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SCALARADIAL, DOS
SESTERTERPENOS MARINAS COMO
POTENTES FACTORES QUE INDUCEN
APOPTOSIS EN LÍNEAS CELULARES DE
CARCINOMA HUMANO
DANIELA DE STEFANO , JOSEFINA TOMMONARO , SHOAIB AHMAD MALIK, , CARMINE
IODICE , SALVATORE DE ROSA , MARIA CHIARA MAIURI , ROSA CARNUCCIO. 2011
INTRODUCCIÓN
• El cáncer es una
causa principal de
muerte en países
industrializados.
• Apoptosis: una forma
de muerte de célula
programada.
• Productos marítimos
naturales
(sesterterpenoides), i
mportantes en el
descubrimiento y el
desarrollo de nuevas
HIPÓTESIS
• El scalaradial y cacospongionoloide
inhiben la proliferación de células
cancerígenas e inducen apoptosis
OBJETIVOS
• Ver la capacidad del scalaradial y
cacospongionoloide para inhibir la
proliferación e inducir apoptosis en varias
líneas de célula de carcinoma humanas.
• Determinar apoptosis a través de diferentes
métodos empleando células cancerigenas
diferentes .
• Determinar la vía por la cual producen
apoptosis
MÉTODO EXPERIMENTAL
Scalaradial (SC) fue
aislado de la
esponja scalaris
Cacospongia
Cacospongionoloide
(CSP) se aisló de la
esponja Fasciospongia
cavernosa
CULTIVO CELULAR
Cultivo celular de
T74D, A431,HeLa
Cultivo celular de
HCT116
se sembraron en
placas durante 24
hrs
Incubación
Ensayo de MTT para viabilidad celular
Las células se
sembraron en 96
plocillos de cultivo
Las células fueron
incubadas con SC
,CSP o solos
Ensayo MTT
Incubación durante
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Espectrofotómetro
de micro placas
ENSAYO COMETA
25 min
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Células teñidas
con bromuro de
etidio
Cuantificación de la
fragmentación del ADN
Acido
tricloroacético
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CITOMETRÍA DE FLUJO
* Dihexyloxacarbocyanine
yoduro
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vs. Células
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expresada:
ANÁLISIS POR WESTERN BLOT
Células
T47D
Electrofor
esis
Anti-p50
Anti-p65
GAPDH • Densitom
etria
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
• La significancia estadística fue calculada por
one-way analysis de varianza ANOVA .
• El nivel de significancia es definido como
p<0.05
RESULTADOS
• Efecto de SC y CSP en viabilidad celular
EFECTO DE SC Y CSP EN
MORFOLOGÍA CELULAR
EFECTO DE SC Y CSP EN
FRAGMENTACIÓN DE DNA
EFECTO DE SC Y CSP EN
PROTEÍNAS SEÑALIZADORAS DE
APOPTOSIS
EFECTO DE INHIBIDORES DE
CASPSAS Y P53
EFECTO DE SC Y CSP EN
TRANSLOCACIÓN NUCLEAR P50 Y
P65
DISCUSIONES
T47D
HCT116
A431
HeLa
Reducen viabilidad
celular en de una
manera dependiente de
concentración.
Apoptosis
Reducción
m
Fragmentación
de DNA
Proteínas anti-
apoptoticas
son inhibidas
Survivin Bcl-2 IAPs
• Vía p53
• Vía
caspas
SC y
CPS
Reguladas a
nivel
transcripcional
por NF- B
SC y CSP son capaces de inhibir
translocación nuclear p50y p65.
CONCLUSIONES
• CS y CSP inducen muerte celular por
características como: reducción m y
fragmentación de DNA.
• SC y CSP no actúan vía p53; y la activación
de las caspasas son las moléculas clave de
su efecto.
• La significativa reducción de la expresión de
varias proteínas antiapoptóticas sugieren
propiedades anticancerígenas
prometedoras de SC y CSP.
• SC y CSP son capaces de inhibir
translocación nuclear p50y p65.
• Son necesarias posteriores investigaciones
REFERENCIAS
• 1. World Health Organization (2005) Global action against
cancer. Geneva, Switzerland.
• 2. Al-Ejeh F, Kumar R, Wiegmans A, Lakhani SR, Brown
MP, et al. (2010) . Harnessing the complexity of DNA-
damage response pathways to improve
cancer treatment outcomes. Oncogene 29(46): 6085–6098.
