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5. TERAPIA INMUNOLÓGICA 
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5.1 Anticuerpos monoclonales. 
La capacidad de los anticuerpos de reconocer proteínas 
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5.2 Terapia biológica contra el 
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Una de las técnicas más modernas de inmunización, consiste 
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En resumen, el desarrollo de la inmunología antitumoral, si 
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Bibliografía. 
 Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C., 
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Mecanismos de Inmunidad Antitumoral.

  1. 1. Universidad Centroamericana de Ciencias Empresariales UCEM Facultad de Ciencias Medicas Medicina y Cirugía. II año Inmunología ¨MECANISMOS DE INMUNIDAD ANTITUMORAL¨ ●Andrews Alonso Ramos Vicente Docente. Dr. Kenneth Maynard
  2. 2. Mecanismo de inmunidad antitumoral.  1. Introducción  2. Defensa inmunológica contra el cáncer  2.1. La hipótesis de vigilancia inmunológica antitumoral  2.2. Componentes de la respuesta inmune antitumoral  2.2.1. Respuesta inmunológica humoral  2.2.2. Respuesta inmunológica celular  3. Antígenos asociados a tumores  3.1. Clasificación de AAT reconocidos por LT  4. Estrategias tumorales de evasión inmunológica  4.1. Disminución de la expansión de las moléculas MHC  4.2. Factores inmunosupresores producidos por los tumores  5. Terapia inmunológica contra el cáncer  5.1. Anticuerpos monoclonales  5.2. Terapia biológica contra el cáncer  5.2.1. Utilización de citoquinas  5.2.2. Terapia celular adoptiva  5.3. Inmunización activa contra tumores
  3. 3. 1.Introducción. Las neoplasias son tejidos formados por células que debido a mutaciones en su material genético, ven alterada la regulación de su ciclo celular y comienzan a proliferar descontroladamente. La acumulación de células neoplásicas asociadas a células infiltradas del sistema inmune forman los tumores. Las células tumorales a su vez, adquieren mediante un proceso de acumulación de mutaciones, la capacidad de invadir otros tejidos distantes formando las denominadas metástasis. Las neoplasias con capacidad de producir metástasis constituyen los tumores malignos y producen un grupo de enfermedades llamadas cáncer.
  4. 4. Existen ciertos factores que permiten a algunas células liberarse paulatinamente de las condiciones que regulan la división celular. Sustancias químicas, como las producidas por el humo del tabaco, la irradiación de rayos ultravioleta, algunas infecciones virales y mutaciones genéticas heredadas son algunos de estos factores. Junto con la proliferación celular descontrolada, estos cambios genéticos dan origen a cambios en la expresión de proteínas en la célula maligna, lo que se manifiesta en la sobre-expresión de algunos genes o en la activación de genes que generalmente no se expresan en ciertos tejidos normales. Estos genes dan lugar a proteínas que pueden ser reconocidas como aberrantes por el sistema inmune y propiciar una respuesta antitumoral.
  5. 5. Aunque esta respuesta inmunológica puede ser humoral, a través de anticuerpos que reconocen proteínas expresadas en la membrana de las células tumorales, experimentos realizados en animales y estudios recientes en humanos demuestran que el papel principal en la reacción inmune antitumoral está dado por la respuesta celular, principalmente los linfocitos T (LT), los que reconocen antígenos procesados y presentados en asociación con las moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC). La paradoja existente entre la existencia de células antitumorales en los pacientes con cáncer y la progresión sistemática de la enfermedad, sugieren la existencia de mecanismos mediados por el tumor para evadir la respuesta del sistema inmune.
  6. 6. 2. Defensa Inmunológica contra el Cáncer. 2.1 La hipótesis de vigilancia inmunológica antitumoral La inmunología antitumoral está basada en la premisa de que existen antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por el sistema inmune y pueden generar una respuesta contra las células neoplásicas. Experimentos realizados en ratones singénicos, en la década del 40, demostraron que tumores inducidos químicamente y luego extirpados conferían resistencia contra un desafío con el mismo tumor en otro ratón de la misma cepa. Esta resistencia estaba principalmente mediada por los linfocitos, ya que al ser estos trasplantados desde un animal resistente a uno no resistente transmitían la inmunidad.
