Desordenes del Metabolismo Intermedio (hidratos de carbono, proteínas y grasas) Fenilcetonuria PKU Acidurias orgánicas Ciclo de la Urea Enfermedades Lisosomales Enfermedades Perroxoximales Enfermedades Mitocondriales Metabolismo de las Purinas y Pirimidinas

1. Dra. Andrea Puppio
Materia: Bioquímica Patológica- Universidad Argentina Kennedy
Carrera de Bioquímica
14/7/2014
Andrea Puppio

2. Aproximadamente 1 en 500 recién nacidos nacen
con un error congénito del metabolismo
Son severos, no presentan síntomas específicos
Muchas enzimas involucradas en las rutas
metabólicas
Bioquímica complicada
Si no son tratados a tiempo causan daños
irreversibles
La mayoría es AR o ligado al X
Algunos pasan desapercibidos
Andrea Puppio

3. Afectan el catabolismo de los tres grupos
nutricionales de pequeñas moléculas como
carbohidratos, proteínas, y ácidos grasos
Las rutas metabólicas más importantes se verán
en el gráfico siguiente
Al ser desordenes dinámicos son tratables (
glucemia, estado ácido base, orina, amonio en
orina, aminoácidos en orina, perfiles de
acilcarnitina en plasma, etc.)
Los desordenes metabólicos causan síntomas
antes del nacimiento por lo tanto en algunos
casos pueden ser corregidos con cambios en la
circulación materna-fetal
Andrea Puppio

4. Un gen- Una enzima
En 1923 publicó “Errores
congénitos del metabolismo”
Estudió la alcaptonuria
También estudió
cistinuria, pentosurias
y albinismo
Andrea Puppio

5. Andrea Puppio- Universidad
Kennedy
Tipo de
defecto
Genética Deficiencia Principales
característic
as clínicas
Trastorno de
los
aminoácidos
AR Acido
homogentísico
hidroxidasa
Artrosis

6. Andrea Puppio- Universidad
Kennedy
Es un error congénito del metabolismo
Hay un bloqueo en la descomposición del ácido
homogentísico (un metabolito de la tirosina)
debido a la deficiencia de ácido homogentísico
oxidasa
En consecuencia este ácido se acumula y excreta
por orina a la que confiere un color oscuro
cuando se la expone al aire
Este pigmento oscuro se deposita también en
tejidos como el cerumen de los oídos, el
cartílagos, y las articulaciones donde se conoce
como “ocronosis” que puede ocasionar una
artritis más adelante en la vida

7. Andrea Puppio- Universidad
Kennedy

8. Andrea Puppio

9. Dependiendo del defecto enzimático que se
va a producir es el metabolito tóxico
responsable del espectro de síntomas del
paciente
Los parámetros mas importantes a medir son:
tamaño del hígado y función, glucemia,
lactato en sangre y ocasionalmente galactosa
y sus metabolitos
Desordenes de la galactosa y metabolismo de
la fructosa
Andrea Puppio

10. GSD: Glycogen Storage Diseases
Existen varios tipos de desordenes del glicógeno que
involucran la actividad enzimática de proteínas
involucradas en el metabolismo de la glucosa y el
glicógeno
Las manifestaciones clínicas del almacenamiento de
glicógeno involucran hepatopatías, miopatías,
hipoglugemia, usualmente 4-8 horas luego de las
comidas
El índice cumulativo es aproximadamente 1 en
20.000
Gierke tipo I (GSDSI): hipoglucemia y hepatomegalia
Pompe tipo II (GDSII): cardiomiopatía
Andrea Puppio

