1. Paper Review: Biophysics
involved in the Process of
Tumor Immune Escape
Dosen Pengampu: Dr. Ramacos Fardela, S.Si, M.Sc
ADINDA MAHESA PUTRI
(2120442014)
2. About this Paper
JUDUL Biofisika Terlibat dalam Proses Pelepasan Kekebalan Tumor
PENULIS Maonan Wang,HuiJiang, Xiao Hui Liu,dan Xuemei Wang
PENERBIT CeI PRESS
JURNAL iScience
TAHUN TERBIT 2022
DOI https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104124
ALAMAT KORESPONDENSI Laboratorium Utama Bioelektronik Negara (Lab Chien-Shiung Wu), Sekolah Ilmu Biologi
dan Medis Teknik, Tenggara Universitas, Nanjing 210096, Cina
3. Abstract
Sebagian besar penelitian saat ini tentang pelepasan kekebalan dari kanker
difokuskan pada biologi molekuler dan seluler, bidang biofisika yang mudah
diabaikan. Sejumlah besar obat kekebalan yang masuk ke klinik tidak efektif untuk
semua pasien. Terlepas dari heterogenitas molekul tumor, alasan terbesar untuk ini
mungkin karena pengetahuan tentang biofisika belum dipertimbangkan, dan oleh
karena itu eksplorasi biofisika dapat membantu mengatasi tantangan ini. Untuk
membantu para peneliti lebih baik dalam menyelidiki hubungan antara pelarian
kekebalan tumor dan biofisika, makalah ini memberikan tinjauan singkat tentang
kemajuan dan tantangan terkini dari faktor biofisik dan strategi dimana tumor
memperoleh pelarian kekebalan dan analisis komprehensif tentang kekuatan
relevan yang bekerja pada sel tumor selama pelarian imun. Ini termasuk kekakuan
tumor dan stroma, tekanan interstisial fluida, tegangan geser, dan viskoelastisitas.
Selain itu, kemajuan dalam biofisika tidak dapat dilakukan tanpa pengembangan
alat deteksi, dan makalah ini juga memberikan ringkasan lengkap tentang alat
deteksi penting yang tersedia pada tahap ini di bidang biofisika.
4. Rangkuman yang baru-baru ini diterbitkan tentang empat belas karakteristik tumor telah memperbaharui minat para
peneliti dalam biologi molekuler dan seluler tumor (Hanahan 2022). Namun, dalam beberapa tahun terakhir, kontribusi
biofisika yang luar biasa dalam penelitian tumor juga mendapat perhatian yang lebih luas seiring dengan kemajuan
penelitian.
Studi tentang kekakuan dan respons mekanis sel tumor dan proses mekanis terkait yang terjadi dengan lingkungan
mikro tumor melalui aliran darah sistem vaskular sangat penting untuk mempelajari pembunuhan tumor. Telah
ditemukan bahwa mekanisme pergerakan sel kanker berbeda dari sel normal dan tidak adanya protein perancah
internal mengubah kekakuan mekanik sel, membuatnya lebih rentan terhadap deformasi
(Bao dan Suresh 2003; Zhu et al., 2000; Janmey et al., 1991).
Struktur molekul dan ekspresi protein sitoskeletal menentukan lingkungan mikro mekanis antara sel dan sel yang
berdekatan. Perubahan biofisik yang terlibat dalam invasi tumor telah sepenuhnya ditangani (Suresh, 2007).
Namun, perubahan biofisik yang terlibat dalam pelarian kekebalan tumor belum dijelaskan secara memadai.
5. Pelarian kekebalan tumor merupakan faktor penting dalam perkembangan tumor (Borcoman et al., 2022). Sistem kekebalan
menjaga kesehatan tubuh, dan oleh karena itu sel tumor hanya dapat berkembang biak dan bermetastasis jika lolos dari
pengawasan dan serangan sistem kekebalan. Pelarian kekebalan tumor mendukung fitur lain dari sel tumor. Imunoterapi adalah
salah satu terapi tambahan yang penting untuk pengobatan antitumor
Pada tahun 2021, terapi sel T CAR pertama disetujui oleh Administrasi Obat Negara Tiongkok. Terapi ''CAR-T'' adalah singkatan dari
''Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy'', dan bekerja sebagai imunoterapi dengan merombak sel-sel tubuh pasien
Yang pertama adalah memperoleh sifat melarikan diri secara langsung melalui pengaturan diri sel kanker; cara kedua adalah cara
tidak langsung. Dengan mendidik kembali sel kekebalan, pengawasan sel kekebalan dilonggarkan. TAM, Makrofag terkait tumor;
MDSC, sel penekan turunan Myeloid; TME, Lingkungan mikro imun tumor
Dapat dilihat bahwa penelitian berdasarkan pelepasan kekebalan tumor dapat memiliki implikasi penting untuk memahami
patogenesis tumor atau obat yang sedang berkembang.
