Dr. Camilo A. Vargas Rincón.
Reumatólogo Pediatra docente Universidad del Valle-Hospital
Universitario del Valle.
Reumatól...
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO EN PEDIATRÍA.
MÁS QUE UN COMPROMISO TROMBÓTICO.
OBJETIVOS.
• Conocer el espectro del compromiso clínico y la fisiopatología
de los anticuerpos antifosfolípidos.
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http://www.thrombosisadviser.com/es/recursos/videos-trombosis/
DEFINICIÓN.
• Enfermedad autoinmune multisistémica, caracterizada
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CASO CLÍNICO.
MM, femenina
A los 9 años, debut de trombocitopenia inmune crónica
Recibió esteroides, IVIG, depleción de cé...
DEFINICIÓN PODRÍA SER…
• Enfermedad autoinmune multisistémica, caracterizada
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DEFINICIÓN PODRÍA SER…
• Enfermedad autoinmune multisistémica, caracterizada
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PRESENTACIÓN DEL PACIENTE...
Anticuerpos
positivos
Familiar con
antifosfolípidos
Manifestación
no trombótica
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POR QUE ES IMPORTANTE IDENTIFICAR Y
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β2-GP (β2-GPI).
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• Sistema nervioso central.
• Aumento de la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica.
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ETIOPATOGENIA.
• Sistema nervioso central.
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Reducción de
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CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN.
Criterios de
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Criterios de
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CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN.
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Trombocitopenia
inmune crónica
Sd. De Evans
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CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN.
• Historia Clínica-Diagnóstico:
• Síndrome Antifosfolípido (SAF).
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MANIFESTACIONES TROMBÓTICAS.
• La trombosis es más frecuente cuando múltiples factores
de riesgo coexisten.
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COMPLICACIONES DURANTE EL
EMBARAZO.
• Edad del grupo pediátrico son los 18 años.
• Que papel tiene el reumatólogo pediatra...
COMPLICACIONES DURANTE EL
EMBARAZO.
• La pérdida fetal posterior a la 10 semana, es el criterio más específico
asociado a ...
Zamora-Ustaran et al.
México, 2012
n= 32
Malagón C et al.
Bogotá, 2013
n= 27/69
Vargas C et al.
Barcelona, 2014
n=4/21
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Malagón C et al. Bogotá,
2013
n= 28/69
Vargas C et al. Barcelona,
2014
n=4/21
Trombosis de pequeño vaso
-Isquemia/necrosis...
MANIFESTACIONES NO CRITERIO.
Claves diagnósticas!!
Ruiz-Irastorza G. et al. J Lancet 2010;376:1498–1509
Zamora-Ustaran et al
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Malagón C et al
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Vargas-Grajales et al
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Síndrome de Evans
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VASCULITIS ASOCIADAS CON SAF
• Vasculitis livedoide.
• Vasculitis en retina.
• Hemorragia pulmonar.
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SE RECOMIENDA INCLUIR
MANIFESTACIONES NO CRITERIO PARA
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• Se recomienda fuertemente:
-Nefropatía por anticuer...
PRUEBAS DE LABORATORIO.
La existencia de un factor de riesgo
para trombosis, no excluye la
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PRUEBAS DE LABORATORIO.
SAF
SAF
Seronegativo
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positivos
Conti F et al. J Immunol Res 2014;ID 389601
PRUEBAS DE LABORATORIO.
• Anticoagulante lúpico
• Anticuerpos anticardiolipinas
• Anticuerpos anti-β2-glicoproteína-I
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PRUEBAS DE LABORATORIO.
• Que otros anticuerpos antifosfolípidos solicito?
Alguna utilidad No se recomienda uso de rutina
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Evaluados (%)
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PRUEBAS DE LABORATORIO.
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VIH
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PATOLOGÍAS PREVIAS A LA
IDENTIFICACIÓN DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLÍPIDOS.
Trombocitopenia
inmune crónica
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ACTUALES Y FUTURAS ESTRATEGIAS
TERAPÉUTICAS.
