Ensayos clínico de no inferioridad       o de equivalencia
Antibiótico estándar         Antibiótico nuevo           3 POSIBLES HIPÓTESIS        • Mejor que el estándar        • Ni m...
Tipos de EC con control activo según su objetivo    Tipo de Ensayo           Hipótesis de estudio                         ...
Representación gráficaTratamiento estándar superior        Tratamiento nuevo superior                                     ...
Ensayos clínicos de   equivalencia
Estudios de equivalencia clínica o  terapéutica• Objetivo es mostrar que el grupo experimental produce  beneficios «equiva...
Equivalencia no es igualdad
Ensayos clínicos     de NO  Inferioridad
Ensayo de No Inferioridad:                         el caso del ONTARGET   AntecedentesEn el año 2.000 se publica el EC HOP...
¿Qué tendría que hacer un ARA-II para que le aprueben la        misma indicación que tiene el ramiprilo?          ¿ EC tel...
Terminología confusa                                  EQUIVALENCIA    NO INFERIORIDAD                                  SUP...
¿Cómo es un EC de no inferioridad?• EC que comparan dos fármacos activos           Experimental           (Telmisartán)   ...
Cuándo está justificado un EC NO inferioridad   Están justificados                        CuidadoSi perfil de seguridad, p...
¿hay un tratamiento de                       eficacia probada?                         SI           NO                    ...
Ser mejor no siempre es demostrar mayor                   eficaciaTTO               Ninguno                       Tratamie...
¿qué es un EC de no inferioridad?• Son EC que comparan dos fármacos:                  Experimental                  (Telmi...
Mejor TELMISARTAN       Mejor RAMIPRILO             RAR    0              RR    1
NUEVO mejor                                    CONTROL mejor                  MARGEN DE NO INFERIORIDAD           RR 1    ...
PRUEBA DE HIPÓTESIS                              H0                     H1 Superioridad                  H0               ...
Hipótesis nulaTipo de Ensayo                               Hipótesis de estudio (H1)                            HO        ...
¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un                nuevo medicamento?                 Nuevo            ...
¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un                 nuevo medicamento?                                 ...
Ensayo de No Inferioridad: el caso del            ONTARGETMicardis (telmisartán)         Sensibilidad de un Ensayo Clínico...
SENSIBILIDAD de un Ensayo clínico  Ensayo       • No hay problema. Un EC de                 superioridad que encuentrasupe...
Un ensayo de No Inferioridad:• No mide la eficacia directamente con  placebo.• Mide la eficacia comparando con un  control...
Un EC de NI positivono implica que elfármaco sea eficaz.
Si el margen         Si mantiene el           de No             efecto.         inferioridad es                           ...
Solidez de la evidencia histórica                • Elcontrol activo seleccionado en el EC de                NI ha demostra...
Constancia del efecto                 • ¿El                     control activo mantiene en el EC de NI la                 ...
Constancia del efecto• TE: diurético  y digoxina     TE+IECA          TE+ ß Bloq        vs                vs    TE+placebo...
Constancia del efecto                 • ¿El control activo mantiene la misma eficacia que demostró en                 el/l...
Ensayo de No Inferioridad: el caso del                  ONTARGET                                                   ONTARGE...
Constancia del efectoDiferencias ONTARGET-HOPE               • Variable   principal de resultado:     ONTARGET Muerte CV, ...
Constancia del efectoDiferencias ONTARGET-HOPE     • Medicación concomitante de   los pacientes incluidos:   Un mayor porc...
TRANSCEND: igual que ONTARGET pero pacientesintolerantes a IECA. Compara Telmisartán vs placebo en pacientes de alto riesg...
Margen de No Inferioridad Si el margen       • Mayor desafío en el     de Noinferioridad es              diseño e el adecu...
Margen de No InferioridadDos fármacos son equivalentes/NI cuando la diferencia de susefectos se considera irrelevante desd...
¿Cuánta es la máxima                                                     diferencia clínicamente                          ...
% eventos: IM. Ictus, mortalidad vascular                               ¿Cómo de                                          ...
Cuanto menor sea el Margen de Noinferioridad mayor  será la muestra que se necesita ymenor el riesgo de un falso positivo
Margen de No Inferioridad• No hay una regla matemática      •Datos históricos      •Consideraciones estadísticas      •Jui...
