Avances en el tratamiento del asma bronquial Dr. Casanova
1. AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL
ASMA BRONQUIAL
¿QUÉ HAY DE NUEVO EN ASMA BRONQUIAL?
DR. ALDO RENATO CASANOVA MENDOZA
NEUMÓLOGO ASISTENTE SERVICIO DE NEUMOLOGÍA DEL HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO –
SANNA EPS
MIEMBRO DE LA SOCIEDAD PERUANA DE NEUMOLOGÍA (SPN) - AMERICAN THORACIC SOCIETY (ATS) -
ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DEL TÓRAX (ALAT) – EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY (ERS)
DOCENTE UNMSM – USMP - UCSUR
2.
3.
4. ASMA BRONQUIAL: DEFINICIÓN
• El asma es una enfermedad heterogénea, generalmente caracterizada por
una inflamación crónica de las vías respiratorias.
• Se define por la historia de síntomas respiratorios como sibilancias,
dificultad para respirar, opresión en el pecho y tos que varían con el tiempo
y en intensidad, junto con la limitación variable del flujo de aire espiratorio.
GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA update 2018
5. ASMA BRONQUIAL: DEFINICIÓN
• El diagnóstico de asma debe basarse en la historia de los patrones de síntomas
característicos y la evidencia de limitación variable del flujo de aire. Esto debe
documentarse a partir de la prueba de reversibilidad del broncodilatador u otras
pruebas.
• El asma generalmente se asocia con hiperreactividad de las vías respiratorias e
inflamación de las vías respiratorias, pero estas no son necesarias o suficientes para
hacer el diagnóstico.
GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA update 2018
6.
7.
8. ASMA BRONQUIAL: FACTORES DESENCADENANTES
El asma es una enfermedad heterogénea que tiene muchos factores que
desencadenan o agravan sus síntomas, por ejemplo:
• Infecciones víricas.
• Alérgenos domésticos o laborales (por ejemplo, ácaros del polvo
doméstico, polen o cucarachas).
• Humo del tabaco, leña, carbón.
• Ejercicio y estrés.
• Humedad y mohos en las viviendas.
• Algunos medicamentos pueden inducir o desencadenar el asma, por
ejemplo, los betabloqueantes y, en algunos pacientes, el ácido
acetilsalicílico y otros AINEs.
GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA updated 2018
18. ASMA BRONQUIAL: DEFINICIÓN
• Los grupos reconocibles de características demográficas, clínicas y / o
fisiopatológicas a menudo se denominan "fenotipos de asma"; sin
embargo, estos no se correlacionan fuertemente con procesos patológicos
específicos o respuestas de tratamiento.
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30. PUNTOS CLAVE EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA
• Los objetivos a largo plazo del control del asma son lograr un buen control de los síntomas y
minimizar el riesgo futuro de exacerbaciones, la limitación del flujo de aire y los efectos
secundarios del tratamiento.
• El manejo eficaz del asma requiere una asociación entre la persona con asma (o el padre /
cuidador) y sus proveedores de atención médica.
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31. PUNTOS CLAVE EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA
• Enseñar habilidades de comunicación a los proveedores de atención médica puede conducir a una
mayor satisfacción del paciente, mejores resultados de salud y un uso reducido de los recursos de
atención médica.
• El tratamiento basado en el control significa que este se ajusta en un ciclo continuo de
evaluación, tratamiento y revisión de la respuesta del paciente tanto en el control de los
síntomas como en el riesgo futuro (de exacerbaciones y efectos secundarios).
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35. B2 Agonistas y Antagonístas Muscarínicos Sitios de
Acción
Agentes antimuscarínicos
• Mas efectivos en la vía aérea proximala
• Inhibe el efecto broncoconstrictor de
acetilcolina en los M3 Localizados en el
músculo liso de la vía aéreab.