11. Cuando las mitocondrias se agotan su oxidación ya
que son la fuente de energía más importante
La energía debe ser suplementada mediante la
adaptación de otros medios para obtener energía:
cuando el cerebro no puede usar ácidos grasos puede
adaptar el catabolismo de las cetonas sintetizadas en
el hígado, lo que hace que el paciente presente una
severa hipoglucemia hipocetónica, acidosis láctica
neonatal, cardiomiopatías, hepatopatías, lo que
resulta en una toxicidad prolongada que termina
afectando los músculos, fatiga, infecciones,
convulsiones
Un proceso catabólico prolongado puede llevar a la
muerte
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12. MCAD: forma parte del screening ampliado en US y EU
1 en 6.000
Hipoglucemia y coma luego de la ingesta
Gatroenteritis, convulsiones
Paro cardíaco a las 1-2 horas
Los que no fallecen se convierten en letárgicos, vomitan
todo el tiempo
La mutación más frecuente (70%) de los casos es p.K329E
El tratamiento consiste en no apurarlos y reaccionan
perfectamente
Foto clínica: hipoglucemia hipocetónica ?, acil carnitinas
específicas
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13. El catabolismo de los ácidos grasos ocurre en el
citosol
El metabolito es deaminado (se le quita el grupo
amino) resultando en un ácido orgánico que es
activado por la coenzima A y completamente
oxidado en la mitocondria
Los desordenes asociados con el metabolismo de
los ácidos orgánicos son llamados acidurias
orgánicas, y diagnosticadas inicialmente por
análisis de estos ácidos en orina
Los síntomas clínicos de estas aminoácidopatias
resultan de la acumulación y toxicidad de ciertos
metabolitos
Andrea Puppio

14. En estas patologías el metabolismo
energético mitocondrial usualmente no está
afectado
La histidemia es asintomática porque los
productos acumulados no son tóxicos
Porque? Que parámetros clínicos se
mantienen estables?
Solo un par de enfermedades causan crisis
agudas tóxicas
Andrea Puppio

15. Andrea Puppio

16. Una dieta con una baja ingesta del
aminoácido en cuestión es una medida para
reducir el metabolismo catabólico
Un tratamiento inusual de la tirosinemia I es
llamada NTBC ( nitisonone) y es usada para
inhibir las reacciones enzimáticas en dos
pasos antes del bloqueo metabólico lo que
permite que no se desarrollen metabolitos
tóxicos
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17. Es la aminacidopatía con mayor prevalencia
Es causada por la deficiencia de la enzima
fenilalanina hidroxilasa (PAH)
Que cataliza la fenilalanina (Phe) en tirosina (ver
gráfico)
El aumento de Phe produce daño cerebral
Fue identificado en 1934 como “modelo de
enfermedad”
En 1953 Bickel reconoció esta enfermedad como
la primera enfermedad del screening neonatal
tratable
En 1963 se desarrollo el test de Guthrie
Andrea Puppio

18. La frecuencia de la PKU varía enormemente
entre los diferentes grupos étnicos y los
rangos van de 1 en 4.000 en en Irlanda y
Turquia, y de 1 en 100.000 en Finlandia y
Japón
En US es de 1 en13.500 a 1 en 19.000 con
mayor incidencia en Europeos y Nativo
Americanos, y menor incidencia en Africanos,
Hispános, y Asiáticos Americanos
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19. Los recién nacidos con PKU son asintomáticos
debido al exceso de Phe de la madre
Los valores de Phe aumentan rápidamente en
pocos días (hiperfenialalinemia)
Si no son tratados a tiempo presentan retraso
mental severo, espasticidad (ver foto),
convulsiones, agresividad, autismo y
conductas psicóticas
La baja producción de tirosina determina una
baja producción de melanina, por lo tanto
tienen piel mas clara que la de su raza
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20. Andrea Puppio

21. Fenilcetonuria (PAH)
Hiperfenilalalinemia media (MHP) forma
media de PAH
Hiperfenilalalinemia causada por la herencia
de la deficiencia de la biosíntesis de
tetrahidrobiopeptirina (BH₄),
Que es un cofactor de PAH y otras
hidroxilasas
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22. PKU es AR
El gen es PAH (12q)
13 exones
Se han descripto mas de 600 mutaciones
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23. Screening neonatal
Concentraciones de Phe en sangre
Test de Guthrie (que es una inhibición
bacterial)
Espectrometria de masa de los electrolitos
Sangre tomada en tarjetas dentro de las 24-
48 horas de nacido
Hablar de terapia
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24. Son defectos mitocondriales del metabolismo de la
activación de los ácidos carboxílicos de la coenzima A
Se detecta mediante el análisis de ácidos orgánicos en
orina y elevados niveles de lactato (acidemia láctica)
Cetosis, hiperamonemia e hipoglucemia
El 70% de los casos clásicos presentan en el período
neonatal una encefalopatía metabólica (letargo, succión
pobre, vómitos, deshidratación, hipotonía, etc)
La terapia a largo plazo involucra dietas restrictas en
proteínas con suplementos de aminoácidos,
oligoelementos, y carnitina
El IC es de 1 en 60.000 recién nacidos
Las más frecuentes son: aciduria propiónica, aciduria
metilamónica, aciduria isovalérica, y aciduria glutárica
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25. Andrea Puppio