  7. 7. Estas y otras observaciones posteriores llevaron al científico australiano Sir Frank Macfarlane Burnet (1899-1985) a elaborar, en 1970, la hipótesis de vigilancia inmunológica antitumoral. En ella se postula que una de las principales funciones del sistema inmune sería la de reconocer a las células neoplásicas y eliminarlas antes de que formen tumores. Esta afirmación implica que, en ausencia del sistema inmune, la incidencia de tumores sería enormemente mayor. Sin embargo, observaciones realizadas en ratones inmunosuprimidos por alteraciones genéticas o por manipulación experimental, no concuerdan plenamente con esta hipótesis ya que la incidencia de tumores en éstos no se ve, significativamente, alterada. En humanos, excepto por algunos tumores del sistema linforreticular, como el linfoma asociado a Epstein Barr virus, con una incidencia aumentada en pacientes postrasplantados y por lo tanto inmunosuprimidos, o el Sarcoma de Kaposi frecuente en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, no existen evidencias de un aumento significativo de la incidencia de tumores por inmunosupresión que avalen la hipótesis.
  8. 8.  2.2 Componentes de la respuesta inmune antitumoral. El sistema inmune consiste en una serie de estrategias complejas desarrolladas durante la evolución para combatir la invasión de microorganismos y para detectar, eliminando, células anómalas propias que puedan poner en peligro la supervivencia del organismo. Ambos brazos del sistema inmune, el de la inmunidad innata y el del sistema inmune adquirido participan en la defensa inmunológica antitumoral.
  9. 9. 2.2.1 Respuesta inmunológica humoral 2.2.3 Respuesta inmunológica celular. existen proteínas de membrana específicas de los tumores o sobre expresadas en éstos, que permitirían una discriminación entre la neoplasia y el tejido normal. Si bien varias proteínas han sido identificadas como antígenos asociados al tumor (AAT), con presencia de anticuerpos específicos en el suero de los pacientes con cáncer, estos anticuerpos tienen una importancia menor en los mecanismos de rechazo de los tumores y más bien adquieren relevancia con relación al diagnóstico y a terapias inmunológicas. Debido a que muchos antígenos tumorales no son necesariamente inmunogénicos en el hospedero del tumor, su identificación se ha realizado con anticuerpos xenogenéicos, o sea a través de la inmunización de otras especies con el tumor. Desde el punto de vista práctico, son más bien marcadores tumorales aunque, a veces, se encuentran en pequeñas cantidades en células normales o en tumores benignos. Ejemplos de estos antígenos son la α-fetoproteína (α-FP), el Antígeno Carcinoembrionario (CEA) y el Antígeno asociado a la Próstata (PSA). Sin duda, la actividad inmunológica antitumoral más importante está dada por la respuesta celular. Las células presentadoras de antígenos (CPA) juegan un papel fundamental en la generación de una respuesta antitumoral mediada por linfocitos T. Estas células especializadas, entre las que se incluyen los macrófagos, los linfocitos B y las células dendríticas (DC), poseen la capacidad de capturar antígenos tumorales y presentarlos asociados a las moléculas MHC. Además expresan gran cantidad de moléculas coestimuladoras, las que proveen señales cruciales que garantizan la efectividad de la respuesta mediada por linfocitos T. Destacan en este aspecto las DC, también llamadas CPA profesionales, ya que se encuentran estratégicamente localizadas en los sitios de concentración antigénica, internalizan, procesan y presentan eficientemente antígenos solubles en el contexto de MHC clase I y II, siendo las más eficientes en la inducción de una respuesta primaria de LT.
  10. 10. 3. Antígenos asociados a tumores. Los linfocitos T citotóxicos (LTc) CD8+ tienen la capacidad de reconocer tumores a través de fragmentos peptídicos de 8-10 aminoácidos derivados de proteínas citoplasmáticas o nucleares que estén asociados al MHC clase I. Los LTc melanoma-específicos, transferidos adoptivamente o activados in vivo por epítopos de antígenos asociados a melanoma, poseen capacidad terapéutica, pudiendo inducir la regresión de tumores y sus micrometástasis. Durante los últimos años varios antígenos melanoma-asociados reconocidos por LTc han sido identificados y sus epítopos peptídicos caracterizados utilizando métodos genéticos y bioquímicos.
  11. 11. 3.1. Clasificación de AAT reconocidos por LT
  12. 12. 4. Estrategias tumorales de evasión. Los tratamientos inmunoterapéuticos utilizados hasta hoy para combatir el cáncer no han sido del todo exitosos, produciendo una respuesta positiva solamente en una parte de los pacientes. Varias razones incidirían en las dificultades para activar óptimamente al sistema inmune de los pacientes con cáncer. Algunos se deberían a la inmunosupresión propia de estos enfermos, aunque la mayoría está más relacionada con alteraciones del sistema inmune inducidas por el propio tumor.
