Von Willebrand

TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA
SEPTIEMBRE DE 2004 • No. 35

CIENCIA BÁSICA,
DIAGNÓSTICO Y
TRATAMIENTO CLÍNICO DE
LA ENFERMEDAD VON
WILLEBRAND

David Lillicrap
Queen’s University
Ontario, Canadá

Publicado por la Federación Mundial de Hemofilia

© World Federation of Hemophilia, 2004

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El objetivo de la serie Tratamiento de la hemofilia es proporcionar información general sobre el tratamiento
y manejo de la hemofilia. La Federación Mundial de Hemofilia no se involucra en el ejercicio de la
medicina y bajo ninguna circunstancia recomienda un tratamiento en particular para individuos
específicos. Las dosis recomendadas y otros regimenes de tratamiento son revisados continuamente,
conforme se reconocen nuevos efectos secundarios. La FMH no reconoce, de modo explícito o implícito
alguno, que las dosis de medicamentos u otras recomendaciones de tratamiento en esta publicación sean
las adecuadas. Debido a lo anterior, se recomienda enfáticamente al lector buscar la asesoría de un
consejero médico y/o consultar las instrucciones impresas que proporciona la compañía farmacéutica,
antes de administrar cualquiera de los medicamentos a los que se hace referencia en esta monografía.

Las afirmaciones y opiniones aquí expresadas no necesariamente representan las opiniones, políticas o
recomendaciones de la Federación Mundial de Hemofilia, de su Comité Ejecutivo o de su personal.

Editor de la serie:
Dr. Sam Schulman

Índice

Perspectivas históricas de la enfermedad von Willebrand ...................................................................................1

Ciencia básica de la enfermedad von Willebrand..................................................................................................1
Gen del factor von Willebrand ...................................................................................................................1
Proteína del factor von Willebrand ...........................................................................................................1
Ilustración 1...............................................................................................................................................2
Ilustración 2...............................................................................................................................................3
Funciones biológicas del factor von Willebrand ......................................................................................3
Ilustración 3...............................................................................................................................................4

Características clínicas de la enfermedad von Willebrand ...................................................................................4
Epidemiología de la enfermedad von Willebrand...................................................................................4

Diagnóstico de la enfermedad von Willebrand......................................................................................................4
Evaluación clínica de la enfermedad von Willebrand.............................................................................5
Historial familiar en la enfermedad von Willebrand ..............................................................................5
Pruebas de laboratorio para la enfermedad von Willebrand .................................................................5
Ilustración 4...............................................................................................................................................6

Clasificación de la enfermedad von Willebrand ....................................................................................................7
Enfermedad von Willebrand tipo 1 ...........................................................................................................7
Enfermedad von Willebrand tipo 2A ....................................................................................................7
Enfermedad von Willebrand tipo 2B .....................................................................................................8
Ilustración 5...............................................................................................................................................8
Enfermedad von Willebrand tipo 2M....................................................................................................9
Enfermedad von Willebrand tipo 2N ....................................................................................................9

Enfermedad von Willebrand durante el embarazo ...............................................................................................9

Prevención y tratamiento de hemorragias en la enfermedad von Willebrand ..................................................9
Terapias coadyuvantes ................................................................................................................................9
Ilustración 6.............................................................................................................................................10
Uso de desmopresina en la enfermedad von Willebrand.....................................................................10
Uso de concentrados de FVW/FVIII en la enfermedad von Willebrand ...........................................11

Referencias.................................................................................................................................................................12

Ciencia básica, diagnóstico y tratamiento clínico
de la enfermedad von Willebrand
David Lillicrap