Meninjau mekanisme dimana terjadi pelarian imun tumor dan merangkum konsep biofisik yang terlibat dalam fase penelitian saat
ini ke dalam proses ini
7. Activities
menemukan bahwa tumor
mencapai pelarian kekebalan
dengan dua cara: satu secara
langsung memperoleh sifat
melarikan diri melalui pengaturan
sendiri sel kanker, dan yang
lainnya
Pada tahun 1970-an, Burnet et al.
mengusulkan teori pengawasan
kekebalan, dengan alasan bahwa
sistem kekebalan dapat
memantau sel mutan yang "bukan
milik dirinya sendiri", dan dapat
menghapus sel mutan ini dengan
cara yang ditargetkan melalui
mekanisme kekebalan seluler
untuk mempertahankan
lingkungan internal tubuh
Second innovation
Studi saat ini menemukan bahwa sel T
regulator (Treg), makrofag terkait tumor
(TAM), dan sel penekan turunan myeloid
(MDSC) di antara sel kekebalan dapat
membantu sel tumor menghindari
pengawasan kekebalan. Selain itu, TAM
telah ditemukan memainkan peran "kaki
tangan" dalam perkembangan dan
metastasis tumor, seperti kanker hati,
paru-paru, dan payudara.
Sel-sel tumor dengan lebih banyak jenis
antigen dan tingkat ekspresi yang lebih
tinggi akan lebih disukai dikenali dan
dihilangkan oleh sistem kekebalan. Setelah
dihilangkan oleh sistem kekebalan, sel
tumor dengan imunogenisitas yang relatif
lemah dapat lolos dari pengawasan sistem
kekebalan dan dengan demikian dapat
berkembang biak. Akibatnya, ekspresi
antigen sel tumor menjadi semakin lemah
Pada awal tahun 2009, ditemukan
bahwa ekspresi reseptor sel T yang
sesuai melalui rekayasa genetika
dapat secara langsung menargetkan
sel kanker yang mengekspresikan
antigen yang sesuai dan menghasilkan
efek membunuh untuk menghilangkan
tumor (Johnson et al., 2009; Waldman
et al., 2020).
First innovation
Feedback
Feedback
MEKANISME ESCAPE IMUN TUMOR
8. masuk menghasilkan kekebalan
tumor dianggap sebagai migrasi sel
dendritik (DC) menuju tumor
apoptosis yang dimediasi oleh
berbagai kemokin
berkurangnya ekspresi antigen
pada permukaan sel tumor. Setelah
dihilangkan oleh sistem kekebalan,
sel tumor dengan imunogenisitas
yang relatif lemah dapat lolos dari
pengawasan sistem kekebalan dan
dengan demikian dapat
berkembang biak.
rendahnya ekspresi molekul MHC oleh
sel tumor. Ekspresi molekul MHC kelas I
bervariasi antara sel tumor, dengan
MHC I diekspresikan secara lemah pada
sel tumor yang berdiferensiasi buruk
dan terlemah atau bahkan tidak ada
pada tumor metastatik
pelepasan molekul MHC kompleks
histokompatibilitas. Penipisan
antibodi antitumor dan penutupan
reseptor Fc ini mencegah sel-sel
kekebalan melakukan peran
normal untuk menghancurkan
tumor
kurangnya molekul costimulator dalam
sel tumor. bahwa sel-sel tumor
mengekspresikan antigen dan molekul
penyaji antigen; namun, dengan tidak
adanya molekul co-stimulator, mereka
masih tidak dapat mengaktifkan sel T
untuk membunuh kekebalan.
