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Biomarcadores para neuroinfecciones en pediatría

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La charla impartida en el #CIAM2016 en Guadalajara, México.

Publicado en: Salud y medicina
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Biomarcadores para neuroinfecciones en pediatría

  1. 1. BIOMARCADORES EN INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL MÓDULO DE PEDIATRÍA Carlos Cuello, M.D., PhD(c) 2016.02.25 Guadalajara, Jal.
  2. 2. COI DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS • Pediatra (ITESM), metodólogo, investigador y candidato a doctor (McMaster University) • Trabajo en distintos proyectos (últimos 4 años): ▸ Cochrane ▸ GRADE working group /MacGRADE center • en resumen: no hay conflictos económicos en relación a esta charla 2
  3. 3. OBJETIVOS ¿QUÉ APRENDER EN 30 MINUTOS? Biomarcadores: definiciones Biomarcadores más usados en infecciones del SNC en pediatría Evaluación de estudios clínicos sobre biomarcadores (pruebas diagnósticas) Cómo aplicar el conocimiento sobre un biomarcador en la práctica clínica Limitaciones 3
  4. 4. PRE CASO CLÍNICO • Atiendes en la sala de urgencias a un lactante de 3 meses de edad con fiebre de 3 días de evolución (39ºC rectal) • Ha presentado un vómito en las últimas 24 hrs • Llanto intenso que va y viene • Vacunas completas para la edad 4
  5. 5. PRE CASO CLÍNICO • SV ▸ Temp= 39ºC ▸ FC= 190 x min ▸ FR= 80 x min ▸ TA= 80/60 • resto del EF es normal y no hay antecedentes importantes 5
  6. 6. PRE CASO CLÍNICO • BH con 20’000 leucocitos/mm3 (15’000 neutrófilos totales) • decides realizar punción lumbar ▸ 150 leucocitos / mm3 en LCR (PMN) ▸ glucosa normal, proteínas normales, apariencia cristalina 6
  7. 7. PRE CASO CLÍNICO • ¿Es un caso de meningitis viral o bacteriana? • ¿Cuál es la probabilidad de cada una? • ¿Puede un biomarcador ayudarnos en la toma de decisiones? • Si decides medir un biomarcador ¿cambiará tu manejo el resultado obtenido? 7
  8. 8. DEFINICIÓN BIOMARCADOR • Cualquier sustancia, estructura o proceso que puede ser medida en el cuerpo humano o sus productos y que puede influir o predecir la incidencia de un desenlace o enfermedad 8 Biomarkers Definitions Working Group. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95. Strimbu K, Tavel JA. Curr Opin HIV AIDS. 2010; 5(6): 463–466.
  9. 9. CLASIFICACIÓN CATEGORÍAS Y USOS DE BIOMARCADORES 9 AACR-FDA-NCI Cancer Biomarkers Collaborative consensus report. Clin Cancer Res. 2010;16:3299-318. DIAGNÓSTICO PREDICCIÓN METABOLISMO PRONÓSTICO CLÍNICO ▸ para detección temprana ▸ para clasificación de entidades clínicas ▸ predicción de la respuesta a un agente específico ▸ predicción de la respuesta a una reacción adversa particular ▸ para guiar dosis de medicamentos ▸ de una respuesta clínica al tratamiento ▸ cierta progresión clínica ▸ recurrencia de enfermedad
  10. 10. CLASIFICACIÓN CATEGORÍAS Y USOS DE BIOMARCADORES 9 AACR-FDA-NCI Cancer Biomarkers Collaborative consensus report. Clin Cancer Res. 2010;16:3299-318. DIAGNÓSTICO PREDICCIÓN METABOLISMO PRONÓSTICO CLÍNICO ▸ para detección temprana ▸ para clasificación de entidades clínicas ▸ predicción de la respuesta a un agente específico ▸ predicción de la respuesta a una reacción adversa particular ▸ para guiar dosis de medicamentos ▸ de una respuesta clínica al tratamiento ▸ cierta progresión clínica ▸ recurrencia de enfermedad