• Agentes no selectivos también bloquean
receptores M1 y M2.c
B2-agonistas
• Más efectivo en la V.A. Distala
• Activa directamente los receptores B2 en
bronquiolos, incrementando AMPc, relajando
el músculo liso y broncodilatandod
36. MABA
• Los MABAs son antagonistas muscarínicos/β2 agonistas
combinados en dos farmacoporos, en una misma molécula.
• Varios MABA, incluyendo el batefenterol (GSK961081), AZD2115
y el AZD8871 están siendo actualmente evaluados en estudios
clínicos.
• La combinación MABA con CDi también están en desarrollo como
combinaciones funcionales triples.
Cazzola M, Lopez-Campos JL, Puente-Maestu L. The MABA approach: a new option to improve bronchodilator therapy.
Eur Respir J 2013;42:
885–887
37. POSIBLES MECANISMOS
ANTIINFLAMATÓRIOS B-2 AGONISTAS
• Reducción del edema de la vía aérea.
• Acción sobre los nervios sensoriales de la vía aérea.
• Efectos estabilizantes sobre el mastocito.
• Efectos sobre la hiperrespuesta del músculo liso de la vía aérea.
• Potencian los efectos de los esteróides.
38. ANTICOLINERGICOS INHALADOS
• Broncodilatadores.
• Antiinflamatorios.
• Reguladores de la secreción mucosa.
• Anti remodelación de la vía aérea.
• Mejora de la calidad de vida y la función pulmonar.
39. TERAPIA CONTROLADORA
1. Glucocorticoides inhalados.
2. Glucocoticoides sistémicos.
3. Beta2 agonistas de acción prolongada.
4. Modificadores de Leucotrienos.
5. Anticuerpos anti IgE .
6. Cromonas.
7. Metilxantinas de acción prolongada.
GINA UPDATED 2018
40.
41. INHIBICIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN GENÉTICA POR LOS
GLUCOCORTICOIDES
42.
43. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
GLUCOCORTICOIDES
Represión de la transcripción genética
• Inhibición de actividada de NF-kβ
Molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1)
Molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1)
E-selectina, Eotaxina, Proteína quimiotáctica 1 (MCP-1)
Factor estimulador de colonias granulocito macrófago (GM-CSF)
Factor de necrosis tumoral α (TNF-α)
Citoquinas (IL-1 a IL-6, IL-8)
Endotelina-1 ( broncoconstrictor producido por endotelio)
Regulador secretorio de activación de T normales (RANTES)
Matrix metaloproteasa 9
• Inhibición de la apoproteína activador 1 (AP-1)
IL-5 y GM-CSF
• Inhibición de la oxido nítrico sintetasa inducible (INOS)
De neutrófilos y macrófagos
45. • Se esta conduciendo a un esfuerzo concertado para encontrar moléculas más seguras GCI, con
una biodisponibilidad oral reducida, disminución de la absorción de los pulmones o la
inactivación en la circulación.
• Se plantea la síntesis de esteroides disociados que intentan separar los mecanismos de efectos
secundarios de los mecanismos antiinflamatorios.
• Esto es teóricamente posible porque los efectos secundarios son en gran parte mediados a
través de la transactivación y la unión de los receptores de glucocorticoides en el ADN, mientras
que los efectos antiinflamatorios son en gran parte mediada a través de la transrepresión de
factores de transcripción a través de un efecto no genómico.
Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol 2011;163(1):29–43
Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148(3):245–
254
NUEVOS CORTICOIDES
Sundahl N, Bridelance J, Libert C, De Bosscher K, Beck IM.
Selective glucocorticoid receptor modulation: new directions with non-steroidal
scaffolds. Pharmacol Ther 2015;152:28–41.
46. • Los nuevos esteroides disociados tienen un mayor efecto sobre la
transrepresión y pueden así tener una mejor relación terapéutica e
incluso podría ser adecuada para la administración oral.
• Ejemplos son los activadores selectivos del receptor de
glucocorticoides (SEGRA), tales como AL-438 y Maprocorat.
Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol 2011;163(1):29–43
Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol
2006;148(3):245–254
NUEVOS CORTICOIDES
Sundahl N, Bridelance J, Libert C, De Bosscher K, Beck IM.
Selective glucocorticoid receptor modulation: new directions with non-steroidal
scaffolds. Pharmacol Ther 2015;152:28–41.
47. INHIBIDORES DE LA
FOSFODIESTERASA
• El descubrimiento de los efectos broncodilatadores y antiinflamatorios de la teofilina y
que estos son mediados principalmente por la inhibición de las fosfodiesterasas (PDE)
incentivó el desarrollo de inhibidores selectivos de las PDE con la esperanza que la
eficacia pudiese ser aumentada y los efectos adversos disminuidos.
• La inhibición de la PDE4 parece mediar los efectos antiinflamatorios de la teofilina.
• Los inhibidores específicos de la PDE4, tienen un amplio espectro de efectos
antiinflamatorios en el pulmón y son más efectivos contra la inflamación neutrofílica que
los corticoides.
New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166
50. INHIBIDORES DE LA
FOSFODIESTERASA
• El más avanzado de los tratamientos antiinflamatorios no esteroideos son de
la fosfodiesterasa (PDE) - 4, que tienen un amplio espectro de efectos
antiinflamatorios, inhibición de las células T, eosinófilos, mastocitos, músculo
liso bronquial, células epiteliales y los terminales nerviosos reactivos.
• Un inhibidor de PDE4 oral es el Roflumilast que tiene un efecto inhibidor
sobre las respuestas inducidas por alergenos en el asma y también reduce
los síntomas y mejora la función pulmonar de forma similar a las dosis bajas
de GCI.
Bousquet J, Aubier M, Sastre J, et al. Comparison of roflumilast, an oral anti-inflammatory, with beclomethasone
dipropionate in the treatment of persistent asthma. Allergy 2006;61(1):72–78
Houslay MD, Schafer P, Zhang KY. Keynote review: phosphodiesterase-4 as a therapeutic target. Drug Discov Today
2005;10(22):1503–1519
51. INHIBIDORES DE LAS KINASAS
• Se conocen múltiples kinasas que están comprometidas en la inflamación y
remodelación pulmonar y varios inhibidores de ellas han sido desarrollados para el
tratamiento del asma y la EPOC.
• Han habido problemas con la especificidad y con los efectos no deseados por inhibición
de kinasas, luego de la administración oral, lo que ha llevado a la búsqueda de nuevas
formulaciones.
New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166
Barnes PJ. Kinases as novel therapeutic targets in asthma and COPD.
Pharmacol Rev 2016;68:788–815.
52. New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166
53. INHIBIDORES DE LA P38
MAPK
• Las proteinquinasas mitógeno-activadas (MAPK) tienen un importante rol en la activación
de genes inflamatorios e inmunes.
• La p38 MAPK está activada en las células respiratorias de asmáticos y pacientes con EPOC
severos.
• Los inhibidores desarrollados han mostrado ser efectivos en la resistencia a corticoides.
• Estudios clínicos con inhibidores orales de la p38 MAPK se están probando en pacientes con
asma severa.
• El PF-03715455 es una formulación inhalada que ha mostrado buena tolerancia pero sin
efectos antiinflamatorios claros aún en sujetos sanos.
• Los estudios con estas drogas p38 son muy escasos.
Mercado N, Hakim A, Kobayashi Y, Meah S, Usmani OS, Chung KF,
Barnes PJ, Ito K. Restoration of corticosteroid sensitivity by p38 mitogen activated protein kinase
inhibition in peripheral blood mononuclear cells from severe asthma.
PLoS One 2012;7:e41582.
54. INHIBIDORES DE LA
PI3K
• La fosfoinositide-3-kinasa (PI3K) tiene un importante rol en la señalización celular y
está comprometida en la sobrevida, diferenciación, activación y senescencia celular y
en la resistencia a los corticoides.
