Enfermedad de Alzheimer

1. Enfermedad de Alzheimer Neurología Alonso Pérez Peralta Dr. Guillermo Enríquez Coronel Otoño 2013

2. Demencia

3. Historia • El término “demencia” fue usado por diversos autores a lo largo de la historia, pero su sentido ha ido evolucionando. • Lucrecio (Siglo I a.C.) poeta romano: “locura” o “delirio” • Cicerón: sinónimo de locura, perdida de la memoria en la ancianidad por enfermedad. • 1381 – Francia. Locura o extravagancia • 1726 – Inglaterra. Extinción de la imaginación y el juicio. • 1792 – España: Locura, extravagancia, extravío, alineación del espíritu. Slachevsky & Oyarzo (2008), Las demencias: historia, clasificación y aproximación clínica, en Tratado de Neuropsicología Clínica, Labos E., Slachevsky A., Fuentes P., Manes E. Librería Akadia editorial; Buenos Aires, Argentina

4. Historia Sin embargo, a partir de 1700 empieza a usarse, primero en Francia y posteriormente en otros países de Europa, el termino “demencia” para designar estas de disfunción cognitiva con connotación médica. Slachevsky & Oyarzo (2008), Las demencias: historia, clasificación y aproximación clínica, en Tratado de Neuropsicología Clínica, Labos E., Slachevsky A., Fuentes P., Manes E. Librería Akadia editorial; Buenos Aires, Argentina

5. Historia • En la segunda mitad del siglo XIX, gracias a la elaboración del concepto de demencia y las descripciones clínicas de autores franceses, ingleses y alemanes, las demencias son definitivamente consideradas como un síndrome. Slachevsky & Oyarzo (2008), Las demencias: historia, clasificación y aproximación clínica, en Tratado de Neuropsicología Clínica, Labos E., Slachevsky A., Fuentes P., Manes E. Librería Akadia editorial; Buenos Aires, Argentina

6. Definición • “La demencia es un síndrome progresivo de deterioro intelectual adquirido o genético producida por una disfunción cerebral.”1 • Este desorden tiene tremendas consecuencias para pacientes, familias, y sociedad. 1 Mendez M, Cummings J: Dementia. A Clinical Approach. 3 ed Philadelphia: Elsevier Science. 2003.

7. DSM IV • “El desarrollo de múltiples déficit cognoscitivos que incluyen un deterioro de la memoria y al menos una de las siguientes alteraciones cognoscitivas: afasia, apraxia, agnosia o una alteración de la capacidad de ejecución. La alteración es lo suficientemente grave como para interferir de forma significativa las actividades laborales y sociales y puede representar un déficit respecto al mayor nivel previo de actividad del sujeto.” American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical manual of Mental disorders. 4th edition. Washington DC, 1994.

8. La demencia no es un diagnostico como tal. Existen más de 70 causas que ocasionan la presencia de un síndrome demencial, mismas que se pueden clasificar de diversas maneras.

9. • Según su etiología O primarias Clasificación de los síndromes Demenciales 1Micheli, F. E., & Fernández Pardal, M. (n.d). Neurología / Federico Micheli, Manuel Fernández Pardal. Buenos Aires ; Madrid [etc.] : Editorial Médica Panamericana, 2010.

10. Tipos de Demencia1 Según el área cerebral donde reside el mayor impacto patológico de la entidad: • Demencias Corticales: Enfermedad de Alzheimer y Enfermedad de Pick • Demencias Subcorticales: Enfermedad de Parkinson. • Demencias por Afectación de la Sustancia Blanca: Secundarios a EM, complejo demencial, enfermedad de Binswager. • Demencias mixtas: Neurolúes, Síndrome de Creutzfeld-Jackob. 1Micheli, F. E., & Fernández Pardal, M. (n.d). Neurología / Federico Micheli, Manuel Fernández Pardal. Buenos Aires ; Madrid [etc.] : Editorial Médica Panamericana, 2010.

11. Enfermedad de Alzheimer

12. El descubrimiento de la Enfermedad de Alzheimer se remonta al año 1901…

13. Aloysius Alois Alzheimer Psiquiatra y neurólogo Alemán (Marktbreit, 14 de junio de 1864 - Breslavia, 19 de diciembre de 1915), identificó por primera vez los síntomas de cuya enfermedad que ahora lleva su nombre. Enfermedad de Alzheirmer

14. En 1996, el Dr. Konrad Maurer y sus colegas, los Drs. Volk y Gerbaldo, redescubrieron la historia clínica que elaboró Alois Alzheimer.

15. El 25 de noviembre de 1901, Alzheimer se reunió con la paciente que lo haría famoso: Auguste Deter.

16. Auguste Deter “Su marido la había llevado al hospital por los cambios drásticos que ella había experimentado en un año. Se había convertido en celosa de las cosas más simples en el hogar que ya no podía realizar, veía objetos ocultos, se sentía perseguida y molestada por vecinos fastidiosos.” Registros médicos de Auguste Deter en 1996 en los archivos del hospital psiquiátrico en Frankfurt1:

17. Auguste Deter Alzheimer registró : ―¿Cuál es su nombre? ―Auguste. ―¿Apellido? ―Auguste [debería haber respondido Deter]. ―¿Quién es su esposo? Auguste Deter duda, y a continuación responde: ―Creo que... Auguste. ―¿Su esposo? ―Oh, mi marido. Registros médicos de Auguste Deter en 1996 en los archivos del hospital psiquiátrico en Frankfurt1:

18. Auguste Deter ―¿Qué edad tiene? ―51. ―¿Dónde vive? ―¡Oh, usted ya estaba con nosotros! ―¿Es usted casada? ―Oh, estoy muy confundida. ―¿Dónde está usted ahora? ― Aquí y en todas partes, aquí y ahora, no me culpe. ―¿Dónde está? ―Todavía estamos viviendo. ―¿Dónde está su cama? ―¿Dónde debería estar? Registros médicos de Auguste Deter en 1996 en los archivos del hospital psiquiátrico en Frankfurt1:

19. Auguste Deter Se suspende la sesión, y la mujer almuerza carne de cerdo y coliflor. Sigue la entrevista: ―¿Qué quiere comer? ―Espinacas. ―¿Qué está comiendo ahora? ―Yo solo como patatas, y después rábanos. ―Escriba un cinco [ein Fünf] ―Ella escribe «una mujer» [ein Frau]. ―Escriba un ocho [eine Acht]. Ella escribe «Auguste». Al escribir, dice varias veces: «He perdido, por así decirlo». Registros médicos de Auguste Deter en 1996 en los archivos del hospital psiquiátrico en Frankfurt1:

20. • Auguste Deter murió cinco años después de la investigación. • Alzheimer , que también era un neuropatólogo , examinó su cerebro y se describió una enfermedad que nadie conocía en ese momento. • Emil Kraepelin en 1910 dio a la enfermedad el nombre de su descubridor .