  11. 11. NEUROINFECCIONES EN PEDIATRÍA LOS CLÁSICOS (Y VIEJITOS) • Eritrosedimentación (velocidad de sedimentación) • Leucocitos (en sangre o en LCR) ▸ Neutrófilos totales ▸ Linfocitos ▸ Bandas • Proteínas en LCR • Glucosa en LCR 10
  12. 12. BIOMARCADORES -NEUROINFECCIONES EN PEDIATRÍA LOS “NUEVOS” • Proteína C-reactiva (PCR) • Procalcitonina (PCT) • Lactato • Interleucina-18 (IL-18) • Interleucina-8 (IL-8) • CD64 11
  13. 13. CONTINUACIÓN CASO CLÍNICO ▸ el paciente presenta aún fiebre pero luce bien y está comiendo. El cultivo tardará al menos 24 h en sugerir algo… 12
  14. 14. CONTINUACIÓN CASO CLÍNICO ▸ nuestras opciones… 13 ? A B C D ANTIBIÓTICOSANTIPIRÉTICO ANTIPIRÉTICO OBSERVACIÓN + HOSPITAL ANTIBIÓTICOSANTIPIRÉTICO ANTIPIRÉTICO OBSERVACIÓN HOGAR + + + CS+
  15. 15. CONTINUACIÓN CASO CLÍNICO ▸ MENINGITIS ▸ ¿VIRAL? ▸ ¿BACTERIANA? ▸ Un residente sugiere tomar la procalcitonina sérica para diferenciar entre estas dos… ▸ Resultado en 0.4 ng/mL 14
  16. 16. CONTINUACIÓN CASO CLÍNICO ▸ MENINGITIS ▸ ¿VIRAL? ▸ ¿BACTERIANA? ▸ Un residente sugiere tomar la procalcitonina sérica para diferenciar entre estas dos… ▸ Resultado en 0.4 ng/mL 14
  17. 17. RECOMENDACIÓN CLÍNICA EVIDENCIA VALORES PACIENTE ACEPTABLE BENEFICIO VS DAÑO COSTOS UNA DECISIÓN O RECOMENDACIÓN CLÍNICA
  18. 18. ¿uso un BIOMARCADOR? EVIDENCIA VALORES PACIENTE ACEPTABLE BENEFICIO VS DAÑO COSTOS UNA DECISIÓN O RECOMENDACIÓN CLÍNICA
  19. 19. EVIDENCIA VALORES PACIENTE ACEPTABLE BENEFICIO VS DAÑO COSTOS
  20. 20. EVIDENCIA VALORES PACIENTE ACEPTABLE BENEFICIO VS DAÑO COSTOS 1. VALIDEZ 2. RESULTADOS 3. APLICABILIDAD
  21. 21. Biomarcadores: Lectura crítica •Validez •Resultados •Aplicabilidad
  22. 22. Biomarcadores: Lectura crítica •Validez •Resultados •Aplicabilidad ¿Está bien hecho el estudio? ...buscar sesgos
  23. 23. Biomarcadores: Lectura crítica •Validez •Resultados •Aplicabilidad ¿Está bien hecho el estudio? ...buscar sesgos ¿Cuáles son los resultados?
  24. 24. Biomarcadores: Lectura crítica •Validez •Resultados •Aplicabilidad ¿Está bien hecho el estudio? ...buscar sesgos ¿Cuáles son los resultados? ¿Puedo aplicar a mis pacientes esta información?
  25. 25. EVIDENCIA VALIDEZ Y RESULTADOS • Validez ▸ el riesgo de sesgo de los estudios individuales o de un cuerpo de evidencia (por ej., una revisión sistemática) • Resultados ▸ la efectividad del biomarcador como herramienta diagnóstica 20
  26. 26. EVIDENCIA: BIOMARCADORES EN INFECCIONES DEL SNC COMIENZA CON UNA BUENA PREGUNTA CLÍNICA 21 ▸ población / problema ▸ intervención – prueba índice ▸ comparación – prueba de referencia (“gold standard”) ▸ “outcome” / desenlace P I C O
  27. 27. CASO CLÍNICO NUESTRO CASO 22 P I C O
  28. 28. CASO CLÍNICO NUESTRO CASO 22 ▸ en lactantes con pleocitosis en LCR y sospecha de meningitis bacteriana P I C O
  29. 29. CASO CLÍNICO NUESTRO CASO 22 ▸ en lactantes con pleocitosis en LCR y sospecha de meningitis bacteriana ▸ el uso de la procalcitonina –como adición al manejo estándar P I C O
  30. 30. CASO CLÍNICO NUESTRO CASO 22 ▸ en lactantes con pleocitosis en LCR y sospecha de meningitis bacteriana ▸ el uso de la procalcitonina –como adición al manejo estándar P I C O ▸ comparada con el manejo estándar (sin PCT)
  31. 31. CASO CLÍNICO NUESTRO CASO 22 ▸ en lactantes con pleocitosis en LCR y sospecha de meningitis bacteriana ▸ el uso de la procalcitonina –como adición al manejo estándar P I C O ▸ comparada con el manejo estándar (sin PCT) ▸ incrementa la tasa de verdaderos negativos? falsos negativos? etc. ▸ disminuye el uso de antibiótico innecesario? ▸ disminuye hospitalización sin riesgo en paciente?