LB
Anti-CD-20
Rituximab
Moléculas inhibitorias
pequeñas
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ACTUALES Y FUTURAS ESTRATEGIAS
TERAPÉUTICAS.
• Anticoagulantes de nueva generación en caso de trombosis.
Inhibidores anti-...
VIEJOS CONOCIDOS…
• Inhiben la activación endotelial por B2GPI.
• Disminuyen las ICAM y la adherencia leucocitaria.
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VIEJOS CONOCIDOS…
Hidroxicloroquina
Erkan D et al. Autoimm Rev 2014;13:685-696
Reduce la extensión y
tiempo del trombo
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CONCLUSIONES.
• No toda trombosis es SAF y no todo SAF es solo trombosis.
• Manejo interdisciplinario: evaluación conjunta...
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Ponencia de SAF en pediatría, IV Congreso Colombiano de Reumatología Pediátrica, Cali, Colombia

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  • El SAF es una patología descrita hace apenas 30 años, como una forma de trombofilia inducida por auto anticuerpos.
  • El SAF es una patología descrita hace apenas 30 años, como una forma de trombofilia inducida por auto anticuerpos.
  • Aunque no son condiciones clínicas que amenacen la vida, sí generan importante morbilidad, afectan la calidad de vida, asistencia y desempeño escolar, participación en actividades deportivas y aumentan los costos en salud. Carencia de ECC en pediatría que incluya estas manifestaciones asociadas a APL, no nos permite establecer una estrategia terapéutica homogénea.
  • Amplio espectro de manifestaciones y con importantes avances realizados en los últimos años.
  • Incidencia 5 casos por 100.000
    Prevalencia de 50/100.000
    Población Valle 3,500 personas con SAF y 350 casos nuevos
  • La trombosis en la punta del iceberg en la cadena de eventos fisiopatológicos de un paciente con anticuerpos antifosfolípidos positivos.
    En presencia de trombosis tenemos formas mas severas de daño en LES, mayor morbilidad, mas eventos que amenazan la vida del paciente.
    Podríamos considerar que los niños son afortunados al no tener otros fx de rx cardiovascular como los adultos, pero no es así, tenemos infecciones, mayor tiempo de exposición a los procesos inflamatorios que culminan en daño de órganos y tejidos.
  • B2GPI es una proteína barredora y protectora: remover LPS, detritos celulares, partículas apoptóticas, LDL oxidado de la circulación, neutraliza radicales superoxido.
    Los niños tienen acs contra el dominio 4/5, llamados acs inocentes
  • Anexina5 es un anticoagulante natural.
  • C3a y C5a
    Además los fragmentos C4d y C3b se depositan en la placenta de pacientes con SAF.
  • La coexistencia de un factor de rx para trombosis, no excluye la realización de pruebas para SAF.
  • La coexistencia de un factor de rx para trombosis, no excluye la realización de pruebas para SAF.
  • Los datos son arrastrados por los litorales, amazonía/Orinoquía y Antioquia sin Medellín.
    Para Bogotá, Cali y Medellín: el promedio de embarazadas entre los 15-19 años, es de 16%
    En este punto es muy importante tener una adecuada interacción con el paciente y la familia, ganar la confianza es prioritario, para tener todos los datos necesarios del paciente.
  • El aborto recurrente antes de las 10 sem es poco específico, por lo difícil que es identificar otras causas.
    1% de las mujeres en edad fértil tienen abortos recurrentes.
    15% de estas mujeres son dx con SAF
    10% de todos los embarazos se complican por HT o insuficiencia placentaria
  • Manifestaciones frecuentes, menos comunes, inusuales y raras.
    Todos los estudios son retrospectivos
    Mexico: uso punto de corte de anticardiolipina de 20U y un intervalo de 6 semanas. Trombosis de pequeño vaso= isquemia digital todos.
  • El grupo de Deak inicial de 224, la endocarditis solo se evidenció en pacientes con aPL y tenían mayor número de órganos comprometidos.