21. DEFINICIÓN

22. Definición La Enfermedad de Alzheimer es una Demencia Degenerativa Primaria. Se caracteriza por la presencia de trastornos de memoria iniciales y típicos, que comienzan de manera insidiosa y evolucionan progresivamente. En la evolución se van comprometiendo otras funciones cognitivas y se asocian trastornos conductuales, todo lo que lleva a un estado de invalidez social y dependencia.

23. Definición “DESDE EL PUNTO DE VISTA NEUROPATOLÓGICO” “La enfermedad de Alzheimer constituye un trastorno que se caracteriza por placas seniles compuestas del péptido β-amiloide (Aβ) y las marañas neurofibrilares, agregados intracelulares producto de la hiperfosforilización de tau (una proteína asociada a microtúbulos).”

24. EPIDEMIOLOGÍA

25. Epidemiología • Es la enfermedad degenerativa del encéfalo más frecuente e importante y de un impacto social inmenso. • Es una de las enfermedades mentales más frecuentes: constituye cerca de 20% de todos los casos en los hospitales psiquiátricos. • Es la demencia más frecuente en la población geriátrica, representando un 50% a 60% de todas las demencias.

26. • TASA MUNDIAL (2012): 35.6 MILLONES DE PERSONAS. «Cerca del 60% de ellas viven en países de bajos y medianos ingresos (PBMI)» « Las proyecciones indican que se producirá un incremento de este porcentaje a 71% para el 2050» • SE CALCULA QUE EL NÚMERO DE PERSONAS CON DEMENCIA SE DUPLICARÁ CADA 20 AÑOS, 65.7 MILLONES PARA EL 2030 Y 115.4 MILLONES PARA EL 2050. «El mayor incremento se dará en los PBMI, particularmente en la región de América Latina» Acosta D, et. al; “La enfermedad de Alzheimer. Diagnóstico y tratamiento. Una perspectiva latinoamericana”. México, D.F.; Editorial latinoamericana. 2012.

27. 35.6 65.7 115.4 0 20 40 60 80 100 120 140 2012 2030 2050 Número de Casos (Millones de Personas/Año) Tabla elaborada con datos tomados de: Acosta D, et. al; “La enfemedad de Alzheimer. Diagnóstico y tratamiento. Una perspectiva latinoamericana”. México, D.F.; Editorial latinoamericana. 2012.

28. Epidemiología: EDAD 60 años: 1% 65 años: 6 – 10% 85 años: 35% – 40% “Aunque la enfermedad se describe prácticamente en todos los periodos de la vida adulta, casi todos los pacientes se encuentran en el sexto decenio o más allá; un número más o menos pequeño se halla al final del quinto decenio o antes”2. 60 – 69 años: 300/100,000 70 – 79 años: 125/100,100 > 80 años: 10,800/100,000 Tasa de prevalencia1: Tasa de incidencia2: 1Hebert y cols., 1995. 2Adams y Victor, 2012.

29. ETIOLOGÍA

30. Etiología • La etiología de la Enfermedad de Alzheimer es multifactorial. • Se estima que se produce por una combinación de susceptibilidad genética sumada a la exposición a factores ambientales, donde interactúan factores de riesgo y factores protectores, en una ventana temporal prolongada y con efecto diferente de acuerdo a la carga genética.

31. Enfermedad de Alzheimer Factores Genéticos Factores Ambientales Factores Protectores Factores de Riesgo EA Familiar EA Esporádica < 5% > 95%

32. Genética: Forma Familiar de AE (Tardía) “Desde el punto de vista genético, casi la totalidad de los casos son de origen esporádico y solo menos del 5% se deben a formas familiares” • “Enfermedad de Alzheimer familiar” (EAF): dos o más personas en la misma familia afectadas. • Forma temprana de Alzheimer. • Síntomas antes de los 55 años y algunos, ya en la 4° década de la vida. • Patrón de herencia autosómico dominante. • Mayor riesgo entre los parientes de primer grado de los enfermos. Setó-Salvia N, Clarimón J. Genética en la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2010; 50: 360-4.

33. Se conocen 3 genes diferentes cuyas mutaciones explican hasta el 75% de EAF. TABLA I tomada de: Setó-Salvia N, Clarimón J. Genética en la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2010; 50: 360-4. PSEN1: Presenilina 1; PSEN2: Presenilina 2; APP: Proteína precursora de amiloide. Genética: Forma Familiar de AE (Tardía)

34. Genética: Forma Tardía de EA (Esporádica) “Cerca del 95% de la EA aparece en edades avanzadas; es una enfermedad compleja con contribuciones tanto genéticas como ambientales” • “Enfermedad de Alzheimer Esporádica” (EAE). • Forma tardía de Alzheimer. • Síntomas después de los 60 años. • Genes implicados NO determinantes, aunque confieren susceptibilidad. • Gen relacionado: apolipoproteina E (APOE)

35. Genética: Forma Tardía de EA (Esporádica) - Gen APOE, situado en cromosoma 19. - Codifica 3 isoformas proteicas comunes. - Se diferencian entre si por la presencia de aminoácidos cisteína o arginina en las posiciones 112 y 158 de la APOE. - Alelo ε4 es el factor más claramente asociado. Setó-Salvia N, Clarimón J. Genética en la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2010; 50: 360-4.