12. Peta kekakuan korelasi dari biopsi
yang diperoleh dari berbagai lokasi
tumor payudara menunjukkan
peningkatan progresif kekakuan
matriks ekstraseluler (ECM) dari
pusat ke perifer
(Paszek et al., 2005)
13. EXPLANATION
Ada bukti bahwa invasi tumor dan prognosis pasien yang lebih buruk
berhubungan dengan kemungkinan fibrosis jaringan yang lebih tinggi dan
stroma yang lebih kaku. (De Marco dkk., 2022)
Hasil penelitian menunjukkan bahwa rekayasa genetika untuk
menghilangkan fibroblas terkait tumor dapat mengaktifkan kekebalan
antitumor dan meningkatkan efektivitas imunoterapi. Selain itu,
peningkatan ECM jaringan tumor menghasilkan lapisan kolagen yang padat,
penghalang fisik yang melemahkan pergerakan sel kekebalan lebih dalam ke
dalam tumor (Wolf et al., 2013 ).
Pada saat yang sama, kekakuan mekanis mesin sel tumor mengatur
metabolisme sel dendritik, dengan peningkatan fluks metabolisme glukosa
dalam sel dendritik yang tumbuh pada kekakuan yang lebih tinggi, sambil
mengarahkan monosit manusia untuk menurunkan fenotip DC ( Chakraborty
et al., 2021)
TAZ dapat memasuki nukleus lebih mudah di bawah tekanan mekanis dan
memberikan efek pengaturan transkripsi pada gen pemicu tumor hilir
TAZ tampaknya menghubungkan kekakuan sel tumor dengan fungsi
metabolisme glukosa sel dendritik. Secara umum, sangat penting untuk
mempelajari hubungan antara kekerasan sel tumor dan matriks dan
metabolisme sel imun dan remodeling lingkungan mikro imun (Chirivı̀ , 2021).
14. Sebuah studi oleh tim Rizzi
tahun lalu mengukur efek
kekakuan matriks tumor pada
regulasi limfosit T dalam tiga
cara (Chirivı̀ dkk., 2021).
inti sel T mengalami 360-tekanan
melingkar menjadi lebih kecil, yang
mungkin merupakan deformasi yang
disebabkan oleh respons sel T
terhadap tekanan melingkar
Ketika sel T berada dalam
keadaan tiga dimensi,
tekanan pada membran sel
didistribusikan ke seluruh
sel, sel tiba-tiba menjadi
lebih kecil, dan volume sel
berkurang secara
signifikan.
Ditemukan bahwa ECM kepadatan tinggi
kondusif untuk aktivitas CD4+sel T
daripada CD8+sel T. Ini dicapai
dengan mengubah ekspresi gen
dari sel T yang berbeda. CD4+Sel T
meningkatkan perkembangan
peradangan, sedangkan CD8+Sel T
membunuh tumor
16. Sistem vaskular yang melimpah dan abnormal pada tumor menciptakan
lingkungan tekanan cairan interstitial yang tinggi untuk tumor padat.
Dibandingkan dengan jaringan normal, tekanan cairan interstitial yang
tinggi ini dapat meningkatkan invasi dan metastasis sel kanker ke jaringan
sekitarnya. (Jain 2005; Raju et al., 2008).
Tekanan interstisial mendorong produksi sitokin CCL21 di lingkungan
mikro tumor, dan CCL21 tingkat tinggi dapat mengubah bentuk presentasi
antigen dan menghambat pergerakan sel imun ke tumor. Sejumlah besar
antigen tumor dan sitokin, didorong oleh kompresi atau rheologi, mengalir
ke kelenjar getah bening, mendorong keluarnya kekebalan tumor dari
lokasi kelenjar getah bening (Swartz dan Lund 2012)
Pada saat yang sama, sel dendritik yang belum matang terpapar faktor tumor untuk
waktu yang lama, yang tidak kondusif untuk perkembangan dan pematangannya.
Makrofag yang dipanggil untuk menghancurkan tumor juga lebih mudah dididik
menjadi makrofag terkait tumor di bawah stimulasi faktor tumor; oleh karena itu,
mereka juga disebut kaki tangan pelarian kekebalan tumor (Jianget al., 2022).