Perspectiva histórica de la llevado a una mejor comprensión de la base
enfermedad von Willebrand genética de la enfermedad von Willebrand (EvW)
y a la posibilidad de desarrollar nuevos enfoques
En 1926, el doctor Erik von Willebrand, un terapéuticos para el tratamiento de este trastorno.
medico finlandés, publicó el primer manuscrito
describiendo un trastorno hemorrágico
Ciencia básica de la enfermedad von
hereditario con características que indicaban que
era diferente a la hemofilia [1]. Este trastorno es
Willebrand
ahora conocido con el nombre de su La característica central de todas las formas de
descubridor. Los estudios del doctor von EvW es la presencia de cantidades reducidas de
Willebrand empezaron con la evaluación de una FvW o de formas anormales del FvW en el
familia que vivía en la isla de Föglö, en el torrente sanguíneo.
archipiélago Åland, del Mar Báltico. El propositus
de esta familia fue una mujer que sangró hasta Gen del factor Von Willebrand
morir durante su adolescencia debido a su La proteína del FvW es codificada por un gen
periodo menstrual y otros cuatro miembros de del brazo corto del cromosoma humano 12. El
la familia también murieron antes que ella como gen abarca 178 kb de ADN y comprende 52
resultado de hemorragias no controladas. En exones de ~9 kb que codifican al ARNm.
estos estudios iniciales, el doctor von Willebrand Además de su gran tamaño y complejidad
notó que los pacientes tenían un tiempo de genómica, el análisis del gen del FvW se
sangría prolongado a pesar de presentar un complica todavía más por la presencia en el
conteo plaquetario normal y mostraban un cromosoma 22 de una copia parcial
modo de transmisión del problema hemorrágico pseudogénica de los exones 23 al 34 de la
autosómico dominante. secuencia del cromosoma 12. Este remanente
evolutivo no funcional muestra una divergencia
Durante los años 50 y principios de los 60 quedó de secuencia de 3% del gen del cromosoma 12 y
demostrado que este trastorno también estaba parece haber sido generado más o menos
generalmente relacionado con un nivel reducido durante la época en la que los primates de orden
de la actividad procoagulante del factor VIII mayor se diferenciaron de los monos.
(FVIII:C) y que esta deficiencia podía
compensarse mediante la infusión de plasma o El gen del FvW se expresa exclusivamente en
fracciones de plasma. En 1971, dos grupos de dos tipos de células: endotelio vascular y
investigadores lograron un importante avance al megacariocitos. La transcripción del gen está
demostrar, por primera vez, mediante el uso de regulada por una combinación de factores de
pruebas inmunológicas, que el factor VIII (FVIII) transcripción ubicuos y específicos al tipo de
y el factor von Willebrand (FvW) eran proteínas célula, incluyendo las proteínas GATA y ETS.
distintas. Este descubrimiento también fue También hay varios elementos transcripcionales
acompañado por una nueva estrategia de represivos en la secuencia ascendente del gen.
laboratorio que usaba ristocetina para evaluar la
función plaquetaria en este padecimiento. Proteína del factor von Willebrand
La proteína del FvW naciente comprende 2,813
La naturaleza diferente del FvW quedó aminoácidos (AA) que, mediante una serie de
definitivamente demostrada en 1985, cuando complejos eventos post-translacionales, son
cuatro grupos independientes de investigadores modificados para producir una subunidad de
caracterizaron al gen del FvW. FvW maduro de 2,050 AA (con peso molecular
Subsecuentemente, este descubrimiento ha de ~260 kDa) que es secretada de la célula de

2 Ciencia básica, diagnóstico y tratamiento clínico de la enfermedad von Willebrand

Ilustración 1
Un resumen de los cambios post-translacionales que tienen lugar durante la biosíntesis del FvW y su
ubicación al interior de la célula de síntesis (RE = retículo endoplásmico).

En el núcleo
Síntesis de
ARNm de FvW En el RE
Remoción del péptido señal
Formación de dímeros de FvW
Glicosilación En Golgi
Glicosilación y sulfatación
Formación de multímeros de FvW
Remoción del propéptido

FvW maduro
Secreción constitutiva

o
FvW maduro
Almacenamiento

síntesis (ilustración 1). Muy importante para este median la unión con el factor VIII. Tanto el
proceso biosintético es la remoción de los dominio A1 como el A3 poseen propiedades de
dominios pre y pro péptidos de la proteína unión al colágeno. Los sitios donde el FvW se
precursora, la glicosilación ligada a N y a O, y el une a las plaquetas son: en el dominio A1 al
desarrollo de polímeros (multímeros) de la receptor plaquetario de glicoproteína Ib/IX y en
subunidad madura de FvW. Este último evento el dominio C2 al receptor de glicoproteína
inicialmente se logra mediante la formación de IIb/IIIa. Por ende, cada monómero de FvW
puentes disulfuro entre las subunidades en el posee dominios que permiten a la proteína
extremo carboxi terminal de la proteína para unirse a ligandos de las plaquetas (GpIb/IX y
formar dímeros de FvW y subsecuentemente GpIIb/IIIa), en el subendotelio (colágeno) y en
mediante otros enlaces disulfuro entre las el torrente sanguíneo (FVIII).
subunidades, en la región N-terminal, para
generar multímeros de FvW, que pueden alcanzar Una vez que se ha realizado la síntesis, el FvW es
pesos moleculares de ~20 millones de Daltons. secretado a través de una de dos rutas distintas:
una ruta de liberación constitutiva o liberación
La estructura primaria de la proteína del FvW regulada de los sitios de almacenamiento
está formada por varios dominios repetidos intracelular. En el megacariocito (y la plaqueta) el
designados desde la A hasta la D (ilustración 2). FvW totalmente multimerizado se almacena en
Los dominios D1, D2, D’ y D3 participan en la gránulos alfa, mientras que en las células
regulación del proceso de formación de endoteliales la proteína es desviada a los cuerpos
multímeros, y las regiones D’ y D3 también Weibel-Palade, en el citosol. El FvW comparte

Ciencia básica, diagnóstico y tratamiento clínico de la enfermedad von Willebrand 3

Ilustración 2
La estructura polipéptida primaria del FvW contiene una secuencia pre-(péptido señal) de 22
aminoácidos y el propéptido de 741 aminoácidos. El protómero de FvW maduro secretado contiene
2,050 aminoácidos y cuenta con sitios de unión para el FVIII, para los receptores plaquetarios de
glicoproteína GpIb y GpIIb/IIIa y para colágeno subendotelial.