  32. 32. EVIDENCIA: BIOMARCADORES EN INFECCIONES DEL SNC PROBABLES RAZONES QUE JUSTIFIQUEN UN NUEVO BIOMARCADOR • más rápido • más barato • menos invasivo = más seguro • como “triage” • como reemplazo • como prueba adicional (“add-on test”) 23
  33. 33. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR Adaptado de: Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292 Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952
  34. 34. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR evaluación Adaptado de: Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292 Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952 validez analítica
  35. 35. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR evaluación TEST 1 VSTEST 1 TEST 2 Adaptado de: Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292 Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952 RCT $ validez analítica validez clínica utilidad clínica
  36. 36. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR Adaptado de: Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292 Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952 VALIDEZ ANALÍTICA Prueba de concepto Reprodu- cibilidad Seguridad VALIDEZ CLÍNICA estudios de exactitud compara- ción de exactitudes valor agregado de la prueba UTILIDAD CLÍNICA ECA de pruebas diagnósticas modelo de decisión orientado al paciente costo- efectividad de la prueba dx evaluación
  37. 37. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR Adaptado de: Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292 Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952 VALIDEZ ANALÍTICA Prueba de concepto Reprodu- cibilidad Seguridad VALIDEZ CLÍNICA estudios de exactitud compara- ción de exactitudes valor agregado de la prueba UTILIDAD CLÍNICA ECA de pruebas diagnósticas modelo de decisión orientado al paciente costo- efectividad de la prueba dx ¿PODRÁ EL CLÍNICO MEDIRLO? evaluación
  38. 38. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR Adaptado de: Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292 Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952 VALIDEZ ANALÍTICA Prueba de concepto Reprodu- cibilidad Seguridad VALIDEZ CLÍNICA estudios de exactitud compara- ción de exactitudes valor agregado de la prueba UTILIDAD CLÍNICA ECA de pruebas diagnósticas modelo de decisión orientado al paciente costo- efectividad de la prueba dx ¿PODRÁ EL CLÍNICO MEDIRLO? ¿ARROJARÁ NUEVA INFORMACIÓN? evaluación
  39. 39. NACE UN NUEVO BIOMARCADOR Adaptado de: Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292 Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952 VALIDEZ ANALÍTICA Prueba de concepto Reprodu- cibilidad Seguridad VALIDEZ CLÍNICA estudios de exactitud compara- ción de exactitudes valor agregado de la prueba UTILIDAD CLÍNICA ECA de pruebas diagnósticas modelo de decisión orientado al paciente costo- efectividad de la prueba dx ¿PODRÁ EL CLÍNICO MEDIRLO? ¿ARROJARÁ NUEVA INFORMACIÓN? ¿AYUDARÁ AL MANEJO DEL PACIENTE? evaluación
  40. 40. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASES DE ESTUDIOS SOBRE BIOMARCADORES Sackett D, Haynes B. BMJ 2002;324:539–41 FASE I FASE II FASE III FASE IV CONFIANZA EN LOS RESULTADOS Y EN UTILIZARLO
  41. 41. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASE I • ¿Los resultados de la prueba en pacientes con la enfermedad difieren de aquellos SIN enfermedad? 27
  42. 42. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASE I 28enfermossanos
  43. 43. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASE I 28enfermossanos
  44. 44. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASE I 28 PCT (ng/mL) Media (rango) 21.5 (0.1 a 156) 0.3 (0.1 a 22) enfermossanos
  45. 45. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASE I 28 PCT (ng/mL) Media (rango) 21.5 (0.1 a 156) 0.3 (0.1 a 22) enfermossanos
  46. 46. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASE I 28 PCT (ng/mL) Media (rango) 21.5 (0.1 a 156) 0.3 (0.1 a 22) enfermossanos
  47. 47. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASE I 29 PCT (ng/mL) Media (rango) 21.5 (0.1 a 156) 0.3 (0.1 a 22) enfermossanos
  48. 48. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASE I 29 PCT (ng/mL) Media (rango) 21.5 (0.1 a 156) 0.3 (0.1 a 22) enfermossanos 0 20
  49. 49. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 30 FASE II • Los pacientes con ciertos resultados de la prueba diagnóstica (biomarcador) … • ¿…tienen más probabilidad de tener la enfermedad que pacientes con otros resultados de la misma prueba?