36. EA Familiar (Temprana) Vs. EA Esporádica (Tardía) Porcentaje De Casos Totales Momento De Inicio Edad De Inicio Genes Implicados Cromosoma Afectado Características EA Familiar < 5% Temprano < 55 años • AAP • PSEN1 • PSEN2 • 1 (PSEN2) • 14 (PSEN1) • 21(APP) • Patrón de herencia: autosómico dominantes. EA Esporádica > 95% Tardío > 60 años • APOE (ε4 ++++) • 19 • Enfermedad compleja, asociada a factores genéticos y ambientales. PSEN1: Presenilina 1; PSEN2: Presenilina 2; APP: Proteína precursora de amiloide. APOE: Apolipoproteína E

37. Enfermedad de Alzheimer Factores Genéticos Factores Ambientales Factores Protectores Factores de Riesgo EA Familiar EA Esporádica < 5% > 95%

38. Factores de Riesgo

39. Factores de Riesgo • Edad • Sexo Femenino • Antecedentes familiares*

40. Edad “El mayor factor de riesgo para desarrollar Enfermedad de Alzheimer es la edad: a mayor edad, mayor riesgo de presentar la enfermedad.” La prevalencia de la EA se duplica cada cinco años a partir de los 60 años de edad, y su incidencia aumenta de manera progresiva y exponencial después de los 75 años. LAUNER LJ, ANDERSEN K, DEWEY M, ET AL. Rates and risk factors for dementia and Alzheimer's disease: Results from EURODEM pooled analyses. Neurology, 1999; 52(1): 78-84

41. “Ser Mujer”

42. Factores Vasculares

43. Niveles altos de homocisteína

44. Factores Protectores Asociados al control de factores de riesgo cardiovascular (HAS, DM) y al estilo de vida: • Ejercicio regular. • Pertenecer a redes sociales integradoras. • Actividad intelectual novedosa y desafiante. • Alimentación a base de dieta mediterránea. • Uso de algunos medicamentos: estatinas, antiinflamatorios no esteroideos, estrógenos en mujeres post-menopausicas, IECAs.

45. Factores Protectores

46. Antiinflamatoriosno esteroideos

47. Consumo de Alcohol (Vino)

48. Hormonoterapia

49. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

50. •Síntomas Cognitivos •Síntomas NO Cognitivos

51. Síntomas Cognitivos • Los criterios diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer del DSM-IV exigen el desarrollo de múltiples déficit cognoscitivos que incluyen un deterioro de la memoria y al menos una de las siguientes alteraciones cognoscitivas: afasia, apraxia, agnosia o una alteración de la capacidad de ejecución.

52. DOMINIOS DE DETERIORO COGNITIVO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MEMORIA • Déficits de aprendizaje. • Falla del conocimiento semántico. • Reiteración. ORIENTACIÓN • Distorsión del sentido del tiempo. LENGUAJE • Anomia y dificultad para hallar palabras. • Escaso contenido del discurso. • Alteración de la prosodia. PRAXIA • Apraxia ideomotora. • Apraxia cinética de miembros. PROCESAMIENTO VISUAL • Escaso reconocimiento de objetos o personas. • Confusión espacial. • Deterioro de la atención dirigida. DISFUNCIÓN EJECUTIVA • Escasa planificación. • Escaso juicio. • Deterioro en tareas complejas. • Desinhibición.

53. 1) Memoria • Primer síntoma reconocido → Disfunción mnésica: implica dificultades para aprender información nueva, con preservación relativa de la información fáctica remota. “Perdida de la memoria a corto plazo” • Deterioro de recuerdos recientes. Dificultad para recordar episodios recientes. Memoria declarativa, es la más deteriorada en este enfermedad. Memoria de procedimiento, mejor preservada en EA leve. • A menudo, los recuerdos de carácter emotivo están mejor reservados. • El carácter de pérdida de la memoria se modifica con el tiempo: • Leve a moderado: recuerdo del material aprendido antes del comienzo de la disfunción mnésica a menudo parece estar conservado. Hay déficit sutiles del recuerdo de datos específicos, como fechas y secuencia de hechos. • Avanzado: fracaso completo del recuerdo de información antes bien recordada.

54. INICIO ANSIOSO Y GRADUAL “El síntoma principal es el desarrollo gradual de mente olvidadiza (mala memoria)”  Olvidan pequeños sucesos cotidianos, nombres, palabras, citas, objetos.  Hacen preguntas repetidamente que luego no recuerdan.  Ley de Ribot de la Memoria: “La información se pierde en orden inverso al tiempo en el que se aprende, es decir, se conservan los recuerdos más antiguos y de pierden los recuerdos más recientes”

55. 2) Orientación • Orientación tiempo-espacio: Representa en realidad un tipo de “memoria”. • La orientación temporal es la más vulnerable. • La desorientación espacial se torna evidente conforme avanza la enfermedad: dificultad o confusión para hallar habitaciones, “aumenta con la oscuridad”. • La pérdida de orientación respecto de sí mismo no es habitual, excepto en su forma grave.

56. 3) Lenguaje Estas alteraciones son parte prominente del cuadro clínico. • Dificultad del discurso espontaneo. • Los circunloquios se vuelven frecuentes. • El lenguaje se vuelve más vago. • Prosodia afectado en estadios graves. • Lectura y compresión verbal empeora con el progreso de la EA. • Afasia global o mutismo (afemia) en estadios terminales.

57. “Insuficiencia de lenguaje y una disminución mental cuantitativa”  Habla entrecortada, escritura interrumpida, vocabulario restringido, lenguaje expresivo estereotípico e inflexible.  Comprensión de palabra hablada conservada al inicio; evoluciona hasta no poder efectuar una orden complicada.  Extensión de vocabulario y precisión para deletrear reducida.  No poder hablar oraciones completas, palabras entrecortadas, escritura o habla poco comprensible.  Repetición de preguntas antes de completarla y ecolalia.

58. 4) Praxia Presente en casi todos los pacientes con estadios graves. • Apraxia ideomotora, la más común. • Apraxia cinética de los miembros

59. 5) Procesamiento Visual “Atrofia cortical posterior” • Procesamiento visual básico: Alteración de la sensibilidad al movimiento y al contraste visual. • Deterioro del reconocimiento: agnosia • Alteración del procesamiento espacial: desorientación espacial • Alteración de la atención visual dirigida: tareas funcionales. Síndrome de Bálint

60. 6) Disfunción ejecutiva •Problemas de juicio •Resolución de problemas •Planificación •Pensamiento abstracto Desde fases tempranas

61. Síntomas No Cognitivos & Conductuales Si bien no están incluidos específicamente en los criterios diagnósticos formales de la enfermedad de Alzheimer, son aspectos importantes de la expresión clínica de la enfermedad, y a veces, representan la manifestación inicial.

62. MANIFESTACIONES NO COGNITIVAS Y CONDUCTUALES TÍPICAS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ANOSOGNOSIA (AUSENCIA DE CONCIENCIA DE ENFERMEDAD) APATÍA • Escasa iniciativa. • Escasa persistencia. PSICOSIS • Delirios • Paranoia • Identificación errónea. • Alucinaciones TRANSTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO • Depresión • Ansiedad AGITACIÓN • Comportamientos motores inespecíficos • Vagabundeo • Caminar de un lado a otro. • Agresión verbal. • Agresión física. SUNDOWNING SíntomasNoCognitivos& Conductuales

63. 1) Anosognosia En 50% de los pacientes Específica de dominios: el paciente reconoce sus olvidos, pero niega cualquier consecuencia funcional de esta alteración. Impedimento importante para el diagnóstico temprano. Puede reducir la implementación eficaz de estrategias de manejo. Se asocia con el riesgo de comportamiento peligroso en pacientes con demencia.