Margen de No Inferioridad¿De qué se parte para calcular elMNI o delta?•De los datos del o de los EC de superioridad delcon...
Ensayo de No Inferioridad: el caso del            ONTARGET      Efecto de Ramiprilo en el HOPE
Incremento del riesgo                                  de evento de placebo                                   respecto a R...
El margen de no inferioridad no puede ser mayor que el               efecto del fármaco control                           ...
M1: el efecto que asumimos que            tendrá el control activo (Ramipril) en            el EC de NO Inferioridad.     ...
• Datos de eficacia procedentes de EC vs placebo.     • Asunción de “constancia del efecto”:       probabilidad que el efe...
Ensayo de No Inferioridad: el caso del                   ONTARGET               Efecto de Ramiprilo en el HOPERamipril/pla...
Del M1 al M2: Margen de No InferioridadDiferentes enfoques conceptuales• Utilizar un porcentaje que se considera clínicame...
Efecto Hº del    controlRetener el 80% del efecto del    control M2: 20% del  efecto del   control
M1: el efecto queasumimos que tendrá el                            Reduce el 50% elcontrol activo (Ramipril)        MNI   ...
Ensayo de No Inferioridad: el caso del                   ONTARGET                          MNI según FDARamipril/placebo  ...
Ensayo de No Inferioridad: el caso del                   ONTARGET                   MNI según publicaciónRamipril/placebo ...
TELMISARTÁN No inferior            RAMIPRIL superior                            1,08 1,13       Muestra necesaria:        ...
TELMISARTÁN No inferior              RAMIPRIL superior            Modificada    •              Original    •              ...
Paso de NI a superioridad
Conducción del ensayo clínico                • En  el desarrollo de un EC de NI hay que                controlar cualquier...
Claves para la lectura de Ensayos clínicos  de no inferioridad
Evaluación de un Ensayo Clínico¿El efecto encontrado en  el estudio es REAL?      •Validez interna ¿Cuál es la MAGNITUDdel...
Un ensayo de No Inferioridad:• No mide la eficacia directamente con  placebo.• Mide la eficacia comparando con un  control...
En los EC de no inferioridad, la similitud de resultadospuede deberse a que ambos   son igualmente útiles Para asegurar la...
El EC de no inferioridad            No es conservador por naturaleza                             H0                    H1 ...
Sesgos que pueden reducir la                             sensibilidad del EC no INF                         Criterios de i...
Sesgos que pueden reducir la                        sensibilidad del EC no INFEn la medida de los   Falta de ciego de los ...
Análisis por                Análisis por      protocolo                 intención de                                    tr...
Evaluación de un Ensayo Clínico de no            inferioridad             Peculiaridades                        Comparador...
Calidad de los estudios de equivalencia y de               no inferioridad
MNI descrito en el 96,3%de los estudios, perojustificado sólo en el 20,4%                   No se describía               ...
Determinar si las condiciones en nuestro ensayo de no Inferioridad son similares a EC                                     ...
¿Se estudia la misma patología que en los EC históricos? ¿Hahabido cambios en el diagnóstico y tratamiento de esaenfermeda...
PacientesComparador             Resultados
RRR ACVA con Warfarina : 62% IC 95% (48-72%)RAR ACVA con Warfarina: 3,1%/año IC 95% (2,08-3,70)
¿Las características de los participantes son las misma omuy similares a las de los EC previos?
Metaan.6971%20%45%2-2,6ACVA
¿Los resultados que se miden son los mismos o muysimilares a los de los EC previos?                          Variable prin...
Cálculo del tamaño de muestra,Especificar MNI y justificación de su elección
Tamaño de muestraNivel de confianzaelegido           Riesgo de error tipo           II (poder)                            ...
Determinación del MNI• No existe un criterio “gold estándar”• Términos absolutos o relativos• La ICH recomienda:  – Especi...
Limitar los falsos positivosevitando un margendemasiado amplioy losfalsos negativos evitandomárgenes demasiadoconservadores.
Máxima diferencia en la incidencia de eventos    (ACVA y Embolismo sistémico) = 2%
Incidencia esperada +juicio clínicoPacientesalto riesgo
% de eventos máximos/año que     pueden producirse en el Ximelagatrán     si consideramos no inferioridad           Warfar...
RESULTADOS en SPORTIF con MNI 2%                      Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)
Posibles resultados                      Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)                             MNI
¿Qué hubiera pasado si el MNI se hubieracalculado con otros criterios másconservadores?               Supuestos
M1: el efecto que asumimos que                                tendrá warfarina en el EC no                                ...