26. NH₃ → NH₄
-Estos defectos genéticos están asociados a la
detoxificación del NH₃ que es producido por la
ruptura (metabolismo) de los aminoácidos por lo
tanto el organismo para eliminarlo, y el ciclo de la
urea es esencial para la eliminación del nitrógeno en
forma no tóxica para el SNC
-Se desintoxica en el lugar de su formación por
amidación del glutamato a glutamina que deriva
principalmente del músculo a NH₄ (iones amonio)
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27. Ligada al X (dominante)
Gen OTC
Defecto mas frecuente del CU
Los varones presentan una hiperamonemia severa
que es fatal si no es tratada a tiempo en el período
neonatal
La foto clínica en las mujeres es variable entre una
misma familia , en parte debido a la inactivación del X
en el hígado de las mujeres
A menudo mujeres heterocigotas mueren de crisis
metabólicas irreversibles, edema cerebral durante lo
que aparentaría ser una infección menor
Una detallada historia familiar y estudios moleculares
del gen OTC son importantes
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28. Las mitocondrias son la fuente de poder del cuerpo
Los lisosomas son la fuente de reciclado del
metabolismo de varias moléculas grandes y pequeñas
Por tal motivos los lisosomas contienen diferentes
hidrolasas en medio ácido (pH:5)
Los defectos de las enzimas lisosomales resultan en
un catabolismo defectuoso de los sustratos
específicos , su acumulación intralisosomal ,
resultando en la perdida de la función celular de los
órganos y sistemas afectados
Mucopolisacaridosis, oligosacaridosis,
esfingolipidosis
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29. Los esfinfolípidos son membranas que contienen
ceramida (compuesta por esfingosina, y ácidos
grasos de cadena larga con un residuo polar unido)
Tienen especial importancia en el tejido del sistema
nervioso central y periférico, y en la mielenización de
las neuronas
Síntomas: retraso mental, y nurológico, epilepsia,
ataxia, espasticidad, hepatoesplenomegalia,
dismorfias, y deformidades esqueléticas, alteraciones
visuales (manchas rojas por acumulación de lípidos)
Complicaciones cardíacas son la causa más frecuente
de muerte
Andrea Puppio

30. Andrea Puppio

31. Andrea Puppio

32. Andrea Puppio

33. Para proteger el organismo de diferentes formas
de oxígeno reactivo ya que hay reacciones
metabólicas oxígeno dependiente contamos con
organelas llamadas peroxisomas
Las reacciones mas importantes que ocurren son
la α y β oxidación de diferentes ácidos grasos
(colesterol, ácidos biliares, los de cadena larga)
Las peroxinas son proteínas importantes para la
producción de peroxisomas (codificadas por los
genes PEX)
Los desordenes peroxisomales involucran
defectos en el transporte de proteínas en las
membranas, y deficiencia de peroxisomas en los
individuos
Andrea Puppio

34. Andrea Puppio

35. Las purinas y pirimidinas son precursores de
los ácidos nucleicos, y catabolizadas a ácido
úrico
El Síndome de Lesh Nyhan es uno de ellos y
es causado por la deficiencia de la enzima
guanina fosforibosil transferasa hipoxantina
que produce retraso mental y neurológico, y
características con tendencia a automutilarse
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37. Andrea Puppio
RENDIMIENTO = potencial ² - (interferencias/10)
Gracias Ignacio Bossi