  • IgA anticardiolpinas sin otras manifestaciones para vasculitis livedoide
  • Cuando reunimos las manifestaciones clínicas + laboratorio, podemos definir que el paciente tiene un diagnóstico de SAF o SAF seronegativo si las manifestaciones clínicas apoyan el diagnóstico.
    Nuestra probabilidad pretest es mejor que los adultos, al tener menos factores de riesgo cardiovasculares asociados.
  • Reynaud et al, meta-análisis Autoimmunity Rev 2014, volumen 13: riesgo de trombosis en LES adultos.
    Venoso OR para AL 6,14 OR para aCL 1,46
    Arterial OR para AL 3,58 OR para aCL 2,65 OR para B2GPI 3,12 OR para aPS 6

    Falsos negativos de AL en eventos trombóticos agudos o estados inflamatorios importantes como LES por que se aumentan niveles de factor 8
  • aCL IgA, aunque es raro encontrarlo aislado, puede ser útil cuando se tiene alta sospecha clínica y las demás pruebas son negativas.
    IgA B2GPI, es pronóstico en pacientes con LES para trombosis y morbilidad embarazo.
    Anti-complejo aPS/PT, evalúa el rx de trombosis, mejor identificación de pacientes con SAF, es un fx de rx independiente para trombosis.
  • Moléculas inhibitorias pequeñas: péptidos modelados en el dominio V o I de la B2GPI
  • Antifosfolípido en Pediatría

    1. 1. Dr. Camilo A. Vargas Rincón. Reumatólogo Pediatra docente Universidad del Valle-Hospital Universitario del Valle. Reumatólogo Pediatra IPS Clínicos sede Cali. Reumatólogo Pediatra Clínica de Occidente Cali.
    2. 2. SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO EN PEDIATRÍA. MÁS QUE UN COMPROMISO TROMBÓTICO.
    3. 3. OBJETIVOS. • Conocer el espectro del compromiso clínico y la fisiopatología de los anticuerpos antifosfolípidos. • Entender el síndrome antifosfolípido como una enfermedad multisistémica. • Lograr sensibilizar a pediatras y especialistas que el SAF no es solo trombosis.
    4. 4. http://www.thrombosisadviser.com/es/recursos/videos-trombosis/
    5. 5. DEFINICIÓN. • Enfermedad autoinmune multisistémica, caracterizada por eventos trombóticos arteriales y/o venosos, mediados por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos persistentemente positivos y que inicia antes de los 18 años de edad. Rheum Dis Clin N Am, 2007;33:499-523
    6. 6. DEFINICIÓN…QUE HACEMOS CON… Trombocitopenia inmune crónica Sd. De Evans Corea Compromiso valvular cardiaco Sordera neurosensorial Disfunción cognitiva
    7. 7. CASO CLÍNICO. MM, femenina A los 9 años, debut de trombocitopenia inmune crónica Recibió esteroides, IVIG, depleción de células B Anticuerpos anticardiolipinas IgG >100 Romiplostin y esplenectomía a los 10 años de edad Debe recibir inmunosupresor crónicamente? Cual?
    8. 8. DEFINICIÓN PODRÍA SER… • Enfermedad autoinmune multisistémica, caracterizada por manifestaciones trombóticas y/o no trombóticas, que son causadas por la presencia de títulos “elevados” de anticuerpos antifosfolípidos, que inicia antes de los 18 años de edad.
    9. 9. DEFINICIÓN PODRÍA SER… • Enfermedad autoinmune multisistémica, caracterizada por manifestaciones trombóticas y/o no trombóticas, que son causadas por la presencia de títulos persistentemente positivos de anticuerpos antifosfolípidos, que inicia antes de los 18 años de edad.
