Este documento discute la historia y desarrollo de la quimioterapia y nuevos agentes para el tratamiento del cáncer. Explica los diferentes tipos de tratamientos como la quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia e incluye ejemplos de agentes para diferentes tipos de cáncer. También describe mecanismos de acción, efectos adversos comunes y la importancia de monitorear la toxicidad de los tratamientos.

1. Dr. Yamil López Chuken
Oncología Médica/Med Interna
Mayo 2012
yamil.lopez@oncare.com.mx
Nuevos agentes en
el tratamiento del
cáncer.

2. Antecedentes
 Paul Ehrlich, entre sus
descubrimientos acuña el término de la
QUIMIOTERAPIA.
 Agentes fueron los primeros en
descubrirse (Gas Mostaza) en WWI y
WWII.
 El primer pxs tx en 1942 LNH.
 Sidney Farber descubre el papel del Ac
Fólico en LLA e inicia desarrollo de
análogos de Acido Fólico,
DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition

3. Historia de la Quimioterapia

4. Ciclo Celular

5. Ciclo Celular

6. Ciclo Celular

8. Más complejidad

9. Reguladores positivos (→) y negativos (—|) del ciclo celular y papel crítico de E2F en este proceso. Esos símbolos asociaron
con un * indicando el producto del gen que se expresa anormalmente en la neoplasia. Las denominaciones para los
componentes del ciclo celular, las ciclinas, fases, y cdks son igual que mostrado en Figura 9.5. se muestran Inhibidores del
cyclins en dos familias, la familia de INK4 que abarca p16, p15, p18, y p19, y la familia de CIP/Kip, incluso el p21, p27, y p57
(el cf. Michalides, 1999). Bub1, gen involucrado en la segregación del cromosoma; GF, factores de crecimiento, la adherencia,
componentes de adherencia celulares y vias; APC, gen de suppressor de tumor de PAF

12. P
P
P
P
Ub
Rb
P
P
P
PP
P
P
P
P
P
P
P
P
Rb
P
P
P P
P
ATR
P P
P
Rb
Rb
P
Ub
Ub
Ubiquitination
Ubiquitination
Cyclin-H
CDC25A
E2F
Rb
CDC25A
P
MYT1
p21
Rb
PP2A
Raf1
p21
P
p21
TGFb
p19(INK4D)
MYT1
Cyclin-
D/D1
Cyclin-E
p18(INK4C)
p16(INK4A)
p15(INK4B)
Cell Cycle
Progression
Nucleus
S-Phase Genes
[Cyclin-A, E,E2F, CDC2]
Replicative
Scenescece
M
G2
Replicative
Senescence
Off
On
G1
Cyclins and Cell Cycle Regulation
CDK4/6
ATM
CDK7
Cyclin-H
CDK2CDK2
CDK2
p27(KIP1)
Degradation
SCF
HDACs
p53
2009
ProteinLounge.com
C

14. ANTI NEOPLASICOS
TERAPIA LOCAL
Extirpa o destruye el cáncer en una sola parte del cuerpo.
 RADIOTERAPIA
 RADIACIÓN EXTERNA
 RADIACIÓN INTERNA
 RADIACIÓN SISTÉMICA
 CIRUGÍA
 IVI (Instilacion IntraVesical) BCG, MitC, INF, Gem, DXR, Etc
TERAPIA SISTÉMICA
Envía medicamentos o sustancias al torrente sanguíneo para destruir células
neoplásicas en todo el cuerpo; destruye las células cancerosas diseminadas más allá
del tumor original.
 QUIMIOTERAPIA
 TERAPIA HORMONAL
 TERAPIA BIOLÓGICA

15. AGENTES ANTINEOPLASICOS
 Alquilantes
 Antibioticos
 AntiMTB
 Biologicos
 Hormonales
 Ac Monoclonales
 Mostazas Nitrog, deriv
 Plantas alcaloid, deriv
 Otros
>80 Agentes
DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition

18. 1. MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DE FASE:
 No actúan en una fase concreta sino que pueden
alterar las funciones celulares en cualquier fase. En
general muestran una curva dosis-respuesta lineal,
cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es la
fracción de células muertas. Estos medicamentos son a
menudo efectivos frente a tumores de crecimiento
lento.
Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticos
citostáticos
2. MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS DE FASE:
 Actúan en fases específicas, como la fase de síntesis de
ADN (antimetabolitos) o la fase de mitosis (alcaloides
de la Vinca).
 Tienen un límite en la capacidad de matar células,
pero su efecto está en función de la concentración y el
tiempo (si la concentración se mantiene durante un
tiempo entran más células en la fase letal específica
del ciclo).
 En general, estos agentes son más efectivos frente a
tumores que tienen una gran fracción de proliferación
y crecimiento (ej.: tumores que tienen una alta
proporción de células que sufren división celular en
cualquier momento).
MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR
SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:

21. Tratamientos
Biologicos
Inmunoterapia
 Anticuerpos monoclonales
(Mab)
 Pequeñas moléculas

22. Genentech Inc.
Robert A. Swanson and
the biochemist Dr.
Herbert W. Boyer

23. P
P
P
P
Ub
Rb
P
P
P
PP
P
P
P
P
P
P
P
P
Rb
P
P
P P
P
ATR
P P
P
Rb
Rb
P
Ub
Ub
Ubiquitination
Ubiquitination
Cyclin-H
CDC25A
E2F
Rb
CDC25A
P
MYT1
p21
Rb
PP2A
Raf1
p21
P
p21
TGFb
p19(INK4D)
MYT1
Cyclin-
D/D1
Cyclin-E
p18(INK4C)
p16(INK4A)
p15(INK4B)
Cell Cycle
Progression
Nucleus
S-Phase Genes
[Cyclin-A, E,E2F, CDC2]
Replicative
Scenescece
M
G2
Replicative
Senescence
Off
On
G1
Cyclins and Cell Cycle Regulation
CDK4/6
ATM
CDK7
Cyclin-H
CDK2CDK2
CDK2
p27(KIP1)
Degradation
SCF
HDACs
p53
2009
ProteinLounge.com
C

24. Cambio de desarrollo empírico
de drogas al razonado
Empírico Biológicamente dirigido
(blanco= “target”)
Descubrimiento Basado en screening
celular al azar
Basado en receptores
Mec de acción Indeterminado por
screening
Basado en selección
Efecto farmacológico Citotoxico (irreversible) Citotoxic (reversible o
irreversible)
Especificidad Ninguna (toxicidad) Selectiva (menos tóxica)
Dosis y
administración Ciclos (siguiendo MTD) continuo o cíclico
Jimeno A, et al. Curr Cancer Ther Revs 2005;1:51–61
• Se observó beneficio concomitante QT

25. Principales clases de agentes
con blanco molecular
Intracellular action
c 0.5–2kDa
Orally available
Oral
molecules
Monoclonal
antibodies
Extracellular action
c 150kDa
i.v. infusion
O
O
H3C
H3C
O
O
NH
N
N
Antisense
oligonucleotides
Intracellular action
c 10kDa
i.v. infusion

26. Biologicos/Ac
Monoclonal
 Moléculas con blancos específicos altamente
expresados en las células tumorales > células
normales
 En teoría eficaces con menores AE
 La teoría es buena, pero estas terapias
“target” (blanco) aun tienen muchos de los
efectos colaterales de las “viejas” QT.
 Ademas de otros efectos idiosincráticos
relacionados o no al mecanismo de acción.

27. Inpronunci mab les o nib?
(impronunciable, la verdad…)
 ―-omab‖: mayoritariamente DNA murino
 Tositumomab
 “-imab‖: quimerico (mezcla)
murino/human DNA
 Rituximab, cetuximab
 “-umab‖: DNA humano
 Bevacizumab, trastuzumab, panitumumab
 “-inib‖: pequeña molecula inhibitoria
 Inhibidores de tirocin cinasa’
 Imatinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib

28. MAB´S

29. Mecanismos propuestos
: -mabs
 Bloqueo de factores circulantes
(VEGF) y bloqueo de enlaces y
bloqueo de señalizacion
Stop division/proliferacion
celular
 Inhibicion competitiva por por
union a los receptores
 Antibody dependent cellular
cytotoxicity (ADCC) citotoxicidad
celular dependiente de Ac
 Union a la sup celular
opsonizacion y eliminacion x sist
inmune
 (rituximab)

30. Mecanismo de
acción  ibs
 Inhibición especifica de
kinasas intracelulares ,
stop ciclo celular
 Imatinib: bcr-abl, c-kit
 Sorafenib: RAF kinase
 Erlotinib: EGFR/HER1-
pathway
 Lapatinib: EGFR/HER2
 Eliminan (o al menos
disminuyen) la
señalización cascada
abajo de proliferación

31. ANTICUERPO TIPO OBJETIVO APROBACION TIPO DE CA EFECTOS ADVS
Atemtuzumab Humanizado CD52 2001 LLC
Bevacizumab Humanizado VEFG 2004
Ca colorectal
metastásico
Cetuximab Quimerico EGFR 2004
Ca colorectal y Ca
de cabeza y cuello
Gentuzumab Humanizado CD33 2000 LMA
Panitumumab Humano EGFR 2006 Ca colorectal
Erupción, eritema, exfoliación de la piel,
prurito, piel seca, fisuras de la piel,
paroniquia; diarrea; fatiga
Rituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkin
fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea,
hipotensión, urticaria, angioedema, disnea,
broncoespasmo, fatiga y rinitis
Ibritumomab
Murino
conjuago
CD20 2002 L. Hodgkin cel no B
Tositumomab Murino CD20 2003 L. no Hodgkin
Trastuzumab Humanizado Her2/neu 1998 Ca de mama
Fiebre y escalofríos
Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.