Dinamika cairan interstitial yang tinggi di lokasi tumor menunjukkan bahwa di
masa depan, desain obat yang ditargetkan perlu terlebih dahulu
mempertimbangkan mengatasi dinamika cairan interstitial yang tinggi di
lokasi tumor, dan kemudian mengeksploitasi efek EPR untuk tujuan terapeutik
18. Tekanan limfatik dan
interstisial dan tekanan geser
di lingkungan mikro tumor
mencegah sel imun memasuki
lokasi tumor Sel-sel tumor
yang lebih kaku memblokir sel-
sel kekebalan dari luar tumor
ditemukan bahwa sel kanker lebih
cenderung mengalami ekstravasasi
pada percabangan vena dengan
tegangan geser yang rendah. Sistem
pembuluh darah yang kaya dan
abnormal pada sel tumor menghambat
aliran darah berkecepatan tinggi
Pada saat ini, sel-sel kekebalan dalam
aliran darah direkrut ke lokasi tumor, yang
menyediakan tumpuan untuk kolonisasi
sel-sel tumor dalam darah. Sel kanker
dapat mengandalkan sel kekebalan untuk
keluar dari sistem pembuluh darah dan
memasuki lapisan endotel.
Secara keseluruhan, hal ini dapat berarti
bahwa gaya geser yang tinggi berkontribusi
pada fenotip ganas sel tumor, tetapi
kolonisasi sel tumor dari sistem vaskular
disebabkan oleh gaya geser yang rendah
(Badia-Ramentol et al., 2021).
20. Ditemukan bahwa parameter viskoelastik sel tumor lebih
rendah, dan sel lebih mudah berubah bentuk dan mengalir.
Oleh karena itu, viskoelastisitas sel dapat digunakan untuk
membedakan sel tumor dari sel normal. ). Sel-sel sulit
bergerak pada matriks dengan modulus elastisitas 2 kPa
tetapi bergerak sangat luas pada matriks dengan modulus
elastisitas lebih besar dari 2 kPa dan menunjukkanrelaksasi
tegangan yangcepat
Walaupun viskoelastisitas sel tumor tidak mudah
dideteksi secara kuantitatif, namundapat
disimulasikan dengan model vertex dan model
topologi.Sejumlah besar bahan hidrogel juga dapat
meniru matriks sel tumor dan menyesuaikan
viskoelastisitas bahan hidrogel, yang dapat meniru
viskoelastisitas matriks tumor
Studi invitro telah menemukan bahwa relaksasi
bahan substrat akan meningkatkan kecepatan
difusi sel tumor dan meningkatkan area difusi.
Perubahan viskoelastisitas seluler mungkin
memiliki efek peringatan dini pada penyakit
(Harris et al., 2019).
Studi ini menemukan bahwa ketika garis
sel leukemia myeloidkronis manusia
dikokultur dengan sel dendritik,
viskoelastisitas sel dendritik dan jalur
pensinyalan hilir diubah. Perawatan sel
dendritik dengan sel kanker dan kultur
sel mengakibatkan kerusakan parah pada
sifat biofisiknya,yang sangat
memudahkan penghindaran kekebalan
tumor (Zeng et al., 2015).
22. (Repacoli, 1970)
menemukan bahwa
paparanradiasi pengion
mempengaruhi mobilitas
elektroforesis sel tumor
(Miller et al., 2018)
peneliti telah berinvestasi dalam penelitian
tentang iradiasi dan biofisika tumor dan
menemukan bahwa radiasi pengion dapat
mengurangi kekakuan tumoryang terisolasi
danin vitromatriks kolagen
(Rofstad et al., 2009)
Tekanan cairan interstitial (IFP) telah terbukti
menjadi parameter prognostik independen untuk
kelangsungan hidup bebas penyakit pada pasien
dengan kanker serviks yang diobati dengan
radiasi, karena IFP berkorelasi secara signifikan
dengan proporsi sel hipoksia akut
(Luo et al., 2014)
Cairan interstitial tidak hanya memainkan peran penting
dalam pengiriman agen antikanker tetapi juga memodulasi
sensitivitas sel tumor hipoksia terhadap radioterapi. Stres geser
telah ditemukan untukmeningkatkan toksisitas radiasi pada
sel kanker usus besar dengan menghambat pensinyalan
integrin dan degradasi protein FAX
Beberapa
studi
tentang efek
iradiasi
24. Atomic Force Microscopy (AFM), juga dikenal sebagai Scanning Force Microscopy (SFM), adalah mikroskop pemindai
skala nano beresolusi tinggi yang 1000 kali di atas batas difraksi optik. AFM adalah alat paling penting untuk
memanipulasi, mencitrakan, dan mengukur bahan pada skala nano (Wang et al., 2020). Dua mode kerja utama
mikroskop gaya atom adalah mode statis dan mode dinamis ( Zhang et al., 2010). Dalam mode statis, kantilever
melintasi permukaan sampel, dan peta ketinggian permukaan diketahui langsung dari defleksi kantilever. Dalam
mode dinamis, kantilever bergetar pada atau di dekat frekuensi fundamental atau harmoniknya, sementara
amplitudo, fase, dan resonansinya terkait dengan gaya antara probe dan sampel (Chen et al., 2021). AFM memiliki
tiga mode pencitraan umum, yaitu mode kontak, mode non-kontak, dan mode tap.