Proteína pre y pro FvW inicial

Prepro Subunidad madura

Protómero de FvW maduro secretado

Gplb Colágeno
Colágeno

estos sitios de almacenamiento con varias otras Funciones biológicas del factor von
proteínas y las proteínas se liberan en respuesta Willebrand
a una variedad de estímulos fisiológicos y
farmacológicos, incluyendo trombina, “shear La estructura del FvW indica que su principal
stress” y desmopresina. papel funcional consiste en su unión con
diversos ligandos en el torrente sanguíneo y la
Información reciente indica que, luego de su pared del vaso dañado (ilustración 3). Por ende,
liberación de la célula de síntesis, multímeros no sorprende que las tres funciones fisiológicas
extremadamente grandes de FvW se unen a la de la proteína sean: mediar la adhesión de las
superficie de la célula endotelial, por lo menos plaquetas a los sitios de lesión vascular por
parcialmente, mediante una interacción con la medio de su unión al receptor plaquetario
proteína de la membrana Weibel-Palade, la P- glicoproteína Ib/IX y al colágeno en el
selectina. En este sitio, los multímeros del FvW subendotelio vascular; facilitar la agregación
se ven sometidos a “shear stress” del flujo plaquetaria por medio de su unión al receptor
sanguíneo y una reducción fisiológica del plaquetario glicoproteína IIb/IIIa; así como
tamaño de los multímeros tiene lugar por medio unirse al FVIII y protegerlo de su degradación
de un evento de fragmentación proteolítica proteolítica en el torrente sanguíneo.
controlado. El sitio de fragmentación en el FvW
es en el dominio A2, entre los AA 1505 y 1506, y
la fragmentación es mediada por la
metaloproteinasa, ADAMTS13 [2, 3].


Ilustración 3
La ilustración muestra una zona de pérdida endotelial celular con la secuencia de eventos ocurridos en el
episodio hemostático primario, la formación de un tapón plaquetario. Inicialmente, las plaquetas se
adhieren de manera transitoria al FvW subendotelial por medio del receptor GpIb. Este contacto retarda
considerablemente el movimiento de las plaquetas que continúan deslizándose a lo largo del
subendotelio, conservando una interacción con el FvW y el colágeno por medio de los receptores
plaquetarios Gplb y de colágeno, respectivamente. Finalmente, estos contactos alcanzan un umbral que
señala el evento de la activación plaquetaria. Entonces, las plaquetas se adhieren de manera estable a
la pared del vaso dañado y experimentan una respuesta de agregación a través de un evento mediado
por un receptor plaquetario GpIIb/IIIa.

Plaqueta rodante:
Adhesión plaquetaria
Gplb/FvW
estable, activación
GpVI+α2β1/Colágeno
y agregación:
Gpllb/IIIa
Adhesión
Flujo sanguíneo plaquetaria:
Gplb/FvW

FvW FvW FvW Colágeno FvW
Colágeno
FvW Colágeno FvW Colágeno

Características clínicas de la calculado que la prevalencia de la EvW severa
enfermedad von Willebrand tipo 3 es de entre 1 y 3 por millón, mientras que
el número de caso sintomáticos de EvW
Epidemiología de la enfermedad von referidos a centros médicos de atención terciaria
Willebrand es de aproximadamente 10 a 30 por millón en la
La EvW es el trastorno de la coagulación población [6]. Actualmente se desconoce cuál es
hereditario más común en los seres humanos. El la prevalencia de la EvW que se presenta con
trastorno presenta una distribución mundial y síntomas hemorrágicos a médicos que
también es común en otras especies animales, suministran cuidados básicos.
incluyendo perros y cerdos. Su prevalencia en la
población humana varía dependiendo del
enfoque que se tome para definir el diagnóstico. Diagnóstico de la enfermedad von
En por lo menos dos grandes estudios Willebrand
epidemiológicos prospectivos, se ha encontrado
que hasta 1% de una población El diagnóstico de la EvW requiere atención a
predominantemente pediátrica manifiesta tres componentes clínicos y de laboratorio: 1) un
síntomas y signos de laboratorio de la EvW [4, historial personal de hemorragias mucocutáneas
5]. En contraste, en varios países diferentes se ha excesivas, 2) un historial familiar de