• La PI3K están activadas en los pulmones de los pacientes con EPOC y en modelos
animales de asma.
• La isoenzima PI3Kδ ha sido implicada en la resistencia a los corticoides en el asma
severa y la EPOC.
• Actualmente se está en busca de formulaciones inhaladas, como la GSK2269557, que
está en desarrollo clínico para el asma y la EPOC.
Bianca Beghé, Leonardo M. Fabbri y Col.Update in Asthma 2016.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 196:5, 548-557. 2017
55. INHIBIDORES JAK
• Las kinasas Janus-activadas (JAK) regulan muchos genes involucrados en la
inflamación y procesos inmunes en el asma y la EPOC, lo que ha llevado al desarrollo
de inhibidores JAK (jakinibs).
• Varios de ellos, orales, están en desarrollo para otras enfermedades inflamatorias.
• Los inhibidores pan-JAK son efectivos para inhibir la liberación de citoquinas
inflamatorias desde las células epiteliales de la vía aérea en pacientes con EPOC.
• Los inhibidores inhalados pan-JAK están actualmente en desarrollo para el asma y la
EPOC y han mostrado alguna eficacia en modelos animales de estas enfermedades.
Ramis I, Calama E, Dome` nech A, Carreño C, Calaf E, Cordoba M, Alberti J, De Alba J, Bach J, Prats N, et al.
New inhaled JAK inhibitor LAS194046 inhibits allergen-induced airway inflammation in Brown Norway rats.
Eur Respir J 2014;44(Suppl 58):22.
56. INHBIDORS SYK
• La tirosinquinasa esplénica (Syk) es una tirosinquinasa no receptor que
tiene un importante rol en la regulación de la inmunidad innata y
adaptativa.
• Los inhibidores inhalados de la Syk están en desarrollo para el asma,
pero no han mostrado aún eficacia clínica.
Ramis I, Otal R, Carreño C, Dome` nech A, Eichhorn P, Orellana A, Maldonado M, De Alba J, Prats N, Fernandez JC, et al.
A novel inhaled Syk inhibitor blocks mast cell degranulation and early asthmatic response.
Pharmacol Res 2015;99:116–124.
57.
58. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DP2 EN
LINFOCITOS TH2
• La prostaglandina (PG) D2 es liberada de los mastocitos, las células Th2 y células dendríticas y
activa receptores DP2, también conocido como receptores homólogos quimioatrayente
expresados en células Th2 (CRTH2) y que median la quimiotaxis de las células Th2 y
eosinófilos durante la inflamación en el Asma.
• Muchos CRTh2 antagonistas están ahora en fase de desarrollo clínico para el asma,
incluyendo AMG-853, OC000459 y MK 2746, y que están demostrando eficacia clínica
temprana como tratamientos orales para el asma y la rinitis. .
Pettipher R, Hansel TT, Armer R. Antagonism of the prostaglandin D2 receptors DP1 and CRTH2
as an approach to treat allergic diseases. Nat Rev Drug Discov 2007;6(4):313–325
59. ANTAGONISTAS DE LA
CRTH2
• La molécula quimioatrayente homóloga del receptor de las células Th2 (CRTh2)
media la quimiotaxis de las células Th2, de las células linfoides innatas tipo 2 (CLI-2) y
eosinófilos en respuesta a la prostaglandina (PG) D2 liberada de los mastocitos y otras
células.
• Se han desarrollado moléculas antagonistas de la CRTh2, como el fevipiprant, que ha
mostrado efectividad al ser administrada vía oral.
• Estudios preliminares han mostrado que esas drogas podrían ser efectivas en el asma
alérgica eosinofílica y son bien toleradas.
• Estudios clínicos a largo plazo en asmáticos están actualmente en curso.