• 3. Udagawa T, Wood M (2010) Tumor-stromal cell
interactions and opportunities for therapeutic intervention.
Curr Opin Pharmacol 10(4): 369–374.
• 4. Lin X, Liu M, Hu C, Liao DJ (2010) Targeting cellular
proapoptotic molecules for developing anticancer agents
from marine sources. Curr Drug Targets 11(6): 708–715.
• 5. De Rosa S, Mitova M (2005) ‘‘Bioactive marine
sesterterpenoids’’ in Studies in Natural Products
Chemistry, Ed. Atta-ur-
Rahman, Elsevier, Amsterdam, Netherlands Vol. 32, 109–
168.
• 6. Napolitano JG, Daranas AH, Norte M, Ferna´ndez JJ
(2009) Marine macrolides, a promising source of antitumor
compounds. Anticancer Agents Med Chem 9(2): 122–137.
• 7. . Liu Y, Levy R (1997) Phospholipase A2 has a role in
proliferation but not in differentiation of HL-60 cells. Biochim
Biophys Acta 1355(3): 270–280.
• 8. Xie Y, Liu L, Huang X, Guo Y, Lou L (2005) Scalaradial
inhibition of epidermal growth factor receptor-mediated Akt
phosphorylation is independent of secretory phospholipase
A2. J Pharmacol Exp Ther 314(3): 1210–1217.
• 9. Ruipe´rez V, Casas J, Balboa MA, Balsinde J (2007)
Group V phospholipase A2- derived
lysophosphatidylcholine mediates cyclooxygenase-2
induction in lipopolysaccharide- stimulated macrophages. J
Immunol 179(1): 631–638.
• 13. De Rosa S, Crispino A, De Giulio A, Iodice C, Pronzato R, et al.
(1995) ‘‘Cacospongionolide B, a new sesterterpene, from the marine
sponge Fasciospongia cavernosa’’ J Nat Prod 58: 1776–1780.
• 14. Zamzami N, Marchetti P, Castedo M, Decaudin D, Macho A, et al.
(1995) Sequential reduction of mitochondrial transmembrane potential
and generation of reactive oxygen species in early programmed cell
death. J Exp Med 182: 367–377.
• 15. Rook GA, Dalgleish A (2011) Infection, immunoregulation, and cancer.
Immunol Rev 240(1): 141–159.
• 16. Chaturvedi MM, Sung B, Yadav VR, Kannappan R, Aggarwal BB
(2011) NFkB addiction and its role in cancer: ‘one size does not fit all’.
Oncogene 30(14): 1615–1630.
• 17. Beth L (2007) Autophagy and cancer. Nature 446: 745–747.
• 18. Fedorov SN, Radchenko OS, Shubina LK, Balaneva NN, Bode AM, et
al. (2006) Evaluation of cancer-preventive activity and structure-activity
relationships of 3-demethylubiquinone Q2, isolated from the ascidian
Aplidium glabrum, and its synthetic analogs. Pharm Res 23: 70–81.
• 19. Fedorov SN, Shubina LK, Bode AM, Stonik VA, Dong Z (2007)
Dactylone inhibits epidermal growth factor-induced transformation and
phenotype expression of human cancer cells and induces G1-S arrest
and apoptosis. Cancer Res 67: 5914–5920.
• 20. Liu JJ, Lin M, Yu JY, Liu B, Bao JK (2011) Targeting apoptotic and
autophagic pathways for cancer therapeutics. Cancer Lett 300(2): 105–
114.
• 21. Demaria S, Pikarsky E, Karin M, Coussens LM, Chen YC, et al. (2010)
Cancer and inflammation: promise for biologic therapy. J Immunother 33:
335–351.
• 22. Richardson A, Kaye SB (2008) Pharmacological inhibition of the Bcl-2
family of apoptosis regulators as cancer therapy. Curr Mol Pharmacol
1(3): 244–254.
• 23. Deorukhkar A, Krishnan S (2010) Targeting inflammatory pathways for
tumor radiosensitization. Biochem Pharmacol 80(12): 1904–1914.