hemorragias excesivas, y 3) una evaluación de manifiestan síntomas clínicos. Por último, el tipo
laboratorio que sea consistente con un defecto 2 de la EvW, en el que se presentan
cuantitativo y/o cualitativo del FvW. aisladamente bajos niveles de FVIII, también
muestra un patrón hereditario recesivo y, por
Evaluación clínica de la enfermedad von ende, también en este caso es posible que no
Willebrand exista un historial familiar.
La evaluación clínica de la EvW se basa
principalmente en la acumulación de un historial Pruebas de laboratorio para la enfermedad
personal objetivo de hemorragias mucocutáneas von Willebrand
excesivas. Epistaxis recurrentes, hemorragias En el laboratorio de hemostasis, los
gingivales, hemorragias prolongadas debidas a componentes críticos del diagnóstico de la EvW
laceraciones y propensión a hematomas son incluyen la medición cuantitativa y cualitativa
frecuentes en la EvW. Dado que la única del FvW y del FVIII [10].
manifestación de hemorragias excesivas en
mujeres con EvW pudiera ser la menorragia, es Si el paciente tiene un historial crónico de
particularmente importante que se realice una pérdida de sangre, puede haber una deficiencia
evaluación detallada del historial menstrual de la de hierro o anemia concomitante; el tipo 2B de la
paciente [7]. Una hemorragia prolongada y EvW frecuentemente está acompañado de una
excesiva a menudo se documenta después de leve trombocitopenia crónica. El tiempo de
intervenciones quirúrgicas orales, tales como sangría no debe ser usado como prueba de
amigdalectomías y extracciones dentales. En detección habitual para la EvW, y el papel
contraste, las hemorragias en tejidos blandos, exacto del analizador de la función plaquetaria,
hematomas musculares y hemartrosis, pocas el PFA100®, para el diagnóstico de la EvW
veces se manifiestan en la EvW, con excepción todavía no se ha resuelto.
del tipo 3 del padecimiento, en el que los niveles
de FVIII son casi siempre <0.10 U/mL. Además de estas pruebas de detección de
laboratorio, las investigaciones más útiles para
Debido a que muchos de los síntomas el diagnóstico son: una prueba inmunológica
hemorrágicos de la EvW también ocurren con para la proteína del FvW, la prueba del antígeno
frecuencia en la población normal, la del FvW (FvW:Ag), una prueba funcional para
elaboración de un cuestionario formal sobre el FvW, la prueba del cofactor de ristocetina
hemorragias podría resultar un medio eficaz y (FvW:CoR), y una prueba para la función
consistente para identificar pacientes que procoagulante del FVIII (FVIII:C). Deberán
presentan un incremento en hemorragias, establecerse los rangos normales locales para
particularmente en el ámbito de la atención estas pruebas y, debido a la considerable
básica. El valor de una evaluación detallada variabilidad temporal de los valores del FvW y
como ésta en el ámbito de la atención del FVIII, las pruebas deberán repetirse por lo
especializada es menos evidente [8]. menos dos veces antes de confirmar o excluir un
diagnóstico de EvW. El efecto del grupo
Historial familiar en la enfermedad von sanguíneo ABO en los niveles de FvW y FVIII es
Willebrand ahora bien reconocido: las personas del grupo
La mayoría de los tipos de EvW son heredados sanguíneo “O” tienen niveles de 20 a 25%
como rasgos autosómicos dominantes, por lo menores que los observados en personas de
que puede haber evidencia de un historial grupos sanguíneos “no O” [11]. Sigue siendo
familiar de hemorragias excesivas. No obstante, controvertido el hecho si los resultados
este aspecto se complica considerablemente necesiten ser informados en comparación con
debido al hecho de que la mayoría de las formas plasma ABO patrón. Por último, al evaluar estos
de la enfermedad muestran penetración estudios es necesario tomar en cuenta varios
incompleta del fenotipo y expresividad variable factores “ambientales” y adquiridos. El efecto de
de los síntomas hemorrágicos en el seno de las los estrógenos en la elevación de los niveles de
familias [9]. En contraste, el tipo 3 de la FvW y FVIII debe tenerse en cuenta durante el
enfermedad muestra un patrón hereditario embarazo y en el caso de pacientes que toman
recesivo con padres que por lo general no anticonceptivos orales. Pueden observarse bajos


Ilustración 4
Resumen de los descubrimientos de laboratorio habituales en los varios tipos de EvW