  50. 50. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 31 FASE II • algunas definiciones diagnósticas de los biomarcadores para su aplicación en práctica
  51. 51. REPASO • sensibilidad • especificidad • valores predictivos • cocientes de probabilidad, razones de verosimilitud o likelihood ratios (LR) 32
  52. 52. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 33 FASE II
  53. 53. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 33 MB MV FASE II
  54. 54. Alta Baja PCT EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 34 MB MV FASE II
  55. 55. Alta Baja PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 35 MB MV
  56. 56. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 36 bacteriana aséptica a b c d
  57. 57. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 36 bacteriana aséptica SENSIBILIDAD= PID (positive in disease) dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva? a b c d
  58. 58. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 36 bacteriana aséptica SENSIBILIDAD= PID (positive in disease) dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva? 24 a b c d
  59. 59. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 36 bacteriana aséptica SENSIBILIDAD= PID (positive in disease) dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva? 23 24 a b c d
  60. 60. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 36 bacteriana aséptica SENSIBILIDAD= PID (positive in disease) dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva? 23 24 a b c d
  61. 61. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 36 bacteriana aséptica SENSIBILIDAD= PID (positive in disease) dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva? 23 24 a b c d o sea… a / a+c = 95%
  62. 62. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 37 bacteriana aséptica ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health) dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa? a b c d
  63. 63. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 37 bacteriana aséptica ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health) dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa? 24 a b c d
  64. 64. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 37 bacteriana aséptica ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health) dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa? 18 24 a b c d
  65. 65. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 37 bacteriana aséptica ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health) dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa? 18 24 a b c d
  66. 66. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 37 bacteriana aséptica ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health) dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa? 18 24 a b c d o sea… d / b+d = 75%
  67. 67. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 38 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO POSITIVO dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD? a b c d
  68. 68. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 38 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO POSITIVO dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD? 29 a b c d
  69. 69. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 38 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO POSITIVO dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD? 23 29 a b c d
  70. 70. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 38 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO POSITIVO dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD? 23 29 a b c d
  71. 71. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 38 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO POSITIVO dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD? 23 29 a b c d o sea… a /a+b = 79%
  72. 72. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 39 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO NEGATIVO dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)? a b c d
  73. 73. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 39 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO NEGATIVO dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)? 19 a b c d
  74. 74. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 39 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO NEGATIVO dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)? 18 19 a b c d
  75. 75. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 39 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO NEGATIVO dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)? 18 19 a b c d
  76. 76. + – PCT VALORES DIAGNÓSTICOS 39 bacteriana aséptica VALOR PREDICTIVO NEGATIVO dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)? 18 19 a b c d o sea… d /c+d = 95%
  77. 77. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 40 MB MV Niveles altos de PCT 23 6 Niveles bajos 1 18 valor I.C. 95% Sensibilidad = a/a+c 95% 79% a 99% Especificidad = d/b+d 75% 53% a 90% Valor predictivo positivo = a/a+b 79% 60% a 92% Valor predictivo negativo = d/c+d 95% 74% a 99% Cociente de verosimilitud (positivo) = sens/1-espec 3.83 1.91 a 8 Cociente de verosimilitud (negativo) = 1-sens/espec 0.06 0.01 a 0.38 a b c d
  78. 78. VALIDEZ: EL BIOMARCADOR IDEAL 41 FASE III • En pacientes en los cuales es razonable sospechar la enfermedad ¿los resultados de la prueba distinguen enfermos de sanos?
  79. 79. VALIDEZ: EL BIOMARCADOR IDEAL 42 MB MV FASE III ? PROCALCITONINA (en ng/mL)
  80. 80. VALIDEZ: EL BIOMARCADOR IDEAL 42 MB MV FASE III ? PROCALCITONINA (en ng/mL)
  81. 81. VALIDEZ: EL BIOMARCADOR IDEAL 42 MB MV FASE III ? PROCALCITONINA (en ng/mL) 050100200
  82. 82. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 43 PROCALCITONINA (en ng/mL) 050100200
  83. 83. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 43 PROCALCITONINA (en ng/mL) 050100200
  84. 84. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 44 PROCALCITONINA (en ng/mL) 050100200
  85. 85. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 45 050100200
  86. 86. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  87. 87. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46 050100200 189 ng/mL verdaderospositivos falsos positivos
  88. 88. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  89. 89. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46 050100200 verdaderospositivos falsos positivos 97 ng/mL
  90. 90. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 46 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  91. 91. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 47 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  92. 92. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 48 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  93. 93. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 48 050100200 verdaderospositivos 25 ng/mL falsos positivos
  94. 94. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 48 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  95. 95. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 49 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  96. 96. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 50 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  97. 97. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 51 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  98. 98. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 52 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  99. 99. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 52 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  100. 100. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 53 050100200 verdaderospositivos falsos positivos
  101. 101. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 53 050100200 verdaderospositivos falsos positivos Curva ROC área bajo la curva ROC