64. 2) Apatía Pasividad y apatía, frecuentes en estadios tempranos. Apatía: perdida de motivación de origen orgánico (25-50% de px.). • Menor iniciativa, menos expresión emocional y menos expresión de afecto. • Retraimiento social, alteraciones del estado de ánimo o depresión (>70% pacientes con tiempo de evolución medio de 2 años antes del diagnóstico).

65. 3) Psicosis Estados tardíos. Aparición asociada a declinación global más rápida. Delirios en 20% de población afectada y 15% de alucinaciones. Delirios de carácter paranoide (robo, infidelidad, acusaciones) e identificación errónea (cuidadores, familia y/o hogar erróneo). Alucinaciones son más comunes en el dominio visual, a veces con componentes auditivos.

66. 4) Trastornos del estado de Animo Depresión, aumenta con la evolución. Hasta en 20% de pacientes. Ansiedad en 25% de pacientes; fases tardías ++++ “Reacciones Catastróficas” o Estallidos Emocionales Intensos de Breve Duración: • Se asocian a Depresión • Comienzo brusco de llanto, verbalizaciones o acciones agresivas y comportamiento de oposición. • Factores: estrés ambiental, deseos frustrantes o intento de cuidado personal.

67. 5)Agitación 50 - 60% de los pacientes. No es un síntoma específico. Agresión física: vinculados con delirios e identificación erróneas delirantes. Agresión y estallidos verbales: Más común que la agresión física, es más probable en hombre. Comportamiento físicos no agresivos: vagabundeo, caminar de un lado a otro y realizar actividades recurrentes sin ningún propósito alguno. “Hurgar cajones y armarios”.

68. 6) Sundowning “Síndrome del Ocaso” “Describe el aumento predecible de la confusión y los comportamientos agitados que se producen durante las horas de la tarde y la noche.” Hasta en 25% de los pacientes. Estadios avanzados.

69. EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD • Fase reconocible de deterioro cognitivo leve (DCL) antes del diagnóstico. • Identificación de déficits de la cognición, dominio de la memoria. • No causa discapacidad en funciones sociales u ocupacionales.

70. • Tiempo promedio de supervivencia de los pacientes con Alzheimer es de 4-6 años después del diagnóstico. • Alrededor de la mitad de los pacientes mueren por complicaciones de la disfunción neurológica global (inmovilidad, desnutrición); la otra mitad muere por enfermedad relacionada con la edad, como EVC y cáncer. • La expectativa de vida se reduce en alrededor del 50%.

71. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, CLASIFICADAS SEGÚN LA GRAVEDAD DE LA DEMENCIA. LEVE • Deterioro mnésico que puede no ser evidente para el observador casual. • Pérdidas en actividades más complicadas (p.ej., planificar comida, finanzas). • Cuidado personal preservado. • Cambio de personalidad pasivo. • Retraimiento social sutil. • Manifestaciones conductuales escasas o nulas. MODERADA • Deterioro mnésico evidente. • Deterioro franco en actividades habituales (p. ej., usar la cocina o el teléfono). • Deficiencias en el cuidado personal. • Dificultades conductuales (sundowning, paranoia). • Aptitudes sociales variables. • Necesidad de supervisión. GRAVE • Memoria sólo fragmentaria. • Posible dificultad para reconocer personas familiares. • Pérdida de todas las actividades complejas. • Necesidad de asistencia para el cuidado de sí mismo. • Movilidad reducida.

72. El paciente con Alzheimer no muere por la enfermedad, una de las razones es por infecciones secundarias como una llaga de presión o úlcera de decúbito, lesiones que se producen cuando una persona permanece en una sola posición por mucho tiempo.

73. HALLAZGOS EN EL ESTADO MENTAL • Síntomas y distribución de la EA imponen que la cognición sea el foco principal del examen del estado mental cuando se sospecha demencia. • Un examen del estado mental bien realizado debe aportar información suficiente para arribar a un probable diagnóstico.

74. MINI MENTAL STATUS EXAMINATION (MMSE) • Desarrollado por Folstein et. al. en 1975 como método práctico que permite establecer el grado cognoscitivo del paciente y poder detectar demencia o delirium. • Evalúa: • Orientación espacio-tiempo. • Capacidad de atención, concentración y memoria. • Capacidad de Abstracción (cálculo). • Capacidad de lenguaje y percepción viso-espacial. • Capacidad para seguir instrucciones básicas. • Es individual, sin limite de tiempo, debe ser aplicado en un lugar propicio, confortable y libre de ruidos distractores.

75. • El MMSE no representa una evaluación completa de los deterioros cognitivos asociados con EA. • No debe reemplazar a una evaluación cognitiva completa orientada a los dominios afectados con mayor frecuencia. • Esta prueba no debe ser tomada como la única fuente de diagnóstico, porque se deben destacar en primer lugar otros padecimientos que pueden tener los mismos síntomas de demencia.

76. FISIOPATOLOGÍA

77. Fisiopatología La fisiopatología, más que a una sola alteración responde a un crisol de alteraciones. En general, podemos de decir que, las modificaciones fisiopatológicas y anatómicas de la enfermedad se dividen en: • a) Estructurales: 1. Atrofia. 2. Placas neuríticas (depisito amiloide). 3. Marañas u ovillos neurofibrilares. 4. Degeneración granulomacular. 5. Angiopatía amiloidea. 6. Perdida neuronal y sináptica. • b) Transformaciones funcionales: disminución en la producción o funcionamiento de sustancias neurotrasmisoras. • c) Modificaciones genéticas y moleculares: los cambios estructurales y funcionales son el resultado de una cadena de permutas del programa genético neuronal y cambios ambientales que modifican la estructura y la neurotransmisión del cerebro. Microscópico Macroscópico

78. TRANSFORMACIONES ESTRUCTURALES Fisiopatología

79. ATROFIA • Él cerebro presenta aspecto atrófico difuso. • Peso reducido hasta 20% o más. • Circunvoluciones cerebrales estrechas y fisuras ampliadas. • 3º ventrículo y ventrículos laterales aumentan de tamaño de manera simétrica en grado variable. • Proceso atrófico: lóbulos frontales, temporales y parietales. Casos variables. • En circunstancias clínicas apropiadas, la atrofia extrema del hipocampo es diagnostica, el hallazgo más notable, visible en un RM.