FvW:Ag

FvW:RCo

FVIII:C

Relación
FvW:CoR/
FvW:Ag
Multímeros

RIPA
(agregación plaquetaria inducida por ristocetina)

niveles de FvW/FVIII relacionados con posibilidad considerable para el tipo 2 de la
hipotiroidismo. Otros trastornos en los que la enfermedad y deberá realizarse un análisis del
EvW se adquiere a través de la generación de perfil de multímeros del FvW. Debe efectuarse
anticuerpos contra el propio FvW incluyen una la aglutinación de plaquetas inducida por
variedad de enfermedades linfoproliferativas y ristocetina con el objeto de definir la presencia
mieloproliferativas, así como gamopatías de los tipos 2A, 2B ó 2M de la enfermedad
monoclonales de significado indeterminada. (ilustración 4). La prueba de enlace al colágeno
también se ha utilizado para caracterizar a las
En los casos en los que las pruebas de FvW y variantes del tipo 2 de la enfermedad. En los
FVIII muestran una reducción por debajo del casos en los que un bajo nivel aislado de FVIII
rango normal, deben realizarse estudios indica la presencia del tipo 2N de la
adicionales a fin de determinar el tipo de la enfermedad, deben realizarse estudios de unión
enfermedad. Aproximadamente 80% de los al FVIII y/o de genotipo del FvW.
pacientes presentarán el tipo 1 de la
enfermedad, en el que se presenta una reducción Por último, el papel actual de las pruebas de
cuantitativa de leve a moderada del nivel genética molecular para el diagnóstico de la
normal de FvW (niveles de FvW entre 0.05 y 0.5 EvW sigue siendo limitado. Además de
U/mL. Rango normal: 0.5-2.0 U/mL). confirmar un diagnóstico del tipo 2N de la
enfermedad mediante la identificación de
Cuando la relación entre el FvW:CoR y el mutaciones en los exones 18-24 y, posiblemente,
FvW:Ag es consistentemente <0.6, existe una consolidar un diagnóstico del tipo 2B ó 2M de la


enfermedad por medio del estudio de las la prevalencia es considerablemente mayor. El
secuencias del exón 28, la realización de estas trastorno se hereda como rasgo autosómico
pruebas no es provechoso para el diagnóstico recesivo y la mayoría de los padres de pacientes
habitual. Estudios iniciales de la base molecular con enfermedad tipo 3 muestran pocos, si no es
genética de la EvW tipo 1 indican que muchas que nulos, síntomas hemorrágicos. En la
mutaciones sustitutivas diferentes del FvW enfermedad tipo 3, los niveles de FvW:Ag y de
podrían dar por resultado este fenotipo y FvW:CoR siempre son <0.05 U/mL y con
todavía no está claro si cualquier estrategia de frecuencia indetectables. El nivel plasmático de
genética molecular podría mejorar las pruebas FVIII:C se reduce a entre 0.01 y 0.10 U/mL. Por
de diagnóstico actualmente disponibles. lo general no hay multímeros plasmáticos, pero
pueden detectarse después de una exposición
prolongada al film autorradiógrafo. Estos
Clasificación de la enfermedad von pacientes manifiestan graves hemorragias
Willebrand mucocutáneas recurrentes, así como frecuentes
hemorragias musculoesqueléticas y en tejidos
La última vez en la que la Sociedad Internacional blandos. Con el transcurso del tiempo, si el
sobre Trombosis y Hemostasia publicó sus tratamiento no es adecuado, se presenta daño
recomendaciones respecto a la clasificación de la musculoesquelético crónico y los pacientes de
EvW fue en 1994 [12]. En esta clasificación, la edad mediana con enfermedad tipo 3 podrían
EvW es considerada como un rasgo ya sea requerir cirugía de reemplazo articular. Dado
cuantitativo (tipos 1 y 3) o cualitativo (tipo 2) que la mayoría de estos pacientes no sintetizan
(ilustración 4). FvW intrínseco alguno, la terapia con
desmopresina no es eficaz y algunos pacientes
Enfermedad von Willebrand tipo 1 desarrollarán aloanticuerpos contra el FvW de
Esta es la forma más común de la EvW y los concentrados terapéuticos.
representa cerca del 80% de todos los casos. El
trastorno es transmitido como rasgo autosómico Enfermedad von Willebrand tipo 2
dominante con penetración incompleta. La La actual clasificación de la EvW reconoce
enfermedad tipo 1 se caracteriza por una cuatro distintas formas cualitativas del
reducción de leve a moderada (0.45-0.05 U/mL) padecimiento: los tipos 2A, 2B, 2M y 2N. Las
en los niveles plasmáticos de FvW:Ag y manifestaciones clínicas de las variantes del tipo
FvW:CoR. El FvW es normal desde el punto de 2 de la EvW son similares a las del tipo 1.
vista funcional, al igual que el rango de
multímeros de FvW plasmático, y el nivel Enfermedad von Willebrand tipo 2A
plasmático de FVIII:C se reduce en proporción Este padecimiento se caracteriza por una
al nivel de FvW. Estos pacientes manifiestan un pérdida de la función del FvW dependiente de
espectro de síntomas de hemorragias las plaquetas debida a la ausencia de formas de
mucocutáneas cuya gravedad por lo general está la proteína con alto peso molecular. Existe ya sea
correlacionada con el nivel de su deficiencia de una incapacidad biosintética para producir estos
FvW. Los estudios de genética molecular multímeros o bien son producidos, segregados y
iniciales de la enfermedad tipo 1 indican que la subsiguientemente degradados de manera
mayoría de los casos parecen deberse a prematura en el plasma. La característica típica
mutaciones sustitutivas en el gen del FvW. Si de la enfermedad tipo 2A es una baja relación
bien parece haber muchas mutaciones diferentes entre el FvW:CoR y el FvW:Ag (<0.6), con
causantes de la enfermedad, por lo menos una, ausencia de multímeros de FvW de alto peso
la mutación de tirosina a cisteína en el codón molecular y afectación de la capacidad de
1584, se encuentra en 10 a 20% de los pacientes aglutinación plaquetaria inducida por la
en América del Norte y Europa [13]. ristocetina (RIPA por sus siglas en inglés). Las
mutaciones sustitutivas que causan el tipo 2A de
Enfermedad von Willebrand tipo 3 la enfermedad han sido ubicadas en los
La EvW tipo 3 tiene una prevalencia de 1 a 3 dominios D2, A1 y A2 del gen del FvW.
personas por millón en la mayoría de las
poblaciones, aunque en algunos lugares donde
los matrimonios consanguíneos son frecuentes