  102. 102. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 53 050100200 falsos positivos Curva ROC área bajo la curva ROC SENSIBILIDAD
  103. 103. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 53 050100200 Curva ROC área bajo la curva ROC SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  104. 104. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 54 050100200 SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  105. 105. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 54 050100200 C1=0.95 PCT C2=0.70 PCR C3=0.58 VSG SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  106. 106. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 55 050100200 0.5 SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  107. 107. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 56 050100200 SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  108. 108. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 56 050100200 SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  109. 109. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 56 050100200 SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  110. 110. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 56 050100200 SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  111. 111. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 57 050100200 SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  112. 112. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 57 050100200 SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  113. 113. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 57 050100200 =8.5 ng/mL SENSIBILIDAD 1-ESPECIFICIDAD
  114. 114. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 58 =8.5 ng/mL
  115. 115. Pb negativa PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 58 =8.5 ng/mL
  116. 116. Prueba positiva Pb negativa PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 58 =8.5 ng/mL
  117. 117. Prueba positiva Pb negativa PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 59
  118. 118. Prueba positiva Pb negativa PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 60
  119. 119. Prueba positiva Pb negativa PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 61
  120. 120. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 62 Prueba positiva Pb negativa
  121. 121. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 62 Prueba positiva Pb negativa MB
  122. 122. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 62 Prueba positiva Pb negativa MB MV
  123. 123. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 63 Prueba positiva Pb negativa MB MV
  124. 124. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 64 Prueba positiva Pb negativa MB MV
  125. 125. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 65 MB MV Negativo Positivo PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL
  126. 126. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 66 MB MV Negativo Positivo PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 23 1 1 25
  127. 127. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL RAZÓN DE VEROSIMILITUD 23 1 24
  128. 128. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL RAZÓN DE VEROSIMILITUD 23 1 24 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva entre los enfermos?
  129. 129. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL RAZÓN DE VEROSIMILITUD 23 1 24 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva entre los enfermos? 23/24 = 0.95
  130. 130. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL RAZÓN DE VEROSIMILITUD 23 1 24 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva entre los enfermos? 23/24 = 0.95 0.95
  131. 131. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL RAZÓN DE VEROSIMILITUD 23 1 24 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva entre los enfermos? 23/24 = 0.95 0.95 ¿Probabilidad de tener la prueba negativa?
  132. 132. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL RAZÓN DE VEROSIMILITUD 23 1 24 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva entre los enfermos? 23/24 = 0.95 0.95 ¿Probabilidad de tener la prueba negativa? 1/24 = 0.041
  133. 133. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL RAZÓN DE VEROSIMILITUD 23 1 24 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva entre los enfermos? 23/24 = 0.95 0.95 ¿Probabilidad de tener la prueba negativa? 1/24 = 0.041 0.041
  134. 134. 0.95 1 23 PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1 25 26
  135. 135. 0.95 1 23 PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva? 1 25 26
  136. 136. 0.95 1 23 PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1/26 = 0.038 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva? 1 25 26 0.038
  137. 137. 0.95 1 23 PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1/26 = 0.038 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva? 1 25 26 0.038 ¿Probabilidad de tener la prueba negativa?
  138. 138. 0.95 1 23 PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 68 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1/26 = 0.038 ¿Probabilidad de tener la prueba positiva? 1 25 26 0.038 ¿Probabilidad de tener la prueba negativa? 25/26 = 0.96 0.96
  139. 139. 0.95 1 23 PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 69 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1 25 26 0.038 0.960.041
  140. 140. 0.95 1 23 PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 70 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1 25 26 0.038 0.960.041
  141. 141. 0.95 1 23 PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 70 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1 25 26 0.038 0.960.041 =25
  142. 142. 0.95 1 23 PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 70 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1 25 26 0.038 0.960.041 =25 este resultado (PCT ≥8.5 ng/mL) es 25 veces más probable en pacientes con MB que en aquellos con MV
  143. 143. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 71 0.95 1 23 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1 25 26 0.038 0.960.041 =25 este resultado (PCT ≥8.5 ng/mL) es 25 veces más probable en pacientes con MB que en aquellos con MV
  144. 144. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 71 0.95 1 23 Negativo Positivo MB MV PCT ≥ 8.5 ng/mL PCT < 8.5 ng/mL 24 1 25 26 0.038 0.960.041 =25 este resultado (PCT ≥8.5 ng/mL) es 25 veces más probable en pacientes con MB que en aquellos con MV LIKELIHOOD RATIO (LR)
  145. 145. PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS FASE III 72 Meningitis Bacteriana Meningitis aséptica Niveles altos de PCT (≥ 0.5 ng/mL) 95 17 Niveles bajos (<0.5 ng/mL) 1 85 valor I.C. 95% Sensibilidad 99% 94.33% to 99.97% Especificidad 83.3% 74.66% to 89.98% Valor predictivo positivo 84.8% 76.81% to 90.90% Valor predictivo negativo 98.8% 93.69% to 99.97% LR (+) 5.94 3.85 to 9.17 LR (-) 0.01 0.00 to 0.09 Prevalencia = 48% ESTUDIO REAL
  146. 146. EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA FASE IV • Los pacientes que se someten a cierta prueba diagnóstica ¿tienen mejores desenlaces clínicos que aquellos no sometidos a la misma? 73
  147. 147. ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO SOBRE UN BIOMARCADOR
  148. 148. ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO SOBRE UN BIOMARCADOR azar pacientes con sospecha de tener MB POBLACIÓN
  149. 149. ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO SOBRE UN BIOMARCADOR azar pacientes con sospecha de tener MB PCT NO PCT POBLACIÓN INTERVENCIÓN COMPARACIÓN
  150. 150. ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO SOBRE UN BIOMARCADOR azar pacientes con sospecha de tener MB desenlaces clínicos importantes PCT NO PCT POBLACIÓN INTERVENCIÓN COMPARACIÓN OUTCOMES
  151. 151. ¿PCT PARA DETECCIÓN DE MB?