80. Corte anatomopatológico coronal de un paciente con enfermedad de Alzheimer confirmada. El corte muestra atrofia del complejo del hipocampo y dilatación del cuerno del ventrículo lateral.

81. MICROSCÓPICAMENTE • Los cambios, aunque no patognomónicos, sí son muy representativos del padecimiento. • En la descripción inicial que Alois Alzheimer hizo de la enfermedad (1907), los elementos medulares de su informe fueron los cambios histopatológicos asociados con las manifestaciones clínicas de deterioro intelectual «“placas neuríticas” y “ovillos neurofibrilares o marañas” ». • Es pertinente asentar que estas anormalidades son elementos histológicos vinculados con el envejecimiento cerebral normal, pero el paciente con enfermedad de Alzheimer los posee en mayor proporción de la esperada para la edad. • Para el estudio de la EA, las placas neuríticas y las marañas neurofibrilares son los elementos de mayor repercusión en el desarrollo de la enfermedad.

82. Cambios Microscópicos • Los cambios microscópicos característicos de la enfermedad de Alzheimer son: CAMBIOS HISTOLÓGICOS • Placas neuríticas (depósito amiloide) • Marañas u ovillos neurofibrilares • Degeneración granulomacular • Angiopatía amiloidea. PÉRDIDA NEURONAL SITIOS: • Grandes neuronas corticales. • Amígdala. • Hipocampo. • Corteza entorrinal. PÉRDIDA SINÁPTICA

83. PLACAS NEURÍTICAS • También llamadas “seniles”, ya que se encuentran en el cerebro senescente normal. • Consiste en un depósito esférico amorfo distribuido sobre la corteza cerebral; en el centro contiene amiloide, una proteína de 42 Kd, rodeada de terminales nerviosas en degeneración. • Son formaciones extracelulares. • La forma amiloide depositado en el cerebro de pacientes con EA se denomina beta amiloide (Aβ). • Por lo común, se produce por escisión del precursor APP, que es un amiloide soluble.

84. Se han identificado tres tipos de placas, que muy probablemente, representen diferentes estadios de un mismo proceso: 1. Placas difusas: no tienen en el centro amiloide, pero a su alrededor contienen una proteína estable (Aβ)-inmunorreactiva. Placa joven, posiblemente. 2. Placa neurítica clásica: contiene una proteína A-inmunorreactiva rodeada por neuritas distróficas. La placa habitualmente se encuentra rodeada por astrocitos reactivos y células de la microglía. Además de la proteína amiloide, las placas poseen proteína τ (tau), alfa 1 antiquimotripsina, apolipoproteína E (ApoE) y glucosaminoglucanos. 3. Placas terminales (burn out): sólo contienen centro amiloide denso y aislado. PLACAS NEURÍTICAS

85. PLACAS NEURÍTICAS Se debe considerar el número y la ubicación • UBICACIÓN: Principalmente en las cortezas de asociación temporal, frontal y parietal, el hipocampo, la amígdala, los ganglios basales y la sustancia nigra. • NÚMERO: Para el diagnostico de EA debe de haber: • 50 – 65 años: >8 placas/mm2 a 200X • 66 – 75 años: >10 placas/mm2 a 200X • > 75 años: >15 placas/mm2 a 200X

86. Papel de la APP • Es una proteína neuronal transmembrana, que durante su catabolismo se reduce a péptidos con menor número de aminoácidos; este proceso se realiza por acción de tres enzimas llamadas secretasas α, β y γ. • La actividad de las tres secretasas da como resultado sustancias proteicas cortas, fácilmente removibles y no tóxicas. Cuando sólo actúan las secretasas β y γ originan un producto proteínico de 42 aminoácidos denominado Aβ amiloide-42, que es muy reactivo y tóxico. El depósito de Aβ amiloide-42, coloquialmente conocido como β amiloide parece ser el elemento central en la cascada de eventos que culminan con la muerte neuronal y es el principal constituyente de las placas neuríticas.

87. Papel de la APP • Ejerce una función autocrina y estimula la proliferación celular. • Promueve la adhesión celular y protege a las neuronas contra el daño oxidativo. • El péptido Aβ puede interferir en procesos de señalización, vía proteínas G, e incrementar la actividad de la MAP cinasa. • En concentraciones fisiológicas puede actuar como factor neurotrófico y neuroprotector. • Se ha planteado que es un regulador fisiológico de la función de canales iónicos (K+, Ca2+) en neuronas y que lo secretan algunas de estas células en respuesta a la actividad neuronal para regular negativamente la trasmisión sináptica excitatoria. • Se ha propuesto que los depósitos de Aβ puedan atrapar iones metálicos potencialmente peligrosos. Las concentraciones nanomolares del péptido pueden bloquear la apoptosis neuronal provocada por la ausencia de factores tróficos. • Se han aislado oligómeros solubles del Aβ de cerebros normales y con enfermedad de Alzheimer; el péptido 1-42, que es menos soluble que las otras isoformas y desarrolla neurofibrillas con rapidez, predomina sobre las otras formas del Aβ La proteína Aβ posee un papel central en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, sorprendentemente participa en varias funciones celulares normales:

88. MARAÑAS U OVILLOS NEUROFIBRILARES • “Anormalidad de microtúbulos” • Son colecciones intracelulares de filamentos anormales, con una estructura helicoidal característica. • Aunque no son específicas de la EA, su estructura helicoidal apareada es privada de la EA. • Están compuestas por una forma hiperfosforada de la proteína microptubular τ (TAU) y la proteína asociada a microtúbulos 2 (MAP2). • Se observan en el soma y las dendritas respetando el axón. • “Entorpece el flujo axonal” Microtúbulos Neurofilamentos Microfilamentos “Imagen sólo para uso representativo”

89. • Se observan en toda la neocorteza y los núcleos límbicos, y su densidad se correlaciona con el grado de pérdida neuronal. • Asimismo, abundan en la región basal del prosencéfalo, la sustancia negra, los núcleos del rafé y el locus ceruleus. • Ocupan grandes áreas dentro de los cuerpos celulares de las neuronas piramidales afectadas (responsables de las proyecciones axonales largas que facilitan la comunicación interhemisférica e intrahemisférica). MARAÑAS U OVILLOS NEUROFIBRILARES

90. • El gen que codifica para la proteína tau se encuentra en el cromosoma 17 y produce ARNm que procesa hasta seis isoformas; éstas se diferencian entre sí en la presencia o la ausencia de los exones 2, 3 y 10. • Cada isoforma participa para enfermedades específicas en la agregación anormal de filamentos. • Así, en la enfermedad de Alzheimer las seis isoformas forman parte de los ovillos neurofibrilares. MARAÑAS U OVILLOS NEUROFIBRILARES

91. Dibujo de marañas neurofibrilares por Alois Alzheimer

92. DEGENERACIÓN GRANULOMACULAR • Presencia de “vesículas”, o vacuolas intracitoplasmáticas en neuronas. • Estas lesiones en la EA aparecen, exclusivamente, en el hipocampo (capa piramidal) y en la amígdala. • Estas vacuolas contienen un gránulo denso. Estos gránulos tienen reactividad anti-τ-Alz-50 y anticuerpos antineurofilamentos.