Ilustración 5
Patrones de análisis de multímeros plasmáticos del FvW en plasma normal (carriles 1 y 4), en plasma
tipo 2A (carril 2) y en plasma tipo 2B (carril 3).

Análisis de multímeros del FvW

EvW 2A EvW 2B

LMW

Enfermedad von Willebrand tipo 2B demostración del incremento en la capacidad de
Este subtipo de la EvW representa un clásico aglutinación plaquetaria inducida por la
rasgo genético de ganancia de función. El ristocetina (RIPA por sus siglas en inglés),
trastorno es el resultado de una variedad de usando plasma rico en plaquetas del paciente y
mutaciones sustitutivas dominantes en la región concentraciones de ristocetina de <0.6 mg/mL.
de unión de la glicoproteína Ib en el dominio A1
del FvW. Estas mutaciones realzan la capacidad Este conjunto de descubrimientos clínicos y de
de adherencia del FvW para este receptor laboratorio también puede observarse en un
plaquetario y causan interacciones espontáneas trastorno plaquetario hereditario poco común, la
entre FvW y plaquetas en el torrente sanguíneo, pseudo EvW o EvW tipo plaquetario. En este
un fenómeno que no ocurre con el FvW normal. rasgo hereditario dominante, las mutaciones
En muestras de sangre, esta interacción puede sustitutivas de ganancia de función se
observarse como acumulación de las plaquetas y encuentran en el gen de la glicoproteína Ibα
esta misma anormalidad con frecuencia produce plaquetaria y causan un incremento en la
trombocitopenia crónica leve. En otras pruebas la afinidad de adhesión al dominio A1 del FvW.
relación entre FvW:CoR y FvW:Ag a menudo Para poder diferenciar el tipo 2B de la EvW del
será <0.6, y hay un déficit de multímeros de FvW tipo plaquetario de la misma, se necesitan ya sea
de alto peso molecular en el plasma porque éstos pruebas para la aglutinación inducida por
se han ligado a las plaquetas (ilustración 5). Una ristocetina de las plaquetas lavadas del paciente
prueba importante más para confirmar la y mezcladas con plasma normal (que mostrará
presencia del tipo 2B de la enfermedad es la una mayor reactividad en el caso de EvW tipo