  152. 152. BÚSQUEDA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 76 Sistemas Sumarios Sinopsis de síntesis Síntesis Sinopsis de estudios eStudios individuales 6s
  153. 153. SUMARIOS, EL PRIMER PASO GUÍAS CLÍNICAS, TEXTOS BASADOS EN EVIDENCIA 77
  154. 154. BIOMARCADORES -NEUROINFECCIONES EN PEDIATRÍA MÁS COMUNES / RECIENTES QUE MENCIONAN LOS SUMARIOS • Procalcitonina (PCT) • Interleucina-18 (IL-18) • Interleucina-8 (IL-8) • proteína C-reactiva (PCR) • CD64 • Lactato 78
  155. 155. CASO CLÍNICO LO HALLADO • los sumarios (guías) hallados mencionan tres estudios sobre la PCT para diferenciar MB de MV ▸ sensibilidad varía de 89% a 99% ▸ especificidad de 83% a 89% • No hay revisiones sistemáticas (ni nuevas, ni viejas) 79
  156. 156. CASO CLÍNICO NUESTRO CASO • como no me quedo quieto, decidí hacer una revisión del tema un poco más actualizada: ▸ PUBMED 80 1 “procalcitonin" [Supplementary Concept] 2 procalcitonin[tiab] 3 “Meningitis” [Mesh] 4 1 OR 2 5 3 AND 4
  157. 157. PCT PARA DIAGNÓSTICO DE MB VS MV 81 Referencia Locación Años Diseño Punto de corte Dubos 2006 Multicéntrico en Europa 1995 a 2004 Retrospectivo casos y controles (fase 2) 167 pacientes de 1m a 18 años corte: 0.5 ng/mL 0.5 ng/mL Dubos 2008 Multicéntrico en Europa 1996 a 2005 Europa 1996 a 2005 Cohorte-Retrospectivo, multicéntrico, con meta-análisis de distintos estudios (fase 3) 198 pacientes de 1m a 16 años corte: 0.5 ng/mL 0.5 ng/mL Ibrahim 2011 Arabia Saudita 2005 a 2008 Prospectivo (cohorte fase 3) 38 pacientes de 2m a 10 años 0.5 ng/mL Alkholi 2011 Egipto 2007 Prospectivo (cohorte fase 3) 40 pacientes de 4m a 12 años 2.0 ng/mL Prasad 2013 India 2010 a 2011 India 2010 a 2011 Transversal (fase 2) 70 pacientes de 0 a 14 años corte: 5 ng/mL 5.0 ng/mL
  158. 158. MI META-ANÁLISIS EXPRESSSENSITIVITY (95% CI) Q = 10.66, df = 4.00, p = 0.03 I2 = 62.48 [25.93 - 99.04] 0.97[0.90 - 0.99] 1.00 [0.83 - 1.00] 0.86 [0.65 - 0.97] 0.99 [0.94 - 1.00] 0.94 [0.73 - 1.00] 0.98 [0.87 - 1.00]0.98 [0.87 - 1.00] StudyId COMBINED Alkholi/2011 Dubos/2006 Dubos/2008 Ibrahim/2011 Prasad/2013 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 SENSITIVITY SPECIFICITY (95% CI) Q = 12.02, df = 4.00, p = 0.02 I2 = 66.72 [34.93 - 98.51] 0.86[0.79 - 0.91] 0.65 [0.41 - 0.85] 0.89 [0.83 - 0.94] 0.83 [0.75 - 0.90] 0.95 [0.75 - 1.00] 0.93 [0.78 - 0.99]0.93 [0.78 - 0.99] StudyId COMBINED Alkholi/2011 Dubos/2006 Dubos/2008 Ibrahim/2011 Prasad/2013 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 SPECIFICITY
  159. 159. MI META-ANÁLISIS EXPRESSSENSITIVITY (95% CI) Q = 10.66, df = 4.00, p = 0.03 I2 = 62.48 [25.93 - 99.04] 0.97[0.90 - 0.99] 1.00 [0.83 - 1.00] 0.86 [0.65 - 0.97] 0.99 [0.94 - 1.00] 0.94 [0.73 - 1.00] 0.98 [0.87 - 1.00]0.98 [0.87 - 1.00] StudyId COMBINED Alkholi/2011 Dubos/2006 Dubos/2008 Ibrahim/2011 Prasad/2013 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 SENSITIVITY SPECIFICITY (95% CI) Q = 12.02, df = 4.00, p = 0.02 I2 = 66.72 [34.93 - 98.51] 0.86[0.79 - 0.91] 0.65 [0.41 - 0.85] 0.89 [0.83 - 0.94] 0.83 [0.75 - 0.90] 0.95 [0.75 - 1.00] 0.93 [0.78 - 0.99]0.93 [0.78 - 0.99] StudyId COMBINED Alkholi/2011 Dubos/2006 Dubos/2008 Ibrahim/2011 Prasad/2013 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 SPECIFICITY
  160. 160. 0.2.4.6.81 Sensitivity 0.2.4.6.81 Specificity Study estimate Summary point HSROC curve 95% confidence region 95% prediction region Estimado final Sens= 0.97 (0.90,0.99) Espec= 0.85 (0.78, 0.90) DOR= 230 (66, 805) LR(pos)= 6.85 (4.64, 10.14) LR(neg)= 0.03 (0.007, 0.11)