Diketahui bahwa dengan bantuan pencitraan resonansi magnetik, ukuran tumor dapat ditentukan,
menghasilkan peta citra medis (Hay et al., 2022). Magnetic Resonance Elastography (MRE) menggunakan
teknik magnetic resonance imaging (MRI) untuk mengukur distribusi spasial perpindahan massa di dalam
jaringan yang disebabkan oleh gaya eksternal dan sebagai input untuk memecahkan masalah elastodinamika
invers untuk mendapatkan spasial distribusi koefisien elastisitas jaringan. Dengan mengumpulkan koefisien
elastisitas jaringan yang berbeda atau permukaan jaringan yang berbeda, ukuran tumor dapat diperkirakan
terbalik dan tumor ultrasmall dapat dilokalisasi.
MIKROSKOP GAYA ATOM
RESONANSI MAGNETIS
25. Mikropipet sering digunakan untuk memeriksa deformabilitas dan viskoelastisitas sel individual. Blok bangunan
utama relatif sederhana (ditunjukkan pada angka) (Beshay et al.,2022). Biasanya mikroskop optik, jalur mikrofluida,
pompa tekanan kecil, atau pipet digunakan dalam metode ini, dan metode ini penting untuk mendeteksi
deformabilitas dan viskoelastisitas sel (Houk et al., 2012).
Prinsip-prinsip desain dari setiap generasi mikroskop gaya traksi, kemajuan dalam instrumentasi pasti mendorong
pengembangan mekanika sel. Perubahan gaya permukaan sel tampak seperti saklar, yang secara langsung dapat
memicu perubahan protein intraseluler dan jalur sinyal. Ini sangat penting untuk mengeksplorasi mekanisme
kekebalan tubuh.
Mikroskop TFM secara kuantitatif dapat mengukur kekuatan antara sel
dan matriks. Secara khusus, dengan menambahkan bola fluoresen ke
bahan gel matriks, gaya yang bekerja pada setiap bagian sel dapat
dihitung secara kuantitatif dengan menangkap lintasan setiap bola
fluoresen saat sel bergerak di atas bahan gel. Tim ClaireWaterman
menambah jumlah spheroid untuk mendapatkan gambar beresolusi tinggi
karena pergerakan sel (Plotnikov et al., 2012).
MIKROPIPET
MIKROSKOP GAYA TRAKSI
26. Metode imunoterapi klinis sulit untuk mencapai efek terapeutikyang baik, yang mungkin
karena penelitian yang tidak sempurna tentang mekanisme terkait biofisik. Pengaruh tumor
serta kekakuan matriks, tekanan interstisial cairan, tegangan geser, dan viskoelastisitas pada
pelarian imun tumor pasti ada; selain itu, sejauh temuan ini menunjukkan, mereka kebanyakan
fasilitatif.Ringkasan instrumen penelitian biofisik juga akan memajukan bidang ini. Setelah
mempelajari dengan jelas bagaimana tumor memperoleh sinyal biomekanik yang membantu
pelepasan kekebalan, kita perlu mengetahui lebih banyak tentang bagaimana melakukan
intervensi dengan sinyal biofisik ini. Pengembangan metode yang ditargetkan secara biofisik
untuk kondisi terkait tumor dapatmempercepat kemajuan di bidang ini dan berguna untuk
pengobatan tumor.
CONCLUTION