plaquetario, pero no en el tipo 2B) o el análisis U/mL al término del mismo, en una mujer
de los genes del FvW y de la GpIbα. normal. Si bien los niveles no se incrementan
tanto como en sujetos normales, en el tipo 1 de la
Enfermedad von Willebrand tipo 2M EvW los niveles de la proteína con frecuencia se
Este subtipo de la EvW está caracterizado por la elevarán hasta estar dentro del rango normal y
pérdida de función equivalente al tipo 2B de la permitirán la administración segura de un
enfermedad. La mayoría de las mutaciones anestésico y un parto normal. De manera
sustitutivas que causan el tipo 2M de la EvW interesante y como puede preverse para el tipo
también han sido localizadas en el domino A1 2B de la enfermedad, el incremento en la síntesis
del FvW. En la enfermedad tipo 2M, la relación de la proteína con la mutación de ganancia de
entre el FvW:CoR y el FvW:Ag es también de función exacerba todavía más la reactividad
<0.6, pero las características que la diferencian plaquetaria y la trombocitopenia empeora
del tipo 2B incluyen la ausencia de acumulación conforme se acerca el fin del embarazo. Después
de plaquetas (y por ende de trombocitopenia) y del parto, los niveles de FvW caen rápidamente y
la presencia de un patrón normal de multímeros a todas las mujeres con EvW debe advertírseles
en el plasma. de la posibilidad de desarrollar una hemorragia
post-parto considerable entre 5 y 10 días después
Enfermedad von Willebrand tipo 2N del parto.
Esta última forma mutante cualitativa de la EvW
es diferente de todas las anteriores en varios
aspectos. Su patrón de herencia es autosómico Prevención y tratamiento de
recesivo y frecuentemente la única anormalidad hemorragias en la enfermedad von
de laboratorio es un nivel plasmático reducido Willebrand
de FVIII (por lo general entre 0.10 y 0.40 U/mL).
La EvW tipo 2N es uno de los diagnósticos En términos generales, el tratamiento de la EvW
diferenciales para un nivel bajo aislado, de leve puede dividirse en dos tipos: diversas terapias
a moderado, de FVIII [14]. Otras posibilidades coadyuvantes para proporcionar un beneficio
incluyen hemofilia A moderada o, en mujeres, la hemostático indirecto y varios tratamientos que
condición de portadora de hemofilia A. Las incrementan los niveles plasmáticos de FvW y
mutaciones responsables de este fenotipo se FVIII (ilustración 6) [15, 16].
agrupan en la región del gen del FvW que
codifica al dominio D’ que une al FVIII (exones Terapias coadyuvantes
18 al 24) y todas las personas afectadas muestran Varias terapias coadyuvantes pueden usarse con
uno de tres patrones de la mutación: importantes beneficios para el tratamiento de la
homocigocidad para una mutación sustitutiva EvW, particularmente en circunstancias tales
de unión al FVIII; heterocigocidad compuesta como cirugías menores e intervenciones dentales,
para dos mutaciones diferentes de unión al así como para el tratamiento de la menorragia.
FVIII; o la herencia conjunta de la mutación de Estas terapias incluyen el uso de agentes
unión al FVIII y una mutación de FvW nulo. La antifibrinolíticos, tales como ácido tranexámico y
confirmación del tipo 2N de la EvW requiere ya ácido epsilón amino-caproico, y la aplicación de
sea de demostración directa de la reducción en preparaciones hemostáticas tópicas, tales como
la capacidad de unión del FVIII o la goma de fibrina, en los sitios de hemorragia
documentación de un genotipo correspondiente expuestos. En mujeres con menorragia, la
a la EvW tipo 2N. administración de estrógenos (que funcionan, por
lo menos parcialmente, elevando los niveles de
FvW y FVIII) con frecuencia aporta beneficios
Enfermedad von Willebrand durante clínicos considerables.
el embarazo
Para incrementar de manera aguda los niveles de
El embarazo en mujeres con EvW presenta un FvW y FVIII en pacientes con EvW, existen dos
desafío clínico especial que merece una breve métodos ampliamente utilizados: la administración
discusión. Dado que el FvW es un reactante de parenteral o nasal de desmopresina y la infusión
fase aguda, su síntesis se incrementa durante intravenosa de concentrados de FvW/FVIII
todo el embarazo para llegar a niveles de >3.0 derivados de plasma.


Ilustración 6
Potenciales enfoques terapéuticos para la EvW

Opciones de tratamiento de la EvW

Terapias coadyuvantes
Agentes antifibrinolíticos
Estrógenos
Agentes hemostáticos tópicos