Diferencia                       1,36       2,7       4   Plac - Warfabsolutade riesgo                  0          1      ...
No habría demostrado                                      la no inferioridad      MNI          0,68%                      ...
¿se hubiera demostrado la no inferioridaden el SPORTIF con el análisis en términosrelativos?
Elección del MNI: Diferencia entre el riesgo               absoluto y relativoMNI(Diferenciaabsoluta)     Cálculo         ...
MNI                               1,65Ximelagatran                              No se demuestra la nono inferior          ...
La incidencia de eventos con WAR (1,2%) fue muchomenor a lo esperado (3,1%)
Los márgenes basados en la RAR puedenpotencialmente introducir un sesgo hacia lano inferioridad ya que puede disminuir elp...
Las medidas de riesgo relativo ven menos afectadaspor la variabilidad en la incidencia de eventos
Con el ejemplo del SPORTIF V hemos visto que….  Cuanto más amplio es el MNI más fácil es  conseguir demostrar la no inferi...
Intención de tratar y otro tipo de análisis
ANALISIS de los resultados
PÉRDIDAS
Análisis por                    Análisis por       protocolo                     intención de                             ...
Interpretación de los resultadosAl igual que en los EC superioridad, ha de valorarse larelevancia clínica y la aplicabilid...
Evitar redacción de las conclusiones que dan lugar a malas                   interpretaciones (AHRQ)Un EC de no inferiorid...
Requisitos para la valoración de la no inferioridad
¿Se ha demostrado la no inferioridad terapéutica?¿Se ha demostrado la eficacia terapéutica del nuevo                  trat...
Taller 1 presentacion taller no inferioridad blog sefap
Taller 1 presentacion taller no inferioridad blog sefap
Taller 1 presentacion taller no inferioridad blog sefap
Taller 1 presentacion taller no inferioridad blog sefap
Taller 1 presentacion taller no inferioridad blog sefap
Taller 1 presentacion taller no inferioridad blog sefap
Taller 1 presentacion taller no inferioridad blog sefap
Próxima SlideShare
Cargando en…5
×

Taller 1 presentacion taller no inferioridad blog sefap

1.455 visualizaciones

Publicado el

Publicado en: Salud y medicina
0 comentarios
0 recomendaciones
Estadísticas
Notas
  • Sé el primero en comentar

  • Sé el primero en recomendar esto

Sin descargas
Visualizaciones
Visualizaciones totales
1.455
En SlideShare
0
De insertados
0
Número de insertados
13
Acciones
Compartido
0
Descargas
56
Comentarios
0
Recomendaciones
0
Insertados 0
No insertados

No hay notas en la diapositiva.

Taller 1 presentacion taller no inferioridad blog sefap

  1. 1. Ensayos clínico de no inferioridad o de equivalencia
  2. 2. Antibiótico estándar Antibiótico nuevo 3 POSIBLES HIPÓTESIS • Mejor que el estándar • Ni mejor ni peor que el estándar • Al menos tan bueno como el estándar
  3. 3. Tipos de EC con control activo según su objetivo Tipo de Ensayo Hipótesis de estudio Hay diferencia entre los Superioridad tratamientos El nuevo tratamiento es Equivalencia equivalente a la terapia actual El nuevo tratamiento no es inferior No Inferioridad o no es peor que la terapia actual
  4. 4. Representación gráficaTratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior Superior Equivalencia Inferior No-Inferior -% 0% +%
  5. 5. Ensayos clínicos de equivalencia
  6. 6. Estudios de equivalencia clínica o terapéutica• Objetivo es mostrar que el grupo experimental produce beneficios «equivalentes» a los del grupo control. No pretenden establecer la igualdad, se asume que existe una diferencia entre los tratamientos, pero se considera que esta diferencia es pequeña y no tiene importancia clínica. Estudios de equivalencia farmacocinética o de bioequivalencia• Objetivo es mostrar que la farmacocinética de un producto es similar a la de otro en parámetros como área bajo la curva, la concentración máxima, o el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima.