93. ANGIOPATÍA AMILOIDEA • La interrelación entre ésta y la enfermedad de Alzheimer es controvertida. • Se trata de un proceso infiltrativo que afecta los vasos corticales superficiales (angiopatía amiloide cerebral) y los vasos leptomeníngeos, no siempre asociada con la formación de las placas neuríticas, aunque, en ocasiones, éstas pueden rodear al vaso afectado. • Este padecimiento suele estar relacionado con hemorragias lobares recurrentes y demencia en la enfermedad de Dutch.

94. Figura 1 A: angiopatía amiloide cerebral y placas; los depósitos de amiloide del parénquima cerebral parecen difundirse de la pared de los vasos; también se observan placas de amiloide difusas y maduras. B: proteína tau foforilada; degeneración neurofibrilar en los citoplasmas de las neuronas y en abundantes procesos celulares o hebras en el neuropilo junto a placas neuríticas. IMAGEN TOMADA DE: A. Lladó; at. al.; Nueva mutación en el gen PSEN1 (E120G) asociada a enfermedad de Alzheimer de inicio precoz. ELSEVIER; Neurología. 2010; 25(1):13-16.

95. PERDIDA NEURONAL • Se asocia con las fallas cognitivas y conductuales del paciente. • La pérdida neuronal en la enfermedad de Alzheimer parece iniciarse en la región medial del lóbulo temporal (corteza entorrinal), con la evolución de la enfermedad se afectan la corteza del cíngulo, la neocorteza, el tálamo, la corteza motora y sensitiva, los núcleos basales, y el cerebelo sólo en estadios tardíos de la enfermedad. • Los oligómeros de Aβ han sido implicados como sinaptotóxicos directos.

96. REDUCCIÓN SINÁPTICA • La perdida de neuronas se vincula con disminución de las sinapsis, especialmente en las regiones con mayores cambios histopatológicos. • La cuantificación disminuida de las proteínas sinápticas está estrechamente vinculada con la muerte neuronal, la cual es consecuencia de un proceso de muerte retrógrada, donde se advierten aberraciones en el citoesqueleto, que modifica el flujo axónico y la toxicidad directa sobre los botones sinápticos.

97. TRANSFORMACIONES FUNCIONALES Fisiopatología

98. Modificaciones de los neurotrasmisores y sus receptores observadas en pacientes con enfermedad de Alzheimer En la EA existen fallas en la producción, metabolismo, recambio de receptores, recaptura y renovación de neurotrasmisores y neuromoduladores en diversas áreas del encéfalo. • La disminución de acetilcolina (disminuye de 58 a 90%); coligada a la pérdida de neuronas del núcleo basal de Meynert fue la primera falla bioquímica-estructural detectada en la enfermedad de Alzheimer. • Otros neurotrasmisores, entre ellos la histamina, GABA, noradrenalina, serotonina, ácido glutámico y aspartato sufren anormalidades cuantitativas y cualitativas.

99. Modificaciones de los neurotrasmisores y sus receptores observadas en pacientes con enfermedad de Alzheimer • La reducción de los receptores para diversos neurotrasmisores es una constante en la enfermedad de Alzheimer: los receptores para serotonina están aminorados entre 50 y 70%, especialmente los localizados en el rafé medial. • Es posible que esta disminución tenga que ver con los trastornos del ánimo, que frecuentemente se observan en la enfermedad de Alzheimer.

100. Participación del glutamato en la enfermedad de Alzheimer La liberación exagerada de glutamato, asociada a la labilidad neuronal generada por cualquier evento, habitualmente isquemia, produce su acumulación progresiva, manteniendo la neurona postsináptica despolarizada; esta condición le impide recibir otras señales, además de que la somete a una alta actividad metabólica. Este fenómeno permite la entrada masiva y constante de calcio a la neurona postsináptica interrumpiendo la función oxidativa miticondrial, que es seguida de una cascada metabólica que culmina con la muerte neuronal, sucesión de eventos conocidos como neurotoxicidad.

101. “Fenómeno de neurotoxicidad en enfermedad de Alzheimer.” • La neurotoxicidad es un suceso común en muchos procesos degenerativos que suelen estar mediados por glutamato y sus dos receptores principales (AMPA y NMDA). • En esta contingencia participan muchos factores como: exceso de radicales libres de oxígeno característicos de un ambiente con pérdida de oxígeno, alteración en el paso de iones a través de la membrana. • Ésta es mediada por una activación incesante de ambos receptores, con lo que provoca acumulación intraneuronal de calcio y sodio. Esto significa que la neurona se encuentra continuamente despolarizada e incapaz de codificar un nuevo estímulo. • La traducción clínica es la falla en las funciones mediadas por estos receptores (memoria aprendizaje, etc.); así mismo, la entrada indiscriminada de sodio, pero particularmente de calcio, promueven la expresión de genes de apoptosis e interrupción de las funciones metabólicas de la célula, que culminan en la muerte neuronal. Participación del glutamato en la enfermedad de Alzheimer

102. MODIFICACIONES GENÉTICAS Y MOLECULARES Fisiopatología

103. ALTERACIONES GENÉTICAS • Durante la última década del siglo XX, la descripción de mutaciones en determinados genes que se relacionaban con la aparición de la enfermedad de Alzheimer creó gran expectación. • La mutación para el gen del precursor de la proteína amiloide (PPA), mutaciones en el cromosoma 14 y del cromosoma 1, que codifican proteínas similares conocidas como presenilinas 1 y 2 (PS1 y PS2), elevan las concentraciones de Aβ 1-42 en la sangre, el líquido cefalorraquídeo y en el encéfalo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer que probablemente favorezcan la apoptosis neuronal.

104. Tabla tomada de: García S, Coral VRM, Meza DE, Lucino CJ y col. Enfermedad de Alzheimer: una panorámica desde su primera descripción hacia una perspectiva molecular. Med Int Mex 2009;25(4):300-12.