Gonem S, Berair R, Singapuri A, Hartley R, Laurencin MF, Bacher G, Holzhauer B, Bourne M, Mistry V, Pavord ID, et al.
Fevipiprant, a prostaglandin D2 receptor 2 antagonist, in patients with persistent
eosinophilic asthma: a single-centre, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial.
Lancet Respir Med 2016;4: 699–707.
61. ANTAGONISTAS DE QUIMIOQUINAS
• Las Quimioquinas son citoquinas pequeñas que atraen células inflamatorias,
incluyendo los mastocitos, eosinófilos y células Th2 en las vías respiratorias y
por lo tanto son objetivos apropiados para la terapia antiasmática.
• El principal objetivo de interés ha sido el receptor de Quimioquinas CCR3, que
se expresa predominantemente en eosinófilos y media la respuesta
quimiotáctica a CXCL11 (eotaxina), que se secreta en el asma.
• Están en ensayo clínicos diversos antagonistas de receptores no solo CCR3 si
no también de receptores CCR4, CCR8, CXCR4 o del CXCL8 como el
SCH527123 de forma oral y que previene eficazmente en aumento de
neutrófilos en el esputo.
Proudfoot AE, Power CA, Schwarz MK. Anti-chemokine small molecule drugs: a promising
future? Expert Opin Investig Drugs 2010;19(3):345–355
62. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTOR DE
QUIMIOQUINAS
• Las quimioquinas tienen un rol fundamental en el reclutamiento de las células
inflamatorias desde la circulación hacia los pulmones.
• Los CCR3 participan en la quimiotaxis de los eosinófilos, como la CCL1 (eotaxina), pero
los antagonistas de los CCR3 han tenido dificultades en su desarrollo clínico.
• Más atención se ha puesto en los antagonistas de los CXCR2 que están
comprometidos en el reclutamiento de los neutrófilos en respuesta a la CXCL8 y
quimioquinas CXC relacionadas.
New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166
Bianca Beghé, Leonardo M. Fabbri y Col.Update in Asthma 2016.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 196:5, 548-557. 2017
63. INHIBIDORES DE LOS INFLAMOSOMAS
• Los inflamosomas son complejos de proteínas que median la expresión
coordinada de las citoquinas proinflamatorias IL-1 e IL-18 por medio de
la regulación de la caspasa-1, la que libera la citoquina activada de
precursores inactivos.
• Hay evidencias que el inflamosoma NLRP3 está activado en el asma
severa y en la EPOC, particularmente durante las exacerbaciones, e
inhibidores selectivos del NLRP3, como el CRID-3, están siendo
desarrollados.
Coll RC, Robertson AA, Chae JJ, Higgins SC, Munoz-Planillo R, Inserra MC, Vetter I, Dungan LS, Monks BG, Stutz A, et al.
A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases.
Nat Med 2015;21: 248–255.
66. INHIBIDORES DE CITOQUINAS
• Existe una compleja red de citoquinas que está involucrada en la
mantención de la inflamación crónica en el asma y la EPOC y muchas de
ellas pueden ser actualmente inhibidas por anticuerpos, los que pueden
estar dirigidos contra las mismas citoquinas o contra sus receptores.
• El bloqueo de la IL-5 ha sido recientemente desarrollado,
incluyendo al Mepolizumab y el Reslizumab (Recomendado en
pacientes con Eosinofilia)
• El Benralizumab esta dirigido contra el receptor de la IL-5 (IL-5Rα) y
esta recomendado en pacientes con Eosinofilia > 400 cel/ml.
Bianca Beghé, Leonardo M. Fabbri y Col.Update in Asthma 2016.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 196:5, 548-557. 2017
68. INHIBIDORES DE CITOQUINAS
• Otra droga desarrollada es el Dupilumab, un anticuerpo que
bloquea el receptor común de la IL-4 e IL-13 (IL-4Rα).
• El Lebrikizumab y el Anrukizumab son Anti – IL3.