  7. 7. Equivalencia no es igualdad
  8. 8. Ensayos clínicos de NO Inferioridad
  9. 9. Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET AntecedentesEn el año 2.000 se publica el EC HOPE.Ramipril vs placebo en pacientes de alto RCV.Ramipril reduce el riesgo de IM, ictus o mortalidad CV
  10. 10. ¿Qué tendría que hacer un ARA-II para que le aprueben la misma indicación que tiene el ramiprilo? ¿ EC telmisartán vs placebo? ¿ EC telmisartán vs ramipril? Telmisartán Telmisartán Rami + Telmi superior no es inferior superior a Ramipril Ramipril a Ramipril
  11. 11. Terminología confusa EQUIVALENCIA NO INFERIORIDAD SUPERIORIDADCualquier diferencia entre ambos fármacos es losuficientemente pequeña como para permitir concluirque el nuevo tiene al menos el mismo efecto o unefecto que no es “mucho menor” que el del control.
  12. 12. ¿Cómo es un EC de no inferioridad?• EC que comparan dos fármacos activos Experimental (Telmisartán) Control activo (Ramiprilo)• No pretende demostrar que el experimental sea superior sólo que no sea inaceptablemente peor que el control.
  13. 13. Cuándo está justificado un EC NO inferioridad Están justificados CuidadoSi perfil de seguridad, posología más Si el tratamiento decómoda, mejorar cumplimiento referencia no ha demostradoterapéutico, disminuir la duración de claramente su eficacia frentetratamiento, tratamiento de menor a placebo.coste… Si se duda de si la magnitudSi se busca un tratamiento alternativo del efecto frente a placeboal estándar o segundas líneas de es clínicamente importante.tratamiento (depresión, rinitis…)
  14. 14. ¿hay un tratamiento de eficacia probada? SI NO ¿en variables clínicamente importantes? SI NOEC superioridad ¿En otro tipo deo No inferioridad variables? SI NO EC superioridad o No inferioridad
  15. 15. Ser mejor no siempre es demostrar mayor eficaciaTTO Ninguno Tratamientodisponible Igual eficacia MejorObjetivo Eficacia y mejor en otros eficacia/seguridad aspectos OtrosComparador Placebo Tratamiento estándar tratamientos Equivalencia/Ensayos Superioridad Superioridad No-inferioridad
  16. 16. ¿qué es un EC de no inferioridad?• Son EC que comparan dos fármacos: Experimental (Telmisartán) Control activo (Ramiprilo)• No pretende demostrar que el experimental sea superior sólo que no sea inaceptablemente peor que el control.
  17. 17. Mejor TELMISARTAN Mejor RAMIPRILO RAR 0 RR 1
  18. 18. NUEVO mejor CONTROL mejor MARGEN DE NO INFERIORIDAD RR 1 Umbral NI RAR 0
  19. 19. PRUEBA DE HIPÓTESIS H0 H1 Superioridad H0 H1No inferioridadNo es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar la hipótesis nula
  20. 20. Hipótesis nulaTipo de Ensayo Hipótesis de estudio (H1) HO No hay diferencia entre Un tratamiento es los tratamientos superior a otroSuperioridad Telm- Rami ≤ 0 T elm- Rami > 0 La diferencia de eficacia No hay diferencia entre entre los tto es los tratamientos o que relevante, supera el la diferencia de eficacia margen de no entre los tto es No inferioridad irrelevanteInferioridad Telm- Rami ≥MNI T elm- Rami < MNI Telm/Rami ≥MNI Telm/Rami <MNI
  21. 21. ¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un nuevo medicamento? Nuevo medicamento Comparación indirecta Noinferioridad Fco de Placebo referencia Superioridad
  22. 22. ¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un nuevo medicamento? Comparación Telmisartán indirecta No Placeboinferioridad Ramiprilo Ramiprilo Superioridad
  23. 23. Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGETMicardis (telmisartán) Sensibilidad de un Ensayo Clínico:Se dice que un estudio clínico presenta sensibilidad de ensayo cuando es capaz de distinguir entre un tratamiento eficaz y un tratamiento de menor eficacia.
  24. 24. SENSIBILIDAD de un Ensayo clínico Ensayo • No hay problema. Un EC de superioridad que encuentrasuperioridad diferencias tiene sensibilidad. • Un EC de NI positivo no implica que el fármaco sea eficaz. Ensayo no • No tiene interpretación directa.inferioridad Depende de información externa al estudio.