105. Mecanismos de muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer La muerte de las células nerviosas ocurre por dos mecanismos básicos: inflamación-isquemia y apoptosis, acontecen ambas en la enfermedad de Alzheimer

106. INFLAMACIÓN • El infiltrado inflamatorio es un componente constante en la EA. • Es probable que la actividad inflamatoria facilite la muerte neuronal en el paciente con enfermedad de Alzheimer. • Este proceso inflamatorio que circunda, rodea e infiltra las placas neuríticas se asocia con la liberación de sustancias mediadoras de inflamación como: alfa 1 antiquimotripsina y la alfa 2 macroglobulina, la interleucina 1 y la interleucina 6, y el sistema de complemento es activado, lo cual facilita la muerte neuronal en pacientes con EA a través de una cascada de eventos donde participan de manera central las sustancias derivadas del catabolismo de ácido araquidónico.

107. INFLAMACIÓN • La participación de elementos neurotóxicos, como los radicales libres (producto del estrés oxidativo), y los neurotransmisores excitadores, el calcio y otros, interfiere con las funciones de la membrana neuronal y de la mitocondria, funciones esenciales para la supervivencia celular, las cuales posiblemente estén activadas por factores externos, que representan fenómenos bien reconocidos en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer inician una cascada que culmina en la muerte neuronal.

108. APOPTOSIS • Existen evidencias claras de que la expresión de genes que promueven la muerte neuronal por apoptosis está • aumentada en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. • Los factores que intervienen en este hecho no son claros, pero es factible que sean el resultado la conjunción de una predisposición individual y factores externos. En qué medida interviene cada uno de ellos y en qué proporción determina la apoptosis celular es todavía un enigma. • Lo que sí es un hecho es la pérdida masiva de neuronas y células gliales a través de este mecanismo de muerte celular en los pacientes con enfermedad de Alzheimer

109. DIAGNOSTICO

110. • Actualmente, el único diagnostico definitivo del Alzheimer es la observación directa en el tejido cerebral de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares que confirmen la enfermedad. Pero este tipo de estudio solo es posible mediante la autopsia. • No existe una sola prueba diagnóstica para la Enfermedad de Alzheimer. Se debe obtener una evaluación clínica completa, neurológica y psiquiátrica del paciente.

111. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Existen diferentes criterios para establecer el diagnostico de la demencia de Alzheimer. Los más utilizados son: I. NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and the Alzheimer-s Disease and Related Disorders Association). II. DSM-IV (Asociación Americana de Psiquiatría) III. CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades – OMS).

112. NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and the Alzheimer-s Disease and Related Disorders Association). Estos criterios definen las categorías de: • EA definitiva. • EA probable. • EA posible.

113. DSM-IV (Asociación Americana de Psiquiatría)

114. CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades – OMS)

115. DESCARTAR CAUSAS MÉDICAS DE DETERIORO “PRUEBAS DE LABORATORIO” SANGUÍNEA/ORINA • Descarta enfermedades sistémicas como causa de demencia. • Evalúan el estado metabólico y hematológico general. • Función endócrina. • Insuficiencia hepática y renal. • Alteraciones electrolíticas. • Niveles de vitamina B12 y folatos. • Infecciones (Sífilis*, VIH)

116. DESCARTAR CAUSAS MÉDICAS DE DETERIORO “PRUEBAS DE LABORATORIO” LCR • La punción lumbar no es un estudio habitual en la evaluación del síndrome demencial. • Las pruebas convencionales en LCR tienen baja probabilidad de influir en el diagnóstico. • Es recomendable su realización cuando existe la sospecha de cáncer metastásico al sistema nervioso central (SNC), neuroinfección, vasculitis, neurosífilis, enfermedad desmielinizante o hidrocefalia. • Resulta particularmente útil si el paciente es menor de 55 años de edad, si la demencia tiene un curso rápidamente progresivo o si se presenta de manera inusual o en el marco de inmunosupresión. • Existe en el mercado análisis de determinación de Tau y Aβ en LCR; es sumamente útil para realizar el diagnóstico diferencial con patología psiquiátrica y con otros tipos de demencia

117. DIAGNÓSTICO POR IMAGEN • Se recomiendan estudios por imagen como parte de la evaluación de rutina de los pacientes con síntomas de demencia. • La TC y la RM juegan un papel importante en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer para excluir otras causas de demencia, tales como: tumor cerebral, demencia multiinfarto, embolia cerebral, hidrocefalias y hematomass. • Son las pruebas auxiliares más útiles, aunque no definitivas. • Sensibilidad del 80% y una especificidad del 70%.

118. TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA • Se puede decir que la tomografía computarizada (TC) simple (sin contraste) es suficiente para la detección de la mayoría de las demencias reversibles causadas por lesiones estructurales de gran tamaño. • La TC contrastada tiene la ventaja de revelar hematomas subdurales crónicos que en ocasiones no son descubiertos por el estudio no contrastado debido a que se vuelven isodensos al tejido cerebral. TC de encéfalo que evidencia una gran atrofia frontotemporal.

119. RESONANCIA MAGNÉTICA • La imagen por resonancia magnética (IRM) es más sensible que la TC en la evaluación de atrofia, lesiones vasculares y lesiones adyacentes al hueso, cambios en la sustancia blanca y lesiones que ocupan espacio, pero en este caso ya estamos evaluando el tipo de demencia, es decir degenerativa, vascular o mixta; y para ello los datos clínicos son fundamentales y dan mayor información que la IRM.

120. RESONANCIA MAGNÉTICA LA IRM coronal de cortes finos de los lóbulos temporales mediales revela una atrofia desproporcionada de los hipocampos y un correspondiente aumento de tamaño de las astas temporales de los ventrículos laterales.

121. TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) • Revela hipometabolismo temporoparietal en pacientes con EA. • La PET tiene una relativamente alta capacidad de diferenciar la enfermedad de Alzheimer de otras demencias, especialmente a partir de la demencia frontotemporal. • Permite la detección del metabolismo de la glucosa del hipocampo. • Mejor resultado que la resonancia magnética.

122. TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN MONOFOTÓNICA (SPECT) • La SPECT muestra un patrón anormal sugerente de enfermedad de Alzheimer, observándose disminución del flujo sanguíneo en la región temporoparietal.

123. OTROS ESTUDIOS • Electrocardiograma. • RX de tórax. • Electroencefalograma.

124. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

125. Diagnóstico Diferencial • No todas las demencias son Alzheimer. • El diagnóstico diferencial requiere un examen físico completo, pruebas de laboratorio y neuroimágenes.