  161. 161. PCT SÉRICA PARA DETECCIÓN DE MB: TABLA GRADE Question: Should serum procalcitonin (PCT) be used to diagnose bacterial meningitis in infants with pleocitosis in the CSF? Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.90 to 1.00) Specificity 0.85 (95% CI: 0.78 to 0.90) Prevalences 40% Outcome № of studies (№ of patients) Study design Factors that may decrease quality of evidence Effect per 1000 patients tested Test accuracy QoE Risk of bias Indirectness Inconsistency Imprecision Publication bias pre-test probability of 40% True positives (patients with bacterial meningitis) 5 studies 514 patients cross-sectional (cohort type accuracy study) very serious 1 not serious serious 2,3 serious 4 none 388 (360 to 400) ⨁◯◯◯ VERY LOW False negatives (patients incorrectly classified as not having bacterial meningitis) 12 (0 to 40) True negatives (patients without bacterial meningitis) 5 studies 514 patients cross-sectional (cohort type accuracy study) very serious 1 not serious serious 2,3 serious 4 none 510 (468 to 540) ⨁◯◯◯ VERY LOW False positives (patients incorrectly classified as having bacterial meningitis) 90 (60 to 132) 1. Risk of selection bias, flow of participants, and adequate use of reference standard test (different among centres) 2. different populations in one study (from India) in relation to the other 2 (from Europe) where bacteria might differ 3. 3 studies with diagnostic threshold of 0.5 ng/mL (Dubos 2006, Dubos 2008, Ibrahim 2011), one (Alkholi 2011) at 2 ng/mL, and other (Prasad 2013) at 5 ng/mL. 4. Wide 95% confidence and predictive intervals of diagnostic tests sensitivities, specificities and ROC curves point estimates GRADE evidence profile
  162. 162. PCT SÉRICA PARA DETECCIÓN DE MB: TABLA GRADE Question: Should serum procalcitonin (PCT) be used to diagnose bacterial meningitis in infants with pleocitosis in the CSF? Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.90 to 1.00) Specificity 0.85 (95% CI: 0.78 to 0.90) Prevalences 40% Outcome № of studies (№ of patients) Study design Factors that may decrease quality of evidence Effect per 1000 patients tested Test accuracy QoE Risk of bias Indirectness Inconsistency Imprecision Publication bias pre-test probability of 40% True positives (patients with bacterial meningitis) 5 studies 514 patients cross-sectional (cohort type accuracy study) very serious 1 not serious serious 2,3 serious 4 none 388 (360 to 400) ⨁◯◯◯ VERY LOW False negatives (patients incorrectly classified as not having bacterial meningitis) 12 (0 to 40) True negatives (patients without bacterial meningitis) 5 studies 514 patients cross-sectional (cohort type accuracy study) very serious 1 not serious serious 2,3 serious 4 none 510 (468 to 540) ⨁◯◯◯ VERY LOW False positives (patients incorrectly classified as having bacterial meningitis) 90 (60 to 132) 1. Risk of selection bias, flow of participants, and adequate use of reference standard test (different among centres) 2. different populations in one study (from India) in relation to the other 2 (from Europe) where bacteria might differ 3. 3 studies with diagnostic threshold of 0.5 ng/mL (Dubos 2006, Dubos 2008, Ibrahim 2011), one (Alkholi 2011) at 2 ng/mL, and other (Prasad 2013) at 5 ng/mL. 4. Wide 95% confidence and predictive intervals of diagnostic tests sensitivities, specificities and ROC curves point estimates GRADE evidence profile