  25. 25. Un ensayo de No Inferioridad:• No mide la eficacia directamente con placebo.• Mide la eficacia comparando con un control activo que en su momento demostró eficacia frente a placebo• En el momento de hacer el EC tampoco se mide directamente la eficacia del control activo. Se asume que mantiene la eficacia.
  26. 26. Un EC de NI positivono implica que elfármaco sea eficaz.
  27. 27. Si el margen Si mantiene el de No efecto. inferioridad es el adecuado Si el Si lacomparador conducción es el Un EC de No del ensayo es adecuado Inferioridad adecuada. será sensible
  28. 28. Solidez de la evidencia histórica • Elcontrol activo seleccionado en el EC de NI ha demostrado de forma consistente en EC debidamente diseñados que es más eficaz que placebo. Si elcomparador es el adecuado • Hay patologías en las que no hay un fármaco que tenga una evidencia histórica contrastada o no es clínicamente relevante.
  29. 29. Constancia del efecto • ¿El control activo mantiene en el EC de NI la misma eficacia que demostró en el/los ensayos originales frente a placebo?Si mantiene el efecto. • Si se volviera a hacer en EC frente a placebo en el momento actual ¿seguiría teniendo la misma eficacia?
  30. 30. Constancia del efecto• TE: diurético y digoxina TE+IECA TE+ ß Bloq vs vs TE+placebo TE+placebo • TE: IECA+ ß • TE: IECA± Bloq ± diurético diurético TE+ espironolact vs TE+placebo
  31. 31. Constancia del efecto • ¿El control activo mantiene la misma eficacia que demostró en el/los ensayos originales frente a placebo? • Similitud en el diseño del EC NI y del EC de superioridad en el cual el controlSi mantiene el demostró su eficacia: criterios de inclusión efecto. y exclusión, variable de resultado, dosis del control activo, fcos concomitantes. • Completar con las características de la población incluida, evaluar la respuesta…
  32. 32. Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET ONTARGET EC HOPE (superioridad) (no-inferioridad) Enf CV o diabetes + FRCV Enfermedad vascular estable oPacientes Pacientes > 55 años. Sin IC diabetes con lesión de órganoIncluidos o DVSI diana, pero sin ICFármacos Ramipril 10 mg vs placebo Ramipril 10 mg vs telmisartánDuración 5 años 4,5 añosPeriodo Si, se titula la dosis de Si, se titulan y se aleatorizan losprealeatori Ramiprilo y se aleatorizan que toleranzación los que toleran
  33. 33. Constancia del efectoDiferencias ONTARGET-HOPE • Variable principal de resultado: ONTARGET Muerte CV, IM, ictus y hospitalización por IC Muerte CV, IM, ictus HOPE Secundaria: Hospitalización por IC
  34. 34. Constancia del efectoDiferencias ONTARGET-HOPE • Medicación concomitante de los pacientes incluidos: Un mayor porcentaje de pacientes en el ONTARGET está en tratamiento con hipolipemientes , antiagregantes y betabloqueantes.• La incidencia de eventos que componen la variable principal es menor en el momento que se hace el ONTARGET
  35. 35. TRANSCEND: igual que ONTARGET pero pacientesintolerantes a IECA. Compara Telmisartán vs placebo en pacientes de alto riesgo CV. No incluye pacientes con proteinuria clínicamente significativa.
  36. 36. Margen de No Inferioridad Si el margen • Mayor desafío en el de Noinferioridad es diseño e el adecuado interpretación de los estudios de no inferioridad
  37. 37. Margen de No InferioridadDos fármacos son equivalentes/NI cuando la diferencia de susefectos se considera irrelevante desde el punto de vista clínico. Equivalencia/NI no es lo mismo que igualdad, se acepta una pequeña diferencia entre los tratamientos que no es clínicamente relevante. Definir cual es esa pequeña diferencia que vamos a aceptar por ser clínicamente irrelevante.
  38. 38. ¿Cuánta es la máxima diferencia clínicamente irrelevante?¿Cuánto eficacia del MARGEN DE NO INFERIORIDADfármaco control nos podemos permitir ¿Cuánto peor podemos perder? admitir que sea el nuevo fármaco? RR 1 RAR 0 Umbral NI Delta
  39. 39. % eventos: IM. Ictus, mortalidad vascular ¿Cómo de 17,8% Placebo próximos deben • estar los • Telmisartán resultados de la variable de eficacia del nuevo Telmisartán • medicamento y Ramipril del control para 14% ser considerado • NI?