• Todas estas drogas están actualmente siendo licenciadas para
el asma, pero también podrían ser útiles en pacientes con
EPOC que tengan elevados los eosinófilos y en algunos
pacientes con ACOS.
Bianca Beghé, Leonardo M. Fabbri y Col.Update in Asthma 2016.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 196:5, 548-557. 2017
69. BLANCOS ADICIONALES
Alergias asociadas
• Estas terapias incluyen los anticuerpos anti-IgE y bloqueadores de citoquinas
Th2.
• En el mercado se tiene al OMALIZUMAB.
• Se esta ensayando con otros anti – Ig E como Quilizumab, Ligelizumab.
• Se monitoriza el tratamiento con la cuantificación del FENO.
• Alternativamente, nuevos enfoques de la inmunoterapia están siendo
desarrollados.
70.
71.
72.
73.
74. Chronicity phase of Adaptative
Immunity
Allergen
s
Cytotoxic
proteins,
enzymes,
leukotriene
s Allergic
symptoms
Remodelling
Eosinophil
IL-5
IL-
4
B
lymphocy
te
Plasma
cell
Histamine,
tryptase
prostaglandins
leukotrienes,
cytokines
Th0
lymphocyt
e
Th2
lymphocyt
e
Mast
cell,
basophil
PGD2
Bronchial
Epitheliun
ILC2
Innnate
Immunity
PGD2
PGD2
75. Efectos inmunomoduladores de omalizumab
Modified from: Domingo Ch Omalizumab for severe asthma: efficacy beyond the atopic patient? Drugs. 2014; 74: 521-533.
77. 8000 –
4000 –
2000 –
500 –
IFN-α(pg/mL)
R= −0.76
(p= 0.01)
Blood IgE (kU/L)
–
–
–
–
–
0 300 600 900 1200
Flu B
R= −0.65
(p= 0.04)
FcεR1α expression on pDCs
–
–
–
–
–
–
–
8000 –
6000 –
4000 –
2000 –
0 –
IFN-α(pg/mL)
Flu B
Is there an IgE-FcεRI crosslinking effect on the dendritic cell?
Gill MA, et al. J Immunol. 2010; 184: 5.999-6.006.
78. Syk
BLNK
BCAP
Endosome
TLR7
TLR9
RNA
DNA
RNA and DNA
nucleic acid
Plasma membrane
Cytosol
NF-B
and IRF7
pathway
Nucleus
IFN-I, IL-6, etc.
Lyn/BLK
γ chain
Ce3 FceRIa
IgE
Allergens
ILT7
BST2
RNA DNA
ITAM
domain
Negative regulation of
pDCs antiviral function Lynch JP et al. Eur Respir J 2014; 43: 264–275.
79. IgE - recepptor Cross-linking
Anti-viral Activity
plasmocitoid
Dendritic
Cell
Lommatzsch M, et al. Thorax. 2014; 69: 94-96.
IgE-FcεRI crosslinking effect on the dendritic cell
80. IgE – receptor cross-linking
Anti-viral activity
IgE blockade
plasmocitoid
Dendritic
Cell
IgE-FcεRI crosslinking effect on the dendritic cell
Lommatzsch M, et al. Thorax. 2014; 69: 94-96.
81. Overview of biologicals and their current
stages of development in asthma
Yellow, phase 1.
Blue, phase 2.
Green, phase 3 and higher (up to approval).
82. REVIRTIENDO LA RESISTENCIA A LOS
CORTICOIDES
• Las drogas existentes, incluyendo a la teofilina,
nortriptilina y macrólidos, han mostrado esta propiedad
in vitro, por lo que podrían ser evaluadas con este
propósito (endotipos no eosinofílico, no Th2, no IgE).
New Therapies for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Nicholas J. Gross 1 and Peter J. Barnes
Am J Respir Crit Care Med 2017;195:159-166
Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2013;
131:636–645.