126. - Demencias de causa tóxica. - Demencias de causa vascular. - Enfermedad de Binswager - Hidrocefalia sintomática. - Síndrome de Korsakoff - Déficit de vitamina B12 - Endocrinopatías - Vasculitis - Enfermedad de Pick (EP) - Demencia por cuerpos de Lewy (DCL) - Demencia frontotemporal (DFT) - Demencia pugilística. - Demencias de causa infecciosa - Complejo demencia-sida - Enfermedad de Creutzfeld-Jakob - Sífilis - Leucoencefalopatía multifocal progresiva - Panencefalitis esclerosante subaguda. - Depresión y demencias. - Demencias por lesiones ocupantes - Hematoma subdural crónico. - Tumores cerebrales - Tumores sistémicos - Demencias o deterioros cognitivos frontosubcorticales - Enfermedad de Parkinson - Enfermedad de Huntington - Parálisis supranuclear progresiva. - Enfermedad de Wilson - Degeneraciones cerebelosas. Diagnóstico Diferencial

127. TRATAMIENTO

128. Tratamiento Actual de la EA • Actualmente, no puede hablarse de un tratamiento etiopatogénico de la EA y otras demencias degenerativas, debido a ala falta de información sobre sus causas y los mecanismos que la producen. • Por este motivo, por ahora el tratamiento para esta enfermedad actúa sobre diversos factores relacionados con el proceso, para así conseguir retrasar levemente el deterioro cognitivo del individuo. • Estas acciones terapéuticas están encaminadas a mantener, durante el máximo tiempo posible, el estado neuropsicológico y funcional del individuo.

129. Anticolinesterásicos (IAchE) en la EA • Familia de fármacos que actúan inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa que degrada la acetilcolina a nivel del espacio sináptico, por lo que enlentece la evolución de la EA. • CONTRAINDICACIONES: • Trastornos de la conducción cardiaca • Úlcera gastroduodenal activa • Asma • EPOC • Estos fármacos han demostrado ser clínicamente eficaces en la EA tanto a nivel cognitivo como conductual y funcional. • Para su utilización deberá hacer un correcto balance entre el perfil médico del paciente, la etapa evolutiva de la EA, la tolerancia individual y la respuesta a la droga utilizada. • EFECTOS ADVERSOS Náuseas, vómito, diarrea, anorexia, perdida de peso, calambres musculares, cefalea, alteración del sueño.

130. DONEPECILO • Es un derivado piperidínico que inhibe reversiblemente la acetilcolinesterasa. • Absorción del 100% VO. • Unión a PP del 96%. • Vida media de 70 horas. • Administración una vez al día. • Metabolización Hepática. • Excreción urinaria. • Concentraciones plasmáticas • Aumentan: Ketonocazol o quinidinas. • Disminuyen: difenilhidantoína, fenobarbital, carbamazepina y rifampicina. La eficacia fue inicialmente evaluada en dos grandes grupos doble ciego controlados con placebo, que mostraron un cambio significativo a nivel cognitivo entre los pacientes tratados y sus controles. Otros estudios demostraron utilidad después de un año en las formas leves a moderadas.

131. RIVASTIGMINA • Derivado carbamato con un mecanismo de acción dual: • Inhibidor seudoirreversible de la acetilcolinesterasa • Actúa sobre la enzima butirilcolinesterasa. • Unión a PP 40%, vida media 1.5 horas. • Dos tomas. • Metabolismo local por hidrólisis. • Eliminación en un 95% por vía urinaria. La eficacia fue aprobada tanto a nivel cognitivo, conductual y funcional en cuatro grandes estudios doble ciego controlados con placebo. Los síntoma conductuales que mejoraron fueron la apatía, la depresión, la ideación delirante y las alucinaciones. Estudios a largo plazo (96 semanas) se corroboraron los efectos beneficiosos y se observó un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad.

132. GALANTAMINA • Es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa, actua también como modulador alostérico del receptor nicotínico. • Unión a PP 18%, vida media 5-6 horas. • Administrarse dos veces al día. Cuatro estudios doble ciego controlados contra placebo han demostrado efectos beneficiosos a nivel cognitivo y conductual con baja incidencia de efectos adversos.

133. Antagonistas glutaminérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA) • La estimulación persistente de los receptores del glutamato N-metil-D- aspartato (NMDA) a nivel del SNC se considera uno de los mecanismos que contribuyen a los fenómenos degenerativos que ocurren en la EA. • Fenómeno de neurotoxicidad.

134. MEMANTINA • Es un aminoadamantamo. • Es un antagonista voltajedependiente, no competitivo del receptor NMDA, de moderada afinidad. • Su acción consiste en bloquear los efectos de los niveles tónicamente elevados de glutamato y preservar la actividad fisiológica. En un estudio en 252 pacientes con EA moderada a severa, se observó un efecto beneficioso contra placebo en parámetros neuropsicológicos, utilizando la escala SIB (Severe Impairment Battery) y en las actividades diarias. Efectos adversos: mareos, cefaleas, estreñimiento y confusión. Con menos frecuencia (<5%) se observaron hipertensión, somnolencia y alucinaciones visuales.

135. ¿Donepecilo o Memantina?

136. NUEVAS TERAPIAS ¿Éxito o fracaso?

137. Semagacestat (LY450139) • Era un fármaco candidato para la terapia de la Enfermedad de Alzheimer. • Originalmente fue desarrollado por Eli Lilly y Elan , y los ensayos clínicos se llevaron a cabo por Eli Lilly. • Los ensayos de fase III incluyeron más de 3.000 pacientes, pero en agosto de 2010, un análisis intermedio decepcionante, arrojó que el semagacestat tuvo peor desempeño que el placebo, lo que llevó a que los ensayos se detuvieran. • Semagacestat bloquea la enzima γ-secretasa , que (junto con β-secretasa ) es responsable de la proteólisis de APP.

138. Ensayos Clínicos • El 17 de agosto de 2010, se anunció que los ensayos de fase III fracasaron. • Los resultados preliminares muestran que no sólo semagacestat no logran frenar la progresión de la enfermedad, sino que en realidad estaba asociado con "el empeoramiento de las medidas clínicas de la cognición y la capacidad de realizar actividades de la vida diaria". • Además, la incidencia de cáncer de piel fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento que el grupo de placebo

139. 21 de Septiembre Fecha elegida por la Organización Mundial de la Salud y la Federación Internacional de Alzheimer. El propósito de esta conmemoración es dar a conocer la enfermedad y difundir información al respecto, solicitando el apoyo y la solidaridad de la población en general, de instituciones y de organismos oficiales. Día Mundial del Alzheimer

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