  40. 40. Cuanto menor sea el Margen de Noinferioridad mayor será la muestra que se necesita ymenor el riesgo de un falso positivo
  41. 41. Margen de No Inferioridad• No hay una regla matemática •Datos históricos •Consideraciones estadísticas •Juicio clínico, debate, consenso•El margen de no inferioridad no puede ser mayorque el efecto del fármaco control• Su magnitud puede estar influenciada por distintosfactores: variable a medir, eficacia, seguridad, coste,aceptabilidad y adherencia.
  42. 42. Margen de No Inferioridad¿De qué se parte para calcular elMNI o delta?•De los datos del o de los EC de superioridad delcontrol activo frente a placebo: •Procedente de un solo estudio •De varios estudios (Metaanálisis). ¿Podemos asumir la constancia del efecto?
  43. 43. Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET Efecto de Ramiprilo en el HOPE
  44. 44. Incremento del riesgo de evento de placebo respecto a Ramiprilo IM, Ictus, 0,78 (0,70 – 0,86) 1,29 (1,17 – 1,42)mortalidad CV Reducción del riesgo de Ramiprilo respecto a placebo
  45. 45. El margen de no inferioridad no puede ser mayor que el efecto del fármaco control 1,29 (1,17 – 1,42) 1 M2 M1Mejor TELMISARTAN Mejor RAMIPRILO
  46. 46. M1: el efecto que asumimos que tendrá el control activo (Ramipril) en el EC de NO Inferioridad. Procede de los datos históricos.1 M2 M1 M2: mayor pérdida de efecto que podría tener el nuevo fármaco respecto al control que podría ser clínicamente aceptable. Juicio clínico.
  47. 47. • Datos de eficacia procedentes de EC vs placebo. • Asunción de “constancia del efecto”: probabilidad que el efecto actual del control activo sea similar al efecto logrado en elM1 pasado. • Calidad del EC de NI. • Juicio ClínicoM2
  48. 48. Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET Efecto de Ramiprilo en el HOPERamipril/placebo • 0,70 0,78 0,85 30% 22% 15%Placebo/Ramipril • 1,42 1,29 1,17 42% 29% 17%
  49. 49. Del M1 al M2: Margen de No InferioridadDiferentes enfoques conceptuales• Utilizar un porcentaje que se considera clínicamenterelevante: que la nueva intervención por ejemplo conservecomo mínimo el 50 o el 80% del efecto de la intervencióncontrol. FDA•EMA: no es partidaria de aplicar porcentajes de reducción
  50. 50. Efecto Hº del controlRetener el 80% del efecto del control M2: 20% del efecto del control
  51. 51. M1: el efecto queasumimos que tendrá el Reduce el 50% elcontrol activo (Ramipril) MNI exceso de riesgo deen el EC de NO 1,08 placebo vs ramiprilInferioridad. 50% RR (Placebo/Ramipril)M2: mayor pérdida deefecto que podría tener elnuevo fármaco respectoal control que podría serclínicamente aceptable. 1 1,17 1,29 1,42
  52. 52. Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET MNI según FDARamipril/placebo • 0,70 0,78 0,85 30% 22% 15% Exceso de riesgo 50% permitido: 8%Placebo/Ramipril • MNI: 1,08 1,42 1,29 1,17 42% 29% 17%
  53. 53. Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET MNI según publicaciónRamipril/placebo • 0,70 0,78 0,85 Exceso de riesgo 0,794 50% permitido: 13%Placebo/Ramipril • MNI: 1,13 1,42 1,29 1,17 42% 29% 17% 1,26
  54. 54. TELMISARTÁN No inferior RAMIPRIL superior 1,08 1,13 Muestra necesaria: Muestra necesaria: 52.000 pacientes 25.000 pacientes
  55. 55. TELMISARTÁN No inferior RAMIPRIL superior Modificada • Original • 1,08 1,13
  56. 56. Paso de NI a superioridad
  57. 57. Conducción del ensayo clínico • En el desarrollo de un EC de NI hay que controlar cualquier sesgo que tienda a igualar la eficacia de los tratamientos. • Análisis por protocolo. Si la conduccióndel ensayo es adecuada.