    10. 10. PRESENTACIÓN DEL PACIENTE... Anticuerpos positivos Familiar con antifosfolípidos Manifestación no trombótica Trombosis Aguiar CL et al. Curr Rheumatol Rep 2015;17:27
    11. 11. POR QUE ES IMPORTANTE IDENTIFICAR Y CLASIFICAR ADECUADAMENTE UN PACIENTE? • Anticuerpos antifosfolípidos positivos en población general 5%. • Grupo APS ACTION, estima que los antifosfolípidos son positivos en: Eventos cerebrales isquémico 13% Infarto de miocardio 11% Trombosis venosa profunda 9,5% Morbilidad en el embarazo 6% Gomez-Puerta JA y Cervera R. J Autoimm 2014;48-49:20-25
    12. 12. Ramot Y et al. Drug Saf 2013;36:585-603 ETIOPATOGENIA.
    13. 13. - - ETIOPATOGENIA. • Participación de los autoanticuerpos contra el dominio I de la β2-GP (β2-GPI). Endotelio Plaquetas Monocitos Hepatocitos Trofoblasto + + + - - Tromboxano Factor tisular ICAM-1 VCAM-1 TLR-2 TLR-4 Anexina-A2 Matta BN et al. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:659-668
    14. 14. - - ETIOPATOGENIA. • Participación de los autoanticuerpos contra la Anexina-A5. + + + - - Anexina-A5 Destrucción del escudo formado por la anexina-A5 Matta BN et al. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:659-668
    15. 15. ETIOPATOGENIA. LB NFkB p38-MAPK β2GPI Factor tisular cPLA2 AA FT-FVIIa FXa Trombina Modificado de Sciascia S. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:269-275 Moléculas del complemento Anticuerpos antifosfolípidos patogénicos
    16. 16. ETIOPATOGENIA. • Sistema nervioso central. • Aumento de la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica. • Leuco-adhesión. • Activación del complemento local. • Influjo de anticuerpos y citoquinas, capaces de causar neurotoxicidad Carecchio M et al. J Immunol Res. 2014;ID: 239398
    17. 17. ETIOPATOGENIA. • Sistema nervioso central. SNC Modelos experimentales Reducción de la viabilidad neuronal Despolarizan sinapsis Activación de receptores de glutamato Carecchio M et al. J Immunol Res. 2014;ID: 239398
    18. 18. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN. Criterios de Sapporo Criterios de Sydney SAF seronegativo Combinaciones para mejorar resultados Anticardiolipinas Anticoagulante lúpico Sapporo + β2GPI Anti-fosfatidiletanolamina Fosfolípidos aniónicos Anti- protrombina/fosfatidilserina Prueba de resistencia de Anexina A5 Modificado de Matta BN et al. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:659-668 Aguiar CL et al. Curr Rheumatol Rep 2015;17:27
    19. 19. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN. • Todo paciente con SAF, debe ser clasificado de acuerdo a la presencia o ausencia de una causa, hereditaria o adquirida, que contribuya al desarrollo de trombosis. Primario Secundario Asociado con… Asociado a…
    20. 20. COMO CLASIFICAMOS… Trombocitopenia inmune crónica Sd. De Evans Corea Compromiso valvular cardiaco Sordera neurosensorial Lívedo reticularis
    21. 21. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN. • Historia Clínica-Diagnóstico: • Síndrome Antifosfolípido (SAF). -Trombosis… -Complicación durante el embarazo… -Criterio paraclínico…. • Manifestaciones no criterio de Síndrome Antifosfolípidos. -Raynuad. -Trombocitopenia inmune crónica -Enfermedad valvular cardiaca.
    22. 22. MANIFESTACIONES TROMBÓTICAS. • La trombosis es más frecuente cuando múltiples factores de riesgo coexisten. Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306
    23. 23. COMPLICACIONES DURANTE EL EMBARAZO. • Edad del grupo pediátrico son los 18 años. • Que papel tiene el reumatólogo pediatra en este criterio de SAF? *Datos tomados del ENDS, www.profamilia.org.co Edad Total alguna vez embarazadas* 15 5.2 17 19.1 18 27.6 La edad media de la fecundidad en Colombia: 26,6 años† †Datos tomados del DANE, www.dane.gov.co
    24. 24. COMPLICACIONES DURANTE EL EMBARAZO. • La pérdida fetal posterior a la 10 semana, es el criterio más específico asociado a SAF. • El aborto temprano recurrente antes de la 10 semana, es el criterio más sensible. • El parto pretérmino antes de las 34 semanas, por pre- eclampsia/eclampsia/insuficiencia placentaria, requiere la utilización de las definiciones aplicadas por el grupo de expertos en SAF/Obstetricia.