  13. 13. 4.1. Disminución de la expresión de las moléculas MHC La mayoría de los péptidos asociados al MHC clase I derivan de proteínas propias intracelulares o de microorganismos infecciosos. Estas proteínas son cortadas en segmentos polipeptídicos y transportadas por distintas proteínas chaperonas hasta asociarse a moléculas MHC y ser presentadas en la superficie celular a los linfocitos T. Defectos en el funcionamiento de cualquiera de los componentes del procesamiento. y presentación antigénica incide en una incapacidad de los linfocitos T de reconocer a la célula presentadora, en este caso la célula tumoral. La pérdida de uno o varios alelos de HLA ("Human Leukocyte antigen", MHC en humanos) es un evento común en varios tipos de tumores especialmente en las metástasis. Estos defectos han sido atribuidos a mutaciones puntuales en la β2- microglobulina o en otros genes del complejo MHC. Recientemente defectos en otras proteínas relacionadas con la presentación antigénica como los proteosomas y las TAP han sido también descritos en melanomas y otros carcinomas.
  14. 14. Mecanismos de escape a la vigilancia del sistema inmune utilizada por los tumores • Pérdida de la expresión de MHC para evitar el reconocimiento por los LT. • Disminución o pérdida en el tumor de la expresión de antígenos asociados al tumor. • Disminución o pérdida de la expresión de moléculas coestimuladoras, en el tumor o en las células dendríticas, requeridas para una eficiente interacción con los LT. • Neutralización de la respuesta inmune a través de la inducción de anergia o debido a la eliminación clonal de los LT específicos. • Activación, mediada por el tumor, de células supresoras o células del sistema inmune que secretan citoquinas inhibidoras. • Cambios, inducidos por el tumor, en las moléculas transductoras de señales en los LT. • Utilización de factores estimulantes, que favorecen el crecimiento tumoral, producidos luego de la activación del sistema inmune (TGF-β). • Secreción de factores inmunosupresores por los tumores (Prostaglandina E2 e IL-10).
  15. 15. 4.2. Factores inmunosupresores producidos por los tumores Numerosos factores inmunosupresores producidos por las células tumorales han sido identificados y estudiados en relación al escape tumoral. Un ejemplo clásico es la Prostaglandina E2 (PGE2). La PGE2 ha sido implicada en la patogénesis del cáncer actuando a través de la inmunorregulación. Evidencias indirectas que indican que el tratamiento profiláctico con ácido acetil-salicílico, un inhibidor de la síntesis de PGE2, reduce la incidencia de cáncer colo-rectal, respalda el rol de la PGE22 en la progresión de los tumores.
  16. 16. El Factor de Crecimiento Transformante- β (TGF-β) y la Interleuquina-10 (IL-10) son las citoquinas con mayor efecto inmunosupresor. En humanos el TGF-β ha sido involucrado en el aumentado potencial metastásico de melanomas y otros carcinomas. La IL-10 esuna citoquina del tipo Th2, la que favorece una respuesta de tipo humoral más que celular, siendo esta última la más efectiva contra los tumores. La IL-10 inhibe además la producción de citoquinas pro-inflamatorias en monocitos y macrófagos y reduce la expresión de MHC clase I y II en las células presentadoras de antígenos.
  17. 17. 5. TERAPIA INMUNOLÓGICA CONTRA EL CÁNCER La utilización del sistema inmune para combatir el cáncer es una antigua idea, extensamente investigada durante varias décadas.
  18. 18. 5.1 Anticuerpos monoclonales. La capacidad de los anticuerpos de reconocer proteínas aberrantes en la membrana celular y el desarrollo de la técnica de producción de anticuerpos monoclonales (AcMo), ha permitido la utilización de estos últimos en tratamientos contra algunos tipos de cáncer con buenos resultados. Recientemente se ha demostrado un aumento en la sobrevida de pacientes con carcinomas colo-rectales tratados con AcMo contra CEA. Otros AcMo, actualmente en uso clínico o en las últimas fases de desarrollo son: anti-Her2/Neu en el caso de cáncer mamario y anti- CD20 en linfoma
  19. 19. Existen mecanismos por los cuales los AcMo pueden destruir a los tumores. Uno, es la activación del sistema de complemento, esto determinado por el isotipo del AcMo. Los AcMo pueden también inducir citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC) contra los tumores. La ADCC es eficientemente mediada por las células NK, pero además puede ser mediada por monocitos, macrófagos y granulocitos. Estas células contienen receptores para los Fc que activan la citotoxicidad. Finalmente los AcMo podrían ser directamente letales para las células tumorales por la inducción de apoptosis, a través del bloqueo de receptores de membrana esenciales para algún factor de crecimiento o la inhibición del contacto intercelular.