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  • 1. SCALARADIAL, DOS SESTERTERPENOS MARINAS COMO POTENTES FACTORES QUE INDUCEN APOPTOSIS EN LÍNEAS CELULARES DE CARCINOMA HUMANO DANIELA DE STEFANO , JOSEFINA TOMMONARO , SHOAIB AHMAD MALIK, , CARMINE IODICE , SALVATORE DE ROSA , MARIA CHIARA MAIURI , ROSA CARNUCCIO. 2011
  • 2. INTRODUCCIÓN • El cáncer es una causa principal de muerte en países industrializados. • Apoptosis: una forma de muerte de célula programada. • Productos marítimos naturales (sesterterpenoides), i mportantes en el descubrimiento y el desarrollo de nuevas
  • 3. HIPÓTESIS • El scalaradial y cacospongionoloide inhiben la proliferación de células cancerígenas e inducen apoptosis
  • 4. OBJETIVOS • Ver la capacidad del scalaradial y cacospongionoloide para inhibir la proliferación e inducir apoptosis en varias líneas de célula de carcinoma humanas. • Determinar apoptosis a través de diferentes métodos empleando células cancerigenas diferentes . • Determinar la vía por la cual producen apoptosis
  • 5. MÉTODO EXPERIMENTAL Scalaradial (SC) fue aislado de la esponja scalaris Cacospongia Cacospongionoloide (CSP) se aisló de la esponja Fasciospongia cavernosa
  • 6. CULTIVO CELULAR Cultivo celular de T74D, A431,HeLa Cultivo celular de HCT116 se sembraron en placas durante 24 hrs Incubación Ensayo de MTT para viabilidad celular Las células se sembraron en 96 plocillos de cultivo Las células fueron incubadas con SC ,CSP o solos Ensayo MTT Incubación durante 3 h Espectrofotómetro de micro placas
  • 7. ENSAYO COMETA 25 min 25 min A un pH de 13 Células teñidas con bromuro de etidio Cuantificación de la fragmentación del ADN Acido tricloroacético 15 min Cuantificación (difenilamina)
  • 8. CITOMETRÍA DE FLUJO * Dihexyloxacarbocyanine yoduro * Yoduro de propidio Clasificación de células HeLa y células HCT116
  • 9. APOPTÓSIS EN MATRIZ Kit de apoptosis de matriz humana Células HeLa : tratadas y no tratadas Quimioluminiscencia Escaneo de membrana Cuantificació n : • Con tratamiento vs. Células sin tratar.Relación expresada:
  • 10. ANÁLISIS POR WESTERN BLOT Células T47D Electrofor esis Anti-p50 Anti-p65 GAPDH • Densitom etria
  • 11. ANÁLISIS ESTADÍSTICO • La significancia estadística fue calculada por one-way analysis de varianza ANOVA . • El nivel de significancia es definido como p<0.05
  • 12. RESULTADOS • Efecto de SC y CSP en viabilidad celular
  • 13. EFECTO DE SC Y CSP EN MORFOLOGÍA CELULAR
  • 14. EFECTO DE SC Y CSP EN FRAGMENTACIÓN DE DNA
  • 15. EFECTO DE SC Y CSP EN PROTEÍNAS SEÑALIZADORAS DE APOPTOSIS
  • 16. EFECTO DE INHIBIDORES DE CASPSAS Y P53
  • 17. EFECTO DE SC Y CSP EN TRANSLOCACIÓN NUCLEAR P50 Y P65
  • 18. DISCUSIONES T47D HCT116 A431 HeLa Reducen viabilidad celular en de una manera dependiente de concentración. Apoptosis Reducción m Fragmentación de DNA
  • 19. Proteínas anti- apoptoticas son inhibidas Survivin Bcl-2 IAPs • Vía p53 • Vía caspas SC y CPS Reguladas a nivel transcripcional por NF- B SC y CSP son capaces de inhibir translocación nuclear p50y p65.