    25. 25. Zamora-Ustaran et al. México, 2012 n= 32 Malagón C et al. Bogotá, 2013 n= 27/69 Vargas C et al. Barcelona, 2014 n=4/21 Vargas-Grajales et al. Medellín, 2006 n=62 M:H 3:1 4.5:1 1:1 5,2:1 Edad de debut 11,5 13,5 11,25 28 LES 59% 60% 50% 67,7% Trombosis de pequeño vaso Trombosis venosa Trombosis arterial 44% 31% 25% - 59,3% 40,7% 25% 75% - - 50% 21% SAFC - 7,4% - - Recurrencia - 29% - 29% Malagón C et al. PReS13-ABS-1570 Vargas F et al. Rev Col Rheumatol 2006;13:109-119 2012;14:286-289 Zamora-Ustaran et al. IMAJ 2012;14:286-289
    26. 26. Malagón C et al. Bogotá, 2013 n= 28/69 Vargas C et al. Barcelona, 2014 n=4/21 Trombosis de pequeño vaso -Isquemia/necrosis digital -Renal Trombosis venosa -Miembros inferiores -Miembros superiores -Hepático/portal Trombosis arterial -SNC -Miembros inferiores -Miembros superiores -TEP - 39% 3,5% 3,5% 17% 17% - 20% 25% 25% 50% 25% - Vargas C. Anton J. Toll T. HSJD. Barcelona 2014. Datos sin publicar. Malagón C. Mosquera AC. Gomez MP. Vargas C. PReS13-ABS-1570
    27. 27. MANIFESTACIONES NO CRITERIO. Claves diagnósticas!! Ruiz-Irastorza G. et al. J Lancet 2010;376:1498–1509
    28. 28. Zamora-Ustaran et al (%) Malagón C et al (%) Vargas-Grajales et al (%) Vargas C et al (%) Hematológico Síndrome de Evans Trombocitopenia Anemia Hemolítica 16 9 9 8,6 50 27,6 6,5 24,2 11,3 9,5 38 19 Neurológico Convulsiones Corea Meningitis Aséptica Migraña SMO 16 3 3 - - 12,1 5,2 - 22,4 6,9 8 8,1 - - - - 4,7 - 4,7 - Piel Ulceras Líivedo Reticular Raynaud 3 - 3 19 19 - 8,1 - 4,7 4,7 - Enfermedad valvular 6 - 12,9 - • Manifestaciones no criterio de antifosfolípidos.
    29. 29. VASCULITIS ASOCIADAS CON SAF • Vasculitis livedoide. • Vasculitis en retina. • Hemorragia pulmonar. Lally L. et al. Rheum Dis Clin N Am 2015;41:109–123
    30. 30. SE RECOMIENDA INCLUIR MANIFESTACIONES NO CRITERIO PARA EL DX DE SAF? • Se recomienda fuertemente: -Nefropatía por anticuerpos antifosfolípidos. -Lesiones valvulares cardíacas. • Se recomiendan ser incluidas: -Trombocitopenia. -Livedo reticular. -Corea. -Mielitis longitudinal. -SAF seronegativo. Abreu MM. et al. Autoimm Rev 2015;
    31. 31. PRUEBAS DE LABORATORIO. La existencia de un factor de riesgo para trombosis, no excluye la realización de pruebas para antifosfolípidos.