  20. 20. Otra estrategia basada en los AcMO pero también con pocos exponentes en uso clínico son los anticuerpos uni dos a compuestos tóxi-cos para la célula como radionuclidos o toxinas, estos conjugados se denominan inmunotoxinas. El mecanismo general de estos agentes se basa en la interacción específica con la célula tumoral y en su posterior internación. La toxina una vez en el interior celular puede ejercer su acción tóxica.
  21. 21. 5.2 Terapia biológica contra el cáncer. Esta inmunoterapia conceptualmente corresponde a la activación de los mecanismos defensivos del paciente, en este caso dirigidos contra el tumor. El creciente conocimiento acerca de las diversas citoquinas, historia que comenzó a fines de la década del ‘50 con la descripción de la molécula de interferón, creó grandes expectativas de inmunoterapia contra el cáncer y otras enfermedades, especialmente infecciosas.
  22. 22. 5.2.1 Utilización de citoquinas En el caso de citoquinas únicamente como inmunoterapia, se han utilizado IFN-α, IFN-γ, IL-2 y GM-CSF, entre muchas otras. También se ha intentado mezclas de citoquinas y citoquinas más tratamientos convencionales. La base del uso de las citoquinas es la acción estimuladora de la respuesta inmune del hospedero y no necesariamente una acción directa sobre las células tumorales.
  23. 23. IL-2 El efecto antitumoral de esta citoquina parece derivar de al menos dos acciones diferentes: La IL-2 puede mediar la generación de células citotóxicas inespecíficas, a partir de linfocitos precursores en reposo, que pueden destruir las células tumorales. Además de esta acción antitumoral, esta citoquina puede expandir a las células T que reconocen específicamente antígenos tumorales, provocando una respuesta específica
  24. 24. 5.2.2. Terapia celular adoptiva Tratamiento que se usa para ayudar al sistema inmunitario a combatir enfermedades tales como el cáncer e infecciones por ciertos virus. Se toman muestras de las células T de un paciente y se cultivan en el laboratorio. Este procedimiento aumenta el número de células T capaces de destruir células cancerosas o combatir infecciones. Estas células T se devuelven al paciente para ayudar al sistema inmunitario a combatir las enfermedades. También se llama inmunoterapia celular adoptiva.
  25. 25. a) Precursores células NK. Se basa en la activación general in vitro de linfocitos sanguíneos periféricos, con altas dosis de las citoquinas IL-2, IL-7 o IL-12. Bajo estas condiciones de cultivo, se genera una nueva estirpe celular inespecífica (células LAK) cuyos precursores son las células NK circulantes, y que se caracteriza por adquirir una mayor agresividad y una acción lítica más amplia. b) Precursores células T. Se basa en la activación de los linfocitos que han infiltrado el tumor, es decir que ya han reconocido antígenos tumorales, pero que obviamente, en su totalidad, la respuesta no ha sido suficiente para erradicar el tumor.
  26. 26. 5. 3. Inmunización activa contra tumores La forma más simple de intentar inmunizar pacientes con cáncer, consiste en utilizar célula tumorales autólogas irradiadas o tratadas químicamente para evitar su proliferación una vez reinyectadas en el paciente. Estas células tumorales pueden ser genéticamente modificadas con el fín de que expresen moléculas co-estimuladoras y/o citoquinas proinflamatorias como IL-2, IL-4, IFN- γ o GM-CSF, lo que eleva la inmunogenicidad de los tumores generando una respuesta más eficiente contra las metástasis.
  27. 27. Una de las técnicas más modernas de inmunización, consiste en la utilización de DNA desnudo conteniendo los genes codificadores de antígenos tumorales, generalmente asociado a genes que inducen la inflamación, citoquinas, proteínas bacterianas etc. Las vacunas de ADN, sorprendentemente eficientes, están siendo exploradas no solamente en el contexto de la inmunología antitumoral, sino que además como estrategia antiviral o contra otros patógenos
  28. 28. En resumen, el desarrollo de la inmunología antitumoral, si bien no ha sido lo suficientemente exitosa desde el punto de vista terapéutico, ha permitido avanzar enormemente en la comprensión del sistema inmune y continúa abriendo perspectivas en la utilización de las defensas naturales de nuestro organismo en el combate contra el cáncer, uno de los enemigos más enconados de la especie humana.
  29. 29. Bibliografía.  Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C., Mario Rosemblatt S., Ulises Vergara C. Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica. EDITORIAL UNIVERSIDAD DE TALCA. Talca- Chile, julio de 2009. ISBN: 978-956-7059- 86-7.
  30. 30. Managua, Nicaragua 21 de Noviembre de 2014.

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