  58. 58. Claves para la lectura de Ensayos clínicos de no inferioridad
  59. 59. Evaluación de un Ensayo Clínico¿El efecto encontrado en el estudio es REAL? •Validez interna ¿Cuál es la MAGNITUDdel efecto y RELEVANCIA •Resultados clínica? ¿Cuál es la APLICABILIDAD de los •Validez externa resultados?
  60. 60. Un ensayo de No Inferioridad:• No mide la eficacia directamente con placebo.• Mide la eficacia comparando con un control activo que en su momento demostró eficacia frente a placebo• En el momento de hacer el EC tampoco se mide directamente la eficacia del control activo. Se asume que mantiene la eficacia.
  61. 61. En los EC de no inferioridad, la similitud de resultadospuede deberse a que ambos son igualmente útiles Para asegurar la sensibilidad pero también a que son del estudio igualmente inútiles exigencia de calidad en el diseño, desarrollo y análisis de los resultados todavía mayor que en los estudios de superioridad
  62. 62. El EC de no inferioridad No es conservador por naturaleza H0 H1 Superioridad H0 H1 Errores en el diseño o en la conducción del estudio tenderána sesgar los resultados a favor de la equivalencia o no inferioridad No inferioridad ERROR TIPO I: Falso positivo : rechazo la H0 a pesar de que realmente existen diferencias.
  63. 63. Sesgos que pueden reducir la sensibilidad del EC no INF Criterios de inclusión o diagnósticos noEn la Selección de los aplicados correctamentepacientes Pacientes seleccionados en función de una respuesta previa alta Cumplimiento/adherencia baja Tratamientos concomitantesDurante el Dosis inapropiadadesarrollo del EC Violaciones del protocolo (Pacientes no reciben el tratamiento asignado o se pasan al otro grupo)
  64. 64. Sesgos que pueden reducir la sensibilidad del EC no INFEn la medida de los Falta de ciego de los evaluadoresresultados Duración inadecuada del ECSesgo de Desgaste Pérdidas, abandonos
  65. 65. Análisis por Análisis por protocolo intención de tratarAumenta las diferencias Garantiza la comparación de los gruposDificulta la conclusión deequivalencia o no Dificulta las diferenciasinferioridad
  66. 66. Evaluación de un Ensayo Clínico de no inferioridad Peculiaridades Comparador adecuadoValidez (solidez de la evidenciainterna histórica, constancia del efecto)Resultados Margen de equivalencia o no inferioridad adecuadoValidez Calidad en el desarrollo delexterna EC y análisis de los resultados
  67. 67. Calidad de los estudios de equivalencia y de no inferioridad
  68. 68. MNI descrito en el 96,3%de los estudios, perojustificado sólo en el 20,4% No se describía tamaño muestral en el 21,6% Solo el 42,6% describía los resultados en ITT y por protocolo 12,1% tenía conclusiones erróneas
  69. 69. Determinar si las condiciones en nuestro ensayo de no Inferioridad son similares a EC previos
  70. 70. ¿Se estudia la misma patología que en los EC históricos? ¿Hahabido cambios en el diagnóstico y tratamiento de esaenfermedad desde entonces?¿Es el comparador un tratamiento estándar eficaz con unefecto previsible y consistente?¿Es el mismo o muy similar alutilizado en los EC previos que establecen su eficacia, entérminos de forma, dosis, vía de administración?¿Las características de los participantes son las mismas o muysimilares a las de los EC previos?¿Los resultados y la forma en que se miden son los mismos omuy similares a los de los EC previos? (Piaggio and collages)
  71. 71. PacientesComparador Resultados
  72. 72. RRR ACVA con Warfarina : 62% IC 95% (48-72%)RAR ACVA con Warfarina: 3,1%/año IC 95% (2,08-3,70)
  73. 73. ¿Las características de los participantes son las misma omuy similares a las de los EC previos?
  74. 74. Metaan.6971%20%45%2-2,6ACVA
  75. 75. ¿Los resultados que se miden son los mismos o muysimilares a los de los EC previos? Variable principal: prevención de ACVA y embolismos sistémicos
  76. 76. Cálculo del tamaño de muestra,Especificar MNI y justificación de su elección
  77. 77. Tamaño de muestraNivel de confianzaelegido Riesgo de error tipo II (poder) Prevalencia esperada de eventos Margen de no inferioridad
  78. 78. Determinación del MNI• No existe un criterio “gold estándar”• Términos absolutos o relativos• La ICH recomienda: – Especificarlo a priori – Basarlo en criterios estadísticos y clínicos – Conservador
  79. 79. Limitar los falsos positivosevitando un margendemasiado amplioy losfalsos negativos evitandomárgenes demasiadoconservadores.