32. Blancos clave para agentes
anti tumorales
Invasion Angiogenesis/
vasculature
Signal
transduction
Cell cycle
G1
M
G0
S
G2
ApoptosisMetastasis

33. Angiogenesis
 Los tumores necesitan vasculatura para
crecer más allá de los 2-3mm.
 Las células tumorales liberan diferentes
factores que estimulan la angiogenesis.
 Factor de crecimiento del endotelio
vascular VEGF.
DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition

36. Nuevas Moléculas
por tumor.
 Ca de Mama
 Trastuzumab, Lapatinib, pertuzumab
 Ca de Colon
 Bevacizumab, Cetuximab, Rogafenib
 Ca Renal
 Sunitinib, Pazopanib, Temsirulimus, Sorafenib, Bevacizumab, axitini
 Ca Pulmonar
 Crizotinib, bevacizumab, cetuximab, erlotinib
 Ca Cabeza y Cuello
 Cetuximab

37. Selección de
tratamiento

38. Efectividad de
tratamientos.
Principales publicaciones

41. Ca de Colon

42. Eventos Adversos

43. Efectos adversos
comunes
 Relacionados Infusión
 Hipotensión
 Relacionados con tasa de infusión; 1er dosis lenta
 Anafilaxis
 Premedicar con antihistaminicos
 Vascular (cualq q involucre VEGF; bev, sorafinib)
 HTA
 Aumento riesgo ETE/IAM/ACV
 Deterioro cicatrización Hx
 Dermatologico (cualquier farmaco que involucre EGFR; cetuximab,
erlotinib)
 Mejora tasa resp cuando se presenta rash
 Precio….

44. Toxicidad $$$
Medicamento Indicación Via admnistración frecuencia PRECIO x amp
Herceptin Ca Mama intravenosa Semanal ó
q/21d
USD 3,600
Avastin Ovario,
Colon,
Riñón
intravenosa c/14-21d USD 2,525
Mabthera LNH Intravenosa c/21d USD 5,000
Sutent Riñon Oral Mensual USD 10,465
Tykerb Mama Oral Mensual USD 3,300
Torisel Riñon Intravenosa Semanal USD 10,000/m
Ipililumab Melanoma Oral 4 dosis USD 120,000 x
4 dosis

45. Monitorización
toxicidades QTX
 Toxicidad hematológica
 Toxicidad gastrointestinal
 Toxicidad cardíaca
 Nefrotoxicidad y urotoxicidad
 Alopecia
 Toxicidad hepática
 Toxicidad neurológica

46. Grados de toxicidad
NCI COMMON TOXICITY CRITERIA
FOR ADVERSE EVENTS (CTC AE)
Que es CTCAE?
Una referencia ―bibliografica‖ de definiciones para gradaciones de los efectos del
tratamiento para cancer
Proposito:
• Facilitar la evaluacion de las nuevas terapias, modalidades terapeuticas, y
medidas de soporte
• Estandarizar los reportes de efectos adversos cruzados entre grupos y
modalidades sin importar la cronicidad
http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html

47. Grados de toxicidad
Toxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
GB
(x 103/L)
Ñ >3,0 - <Ñ 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0
ANC 2000-1500 1499-1000 999-500 <500
Plaq
(x 103/L)
Ñ >75 - <Ñ 50-74,9 25-49,9 < 25
N - Ingere o
suficiente
↓significativa
ingesta
Ingesta casi
nula, requiere
hidratacion EV
-
V - 1 episódio/24 h 2-5 episódios 6-10 episódios
o requiere
hidratacion EV
Nutricion
parenteral,
riesgo vital,
colapso
hemodinam
Diarrea - ↑ritmo habitual y
<4 MF/dia
4-6 >7 o requiere
hidratacion EV
riesgo vital,
colapso
hemodinam

48. Grados de toxicidad
Toxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Estomatitis/faringiti
s (mucositis
faringea/oral)
- Úlceras
indoloras,
eritema o
leve
disgeusia sin
lesiones
Eritema
doloroso,
edema o
úlceras,
Puede comer
o tragar
Idem,
requiere
hidratacion
EV
Ulceracion
severa o
Requerim
PN/EN o
TET Px
Creatinina (N= 1
mg/dL)
Ñ < 1,5 x ULN 1,5-3,0 x ULN 3,1-6,0 x ULN > 6,0 x ULN
Bilirrubina (N= 1
mg/dL)
Ñ < 1,5 x N 1,5-3,0 x N > 3,0 x N

49. Desarrollo a futuro

51. TDM1
• Bloqueador anti Her
2 neu en cáncer
mamario el cual añade
una molécula de
citotóxico en el
anticuerpo
produciendo una
citotoxicidad
―selectiva‖.