Tratamientos con FvW/FVIII
Desmopresina
Concentrados de FvW/FVIII

Uso de desmopresina en la enfermedad experimentan mareos luego de su
von Willebrand administración, el agente se administra mejor
La desmopresina (1-deamino-8-D-arginina con el paciente sentado o recostado. Debido al
vasopresina [DDAVP]) es un análogo sintético ligero efecto antidiurético del agente, la ingesta
de la hormona antidiurética vasopresina. Si bien de fluidos debe regularse durante las 24 horas
todavía quedan por determinar los detalles siguientes a su administración.
precisos de su mecanismo de acción para elevar Afortunadamente, los episodios de sobrecarga
los niveles plasmáticos de FvW y FVIII, existen de fluidos e hiponatremia grave (que puede
pruebas de que la molécula es un agonista causar ataques epilépticos) son poco comunes y
específico del receptor de la vasopresina V2 y por lo general ocurren en pacientes muy jóvenes
que, una vez unida a este receptor en las células o post-parto. El agente se ha usado con éxito y
endoteliales, se inicia una ruta secretoria de manera segura para evitar hemorragias al
mediada por AMPc. En la actualidad se cuenta inicio del embarazo.
con más de 25 años de experiencia clínica en el
uso de la desmopresina para el tratamiento de la La desmopresina desempeña un papel en la
EvW y todas las vías de administración: prevención o tratamiento de episodios
intravenosa, subcutánea e intranasal han sido hemorrágicos en algunos pacientes con EvW
ampliamente utilizadas [17]. Los efectos tipo 1, 2A, 2M y 2N. Es muy poco probable que
secundarios de la desmopresina han sido bien los pacientes con EvW tipo 3 se beneficien con el
descritos y, en la gran mayoría de los casos, son uso de la desmopresina y en los pacientes con
de naturaleza transitoria y menor. Taquicardia EvW tipo 2B el agente podría exacerbar la
ligera, cefalea y enrojecimiento facial son trombocitopenia relacionada con el
frecuentes. Dado que algunos pacientes padecimiento. El efecto hemostático pico de la


dosis normal de desmopresina (0.3 µg/kg) documentado episodios trombóticos venosos, se
ocurre entre 0.5 y 1 hora después de su ha sugerido que niveles de FVIII superiores a los
administración, con un incremento promedio de normales han desempeñado un papel patogénico
FvW/FVIII de 3 a 5 veces por arriba de los en dichos episodios.
niveles basales. No obstante, un estudio
prospectivo de gran escala sobre la respuesta Los principales aspectos que todavía no han
biológica a la desmopresina ha demostrado que sido resueltos respecto a la administración de
sólo 27% de los pacientes con EvW tipo 1 y 18% estos concentrados se refieren a la programación
de los pacientes con EvW tipo 2 mostraron un de las dosis adecuadas y la identificación de
incremento satisfactorio en los niveles de FvW y pruebas de laboratorio que mejor reflejen los
una disminución en el tiempo de sangría [18]. beneficios clínicos de estos productos.
Dada la actualmente impredecible naturaleza de
la respuesta a la desmopresina, todos los La potencia de estos concentrados tiene ahora
pacientes con EvW deberían someterse a una designaciones variables de acuerdo con su
prueba de administración terapéutica a fin de contenido de FVIII:C y FvW:CoR. Aunque hay
determinar su nivel de respuesta individual. Si pruebas de que el nivel plasmático de FVIII:C es
inicialmente se documenta un beneficio el principal determinante de la hemostasia
hemostático adecuado (incremento de más de durante una cirugía, el papel para determinar la
tres veces en el FvW:CoR y el FvW:Ag a niveles dosificación del concentrado con base en las
de >0.30 U/mL), este método de tratamiento unidades de FvW:CoR está menos claro. De
podría utilizarse para la prevención de manera similar, si bien la medición de los
hemorragias relacionadas con cirugías menores niveles de FVIII:C durante periodos
e intervenciones dentales, así como para el preoperatorios ofrece cierto nivel de confianza
tratamiento de hemorragias menstruales graves. en cuanto a la respuesta hemostática, no hay
Si se necesitaran dosis repetidas de indicios de que el tiempo de sangría brinde
desmopresina, éstas no deberían administrarse ninguna evaluación útil de la eficacia del
más de una vez al día y, aun así, es muy tratamiento.
probable que los tratamientos subsecuentes den
por resultado respuestas reducidas Si bien los tratamientos actuales para la EvW
(aproximadamente 70% de los incrementos son tanto eficaces como seguros en la mayoría
iniciales de FvW y FVIII) [19]. de los casos, es claro que existen oportunidades
para avances terapéuticos adicionales. Éstos
Uso de concentrados de FvW/FVIII en la podrían incluir el uso futuro de interleuquina-11
enfermedad von Willebrand como complemento en la administración de
Para aquéllos pacientes con EvW en quienes la desmopresina y la producción de un
desmopresina no sea eficaz o esté contraindicada, concentrado de FVIII/FvW recombinante.
o en casos en los que se anticipa que el riesgo de
hemorragia es elevado, los niveles de FvW y
FVIII pueden restablecerse mediante la infusión
de concentrados de estas proteínas derivados de
plasma. La incapacidad para eliminar virus del
crioprecipitado (el hemoderivado que
anteriormente se prefería para el tratamiento de
la EvW) y la falta de cualquier concentrado de
FvW recombinante aprobado ha generado el
extenso uso de varios productos de FvW/FVIII
derivados de plasma [20-23]. Se ha demostrado
que estos productos están libres de agentes
infecciosos transmitidos por medio de
transfusiones (fuera del poco común parvovirus
B19). Hay una creciente inquietud respecto al
potencial de estos productos para causar
trombosis venosa, pero esta complicación
también es poco frecuente. Cuando se han


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