  80. 80. Máxima diferencia en la incidencia de eventos (ACVA y Embolismo sistémico) = 2%
  81. 81. Incidencia esperada +juicio clínicoPacientesalto riesgo
  82. 82. % de eventos máximos/año que pueden producirse en el Ximelagatrán si consideramos no inferioridad Warfarina Placebo 0 3,1% 5,1% (2,08 - 3,70)Por consenso clínico:Diferencia absoluta riesgo (MNI): 2%
  83. 83. RESULTADOS en SPORTIF con MNI 2% Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)
  84. 84. Posibles resultados Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1) MNI
  85. 85. ¿Qué hubiera pasado si el MNI se hubieracalculado con otros criterios másconservadores? Supuestos
  86. 86. M1: el efecto que asumimos que tendrá warfarina en el EC no inferioridad. Procede de los datos históricos. RAR ACVA con Warfarina: 3,1%/año IC 95% (2,08-3,70) 0 M2 M1 RAR ACVA con WarfarinaM2: mayor pérdida de efecto (prev prim):que podría tener 2,7%/año IC 95% (1,36- 4)Ximelagatrán y que podría serclínicamente aceptable.
  87. 87. Diferencia 1,36 2,7 4 Plac - Warfabsolutade riesgo 0 1 2 3 4 0,68 M1 M2 50% al peor límite del IC del efecto de la 1,36/2 = 0,68% warfarina
  88. 88. No habría demostrado la no inferioridad MNI 0,68% 2%Ximelagatranno inferior Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1) 0 1 2 3 Diferencia absoluta de riesgo (X-W)
  89. 89. ¿se hubiera demostrado la no inferioridaden el SPORTIF con el análisis en términosrelativos?
  90. 90. Elección del MNI: Diferencia entre el riesgo absoluto y relativoMNI(Diferenciaabsoluta) Cálculo MNI (RR) 2% (3,1 + 2)/ 3,1 = 1,65 1,65
  91. 91. MNI 1,65Ximelagatran No se demuestra la nono inferior inferioridad RR: 1,39 (0,91 a 2,12) 1 1,5 2 2,5 3 Riesgo relativo (X / W)
  92. 92. La incidencia de eventos con WAR (1,2%) fue muchomenor a lo esperado (3,1%)
  93. 93. Los márgenes basados en la RAR puedenpotencialmente introducir un sesgo hacia lano inferioridad ya que puede disminuir elpoder del estudio debido a una incidencia deeventos más baja de lo esperado.
  94. 94. Las medidas de riesgo relativo ven menos afectadaspor la variabilidad en la incidencia de eventos
  95. 95. Con el ejemplo del SPORTIF V hemos visto que…. Cuanto más amplio es el MNI más fácil es conseguir demostrar la no inferioridadEn ensayos que miden la diferencia absoluta del riesgo, laconclusión de no inferioridad es más sólida si el análisis enbase a las diferencias absolutas y relativas sonconcordantes.
  96. 96. Intención de tratar y otro tipo de análisis
  97. 97. ANALISIS de los resultados
  98. 98. PÉRDIDAS
  99. 99. Análisis por Análisis por protocolo intención de tratar incrementa la probabilidad de encontrar que el tratamiento experimental sea equivalente o no inferior al control, fundamentalmente si hay muchas pérdidas y abandonosEn el caso de que no concuerden los resultados hay queestudiar las causas antes de concluir la no inferioridad.
  100. 100. Interpretación de los resultadosAl igual que en los EC superioridad, ha de valorarse larelevancia clínica y la aplicabilidad de los resultados antesde sacar conclusiones y aplicar los resultados.
  101. 101. Evitar redacción de las conclusiones que dan lugar a malas interpretaciones (AHRQ)Un EC de no inferioridad puede solo demostrar que el nuevofármaco no es peor que el comparador en más de una cantidadprefijada (MNI).
  102. 102. Requisitos para la valoración de la no inferioridad
  103. 103. ¿Se ha demostrado la no inferioridad terapéutica?¿Se ha demostrado la eficacia terapéutica del nuevo tratamiento?¿El nuevo tratamiento tiene ventajas en términos de seguridad, tolerabilidad, conveniencia o coste?

×