  • 20. CONCLUSIONES • CS y CSP inducen muerte celular por características como: reducción m y fragmentación de DNA. • SC y CSP no actúan vía p53; y la activación de las caspasas son las moléculas clave de su efecto. • La significativa reducción de la expresión de varias proteínas antiapoptóticas sugieren propiedades anticancerígenas prometedoras de SC y CSP. • SC y CSP son capaces de inhibir translocación nuclear p50y p65. • Son necesarias posteriores investigaciones
  • 21. REFERENCIAS • 1. World Health Organization (2005) Global action against cancer. Geneva, Switzerland. • 2. Al-Ejeh F, Kumar R, Wiegmans A, Lakhani SR, Brown MP, et al. (2010) . Harnessing the complexity of DNA- damage response pathways to improve cancer treatment outcomes. Oncogene 29(46): 6085–6098. • 3. Udagawa T, Wood M (2010) Tumor-stromal cell interactions and opportunities for therapeutic intervention. Curr Opin Pharmacol 10(4): 369–374. • 4. Lin X, Liu M, Hu C, Liao DJ (2010) Targeting cellular proapoptotic molecules for developing anticancer agents from marine sources. Curr Drug Targets 11(6): 708–715. • 5. De Rosa S, Mitova M (2005) ‘‘Bioactive marine sesterterpenoids’’ in Studies in Natural Products Chemistry, Ed. Atta-ur- Rahman, Elsevier, Amsterdam, Netherlands Vol. 32, 109– 168. • 6. Napolitano JG, Daranas AH, Norte M, Ferna´ndez JJ (2009) Marine macrolides, a promising source of antitumor compounds. Anticancer Agents Med Chem 9(2): 122–137. • 7. . Liu Y, Levy R (1997) Phospholipase A2 has a role in proliferation but not in differentiation of HL-60 cells. Biochim Biophys Acta 1355(3): 270–280. • 8. Xie Y, Liu L, Huang X, Guo Y, Lou L (2005) Scalaradial inhibition of epidermal growth factor receptor-mediated Akt phosphorylation is independent of secretory phospholipase A2. J Pharmacol Exp Ther 314(3): 1210–1217. • 9. Ruipe´rez V, Casas J, Balboa MA, Balsinde J (2007) Group V phospholipase A2- derived lysophosphatidylcholine mediates cyclooxygenase-2 induction in lipopolysaccharide- stimulated macrophages. J Immunol 179(1): 631–638. • 13. De Rosa S, Crispino A, De Giulio A, Iodice C, Pronzato R, et al. (1995) ‘‘Cacospongionolide B, a new sesterterpene, from the marine sponge Fasciospongia cavernosa’’ J Nat Prod 58: 1776–1780. • 14. Zamzami N, Marchetti P, Castedo M, Decaudin D, Macho A, et al. (1995) Sequential reduction of mitochondrial transmembrane potential and generation of reactive oxygen species in early programmed cell death. J Exp Med 182: 367–377. • 15. Rook GA, Dalgleish A (2011) Infection, immunoregulation, and cancer. Immunol Rev 240(1): 141–159. • 16. Chaturvedi MM, Sung B, Yadav VR, Kannappan R, Aggarwal BB (2011) NFkB addiction and its role in cancer: ‘one size does not fit all’. Oncogene 30(14): 1615–1630. • 17. Beth L (2007) Autophagy and cancer. Nature 446: 745–747. • 18. Fedorov SN, Radchenko OS, Shubina LK, Balaneva NN, Bode AM, et al. (2006) Evaluation of cancer-preventive activity and structure-activity relationships of 3-demethylubiquinone Q2, isolated from the ascidian Aplidium glabrum, and its synthetic analogs. Pharm Res 23: 70–81. • 19. Fedorov SN, Shubina LK, Bode AM, Stonik VA, Dong Z (2007) Dactylone inhibits epidermal growth factor-induced transformation and phenotype expression of human cancer cells and induces G1-S arrest and apoptosis. Cancer Res 67: 5914–5920. • 20. Liu JJ, Lin M, Yu JY, Liu B, Bao JK (2011) Targeting apoptotic and autophagic pathways for cancer therapeutics. Cancer Lett 300(2): 105– 114. • 21. Demaria S, Pikarsky E, Karin M, Coussens LM, Chen YC, et al. (2010) Cancer and inflammation: promise for biologic therapy. J Immunother 33: 335–351. • 22. Richardson A, Kaye SB (2008) Pharmacological inhibition of the Bcl-2 family of apoptosis regulators as cancer therapy. Curr Mol Pharmacol 1(3): 244–254. • 23. Deorukhkar A, Krishnan S (2010) Targeting inflammatory pathways for tumor radiosensitization. Biochem Pharmacol 80(12): 1904–1914.