y arginina 200-600
mg/kg/24 h. Todos estos se preparan habitualmente
como soluciones de 1-2% .
• Diálisis peritoneal o hemodiálisis están indicadas si
el amonio esta cuatro veces el nivel normal o
aumenta rápidamente


SUGGESTED GUIDELINES FOR THE DIAGNOSTIC
AND MANAGEMENT OF UREA CYCLE DISORDERS
Haberle J et al. orphanet journal of rare
diseases 2012. 7:32

SUGGESTED GUIDELINES FOR THE DIAGNOSTIC AND
MANAGEMENT OF UREA CYCLE DISORDERS
Manejo de la hiperamonemia aguda
• Evitar la ingestión de proteínas
• Las proteínas pueden reiniciarse cuando los niveles de amonio sean menores de 100
umol/l
• administrar DAD al 10% IV
• Iniciar medicamentos de primera línea
• Benzoato de sodio 250 mg/kg en bolo de 90-120 min, mantenimiento 250-500 mg/kg/dia, si
>20 kg 5,5 g/m2sc/dia
• L arginina 250 mg/kg en bolo 90-120 min luego mantenimiento 250 mg/kg/dia
• Fenilacetato de sodio 250 mg/kg en bolo 90-120 min mantenimiento 250.500 mg/kg/dia
• Acido carbamylglutamato 100 mg/kg en bolo por sonda y luego 25-62.5 mg/kg cada 6
horas
• Recolección de muestras de plasma y orina para el diagnostico sin postponer el manejo
inicial
• La diálisis debe realizarse con niveles de amonemia mayor de 500 umol/l o cuando no hay
respuesta después de 4 horas de iniciar tratamiento

SUGGESTED GUIDELINES FOR THE DIAGNOSTIC AND
MANAGEMENT OF UREA CYCLE DISORDERS

Signos de mal pronostico
• Coma hiperamonemico mayor de 3 dias
• Presión intracraneana en aumento
• Niveles de amonio mayor de 1000 umol/L , si
embargo el impacto de este nivel en el pronostico
depende mas de la duración de la hiperamonemia

Corrección
de acidosis
metabólica –
anion gap
incrementado
>16 mmol/l

• Bicarbonato solo indicado si el nivel
sérico es menor de 10 mmol/l (solo
debe corregirse la mitad del deficit)
• Bicarbonato de sodio 0,25-0,5
mEq/kg/h incrementar hasta 1-2
mEq/kg/h
• La hemodiálisis debe ser considerada
en niños con acidosis severa


Corrección
de la
hipoglucemia
(glicemia
menor de 45
mg/dl)

• DAD al 10% con electrolitos (110-150
cc/kg/dia)- 8-12 mg/kg/min para mantener
niveles de glicemia entre 120-170 mg/dl
• Evitar líquidos hipotónicos ya que en
pacientes con hiperamonemia aumenta el
riesgo de edema cerebral
• Si es necesario tratar la hiperglicemia con
insulina (0.2 a 0.3 U/kg/h)


Aumentar
la
actividad
enzimática
residual

• Esto se logra generalmente mediante la administración de dosis farmacológicas
de la vitamina cofactor para la enzima defectuosa.
• Tiamina 5–20 mg/kg po qd (up to 500 mg) en orina con olor a jarabe de arce
• Biotina 5–20 mg po qd en deficiencia de Biotinidasa u Holocarboxilasa
• Vit B12 1–2 mg cyanocobalamin IM qd en aciduria metilmalonica
• Riboflavina 200–300 mg tid po qd en acidemia glutarica tipo I y II
• L carnitina 100-200 mg/kg dosis total o 25-50 mg/kg Iv en 2-3 min seguido de una
infusion de 25-50 mg/kg/dia (máximo 3 gr/kg) en pacientes con deficiencia de L
carnitina


Tratar el shock, desequilibrio hidroelectrolitico, infecciones y
coagulopatias

Convulsiones no acidoticas no hiperamonemicas
• Priridoxina 100-200 mg IV, si hay respuesta dar 10-100 mg/kg. Debe
suministrarse a neonatos que no responden a anticonvulsivantes
convencionales
• Riboflavina 200-300 mg (acidemia glutarica tipo I)
• Altas dosis de benzodiazepinas , benzoato de sodio (hiperglicinemia no
cetosica)

Si los resultados son inconclusos pero la
enfermedad metabólica es altamente posible

Continuar infusión
de glucosa

Revisar la historia
clínica y los
signos y síntomas.
Consultar a un
especialista

Mandar muestras
para pruebas
especiales

Monitoreo de
electrolitos,
glucosa, lactato,
acido base.


Tratamiento

Kamboj M. Clinical Approach to the Diagnoses of Inborn Errors of Metabolism. Pediatr Clin N Am
55 (2008) 1113–1127 doi:10.1016/j.pcl.2008.07.004

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