    32. 32. PRUEBAS DE LABORATORIO. SAF SAF Seronegativo Antifosfolípidos positivos Conti F et al. J Immunol Res 2014;ID 389601
    33. 33. PRUEBAS DE LABORATORIO. • Anticoagulante lúpico • Anticuerpos anticardiolipinas • Anticuerpos anti-β2-glicoproteína-I • Hemograma, test de antiglobina directa, complemento… Pronóstico! Reynaud Q et al. Autoimm Rev. 2014;13:595-608
    34. 34. PRUEBAS DE LABORATORIO. • Que otros anticuerpos antifosfolípidos solicito? Alguna utilidad No se recomienda uso de rutina Anticardiolipina IgA Anti-fosfatidil-etanolamina Anti-β2GPI IgA. Anti-protrombina Anti-complejo aPS/PT Anti-dominio I Es promisorio! *Anticoagulante lúpico positivo débil Anti-vimentin/cardiolipina Bertolaccini ML, et al. Autoimm Rev. 2014. 14th International congress on Antiphospholipid antibodies Task Force.
    35. 35. Zamora-Ustaran et al Evaluados (%) Malagón C et al (%) Vargas-Grajales et al Evaluados (%) Vargas C et al Evaluados (%) Anticoagulante lúpico 8 (75) 58 60 (52,5) 21 (81) Anticardiolipinas IgG IgM 28 (61) 73 74 61 (93,4) 88,1% 95% 21 (66) 62% 48% Anti-B2GPI IgG IgM 8 (38) - 26 (11,5) 9 (33) 22% 33% Coombs directo - - - 20 (60) ANA 30 (70) 83 54 (70) 21 (81) • Comparación de paraclínicos específicos para antifosfolípidos.
    36. 36. PRUEBAS DE LABORATORIO. Falsos positivos Antifosfolípidos Parvovirus B19 CMV VVZ VIH VHB VHC H.Pylori Estreptococos Estafilococos Rubeola M.pneumoniae Clin Lab Med. 2009;29:305-319
    37. 37. PATOLOGÍAS PREVIAS A LA IDENTIFICACIÓN DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS. Trombocitopenia inmune crónica Lesiones SNC (cerebro y médula) Síndrome de Evans Sordera neurosensorial
    38. 38. ACTUALES Y FUTURAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS. LB Anti-CD-20 Rituximab Moléculas inhibitorias pequeñas NFkB p38-MAPK β2GPI Factor tisular Bloqueo de la unión aPL/B2GPI Inhibidor FT Pentoxifilina iECA cPLA2 AA HCQ FT-FVIIa FXa Trombina Modificado de Sciascia S. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:269-275 Nuevos anticoagulantes Inhibidores de vía intracelular Inhibición de complemento
    39. 39. ACTUALES Y FUTURAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS. • Anticoagulantes de nueva generación en caso de trombosis. Inhibidores anti-Xa: rivaroxaban, apixaban y edoxaban. Inhibidores directos de la trombina: dabigatran • Inmunosupresión para tratar la condición de base o en caso de SAFC. • Evitar agravantes, segundo “golpe”. Gomez-Puerta JA y Cervera R. J Autoimm 2014;48-49:20-25 Erkan D et al. Autoimm Rev 2014;13:685-696
    40. 40. VIEJOS CONOCIDOS… • Inhiben la activación endotelial por B2GPI. • Disminuyen las ICAM y la adherencia leucocitaria. • Incrementan la eNOS y a la actividad fibrinolítica. • Inhiben la sobre-expresión del factor tisular a partir de monocitos. Hematol Oncol Clin N Am. 2010;24:669-676 Estatinas
    41. 41. VIEJOS CONOCIDOS… Hidroxicloroquina Erkan D et al. Autoimm Rev 2014;13:685-696 Reduce la extensión y tiempo del trombo Revierte las propiedades trombogénicas de los Acs APL Revierte la activación PLT mediada por APL Reduce la adherencia del complejo APL/B2GPI a membranas Revierte la unión del APL al trofoblasto Restaura la expresión de Anexina A5 Inhibe los TLR
    42. 42. CONCLUSIONES. • No toda trombosis es SAF y no todo SAF es solo trombosis. • Manejo interdisciplinario: evaluación conjunta de los pacientes con SAF y manifestaciones no criterio hace parte de nuestra práctica clínica. • Registro nacional: Base de datos basado en la red de pacientes pediátricos con SAF o Manifestaciones no criterio y laboratorio positivo para anticuerpos antifosfolípidos.

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