  163. 163. PCT SÉRICA PARA DETECCIÓN DE MB: TABLA GRADE Question: Should serum procalcitonin (PCT) be used to diagnose bacterial meningitis in infants with pleocitosis in the CSF? Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.90 to 1.00) Specificity 0.85 (95% CI: 0.78 to 0.90) Prevalences 40% Outcome № of studies (№ of patients) Study design Factors that may decrease quality of evidence Effect per 1000 patients tested Test accuracy QoE Risk of bias Indirectness Inconsistency Imprecision Publication bias pre-test probability of 40% True positives (patients with bacterial meningitis) 5 studies 514 patients cross-sectional (cohort type accuracy study) very serious 1 not serious serious 2,3 serious 4 none 388 (360 to 400) ⨁◯◯◯ VERY LOW False negatives (patients incorrectly classified as not having bacterial meningitis) 12 (0 to 40) True negatives (patients without bacterial meningitis) 5 studies 514 patients cross-sectional (cohort type accuracy study) very serious 1 not serious serious 2,3 serious 4 none 510 (468 to 540) ⨁◯◯◯ VERY LOW False positives (patients incorrectly classified as having bacterial meningitis) 90 (60 to 132) 1. Risk of selection bias, flow of participants, and adequate use of reference standard test (different among centres) 2. different populations in one study (from India) in relation to the other 2 (from Europe) where bacteria might differ 3. 3 studies with diagnostic threshold of 0.5 ng/mL (Dubos 2006, Dubos 2008, Ibrahim 2011), one (Alkholi 2011) at 2 ng/mL, and other (Prasad 2013) at 5 ng/mL. 4. Wide 95% confidence and predictive intervals of diagnostic tests sensitivities, specificities and ROC curves point estimates GRADE evidence profile calidad de la evidencia, i.e., qué certidumbre o confianza tengo en este resultado
  164. 164. PCT EN LA PRÁCTICA SEGÚN ESTOS RESULTADOS ¿QUÉ PUEDE PASAR? de cada 100 pacientes con sospecha de MB
  165. 165. PCT EN LA PRÁCTICA 40 tendrán Meningitis Bacteriana
  166. 166. PCT EN LA PRÁCTICA PCT +
  167. 167. PCT EN LA PRÁCTICA PCT + PCT -
  168. 168. PCT EN LA PRÁCTICA PCT + PCT -
  169. 169. PCT EN LA PRÁCTICA PCT + PCT - FALSO NEGATIVO FALSO POSITIVO
  170. 170. PCT EN LA PRÁCTICA PCT + PCT - PAUSA Y PENSEMOS: •¿QUÉ LE PASARÁ A CADA UNO DE ESTOS PACIENTES? •CON ESTE RIESGO ¿QUÉ DECIDES?
  171. 171. OTRA FORMA DE PENSAR… ANÁLISIS BAYESIANO
  172. 172. OTRA FORMA DE PENSAR… ANÁLISIS BAYESIANO probabilidad de meningitis bacteriana ANTES de medir el biomarcador
  173. 173. OTRA FORMA DE PENSAR… ANÁLISIS BAYESIANO LR probabilidad de meningitis bacteriana ANTES de medir el biomarcador
  174. 174. OTRA FORMA DE PENSAR… ANÁLISIS BAYESIANO LR probabilidad de meningitis bacteriana ANTES de medir el biomarcador probabilidad de meningitis bacteriana DESPUÉS de medir el biomarcador
  175. 175. CASO CLÍNICO (CONT) ¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE TENGA MENINGITIS BACTERIANA? Viral o aséptica Bacteriana 0% 100%
  176. 176. CASO CLÍNICO (CONT) ¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE TENGA MENINGITIS BACTERIANA? Viral o aséptica Bacteriana 0% 100% 40%
  177. 177. OTRA FORMA DE PENSAR… ANÁLISIS BAYESIANO 0.001 0.002 0.005 0.01 0.02 0.05 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 20 50 100 200 500 1000 Likelihood Ratio 0.1 0.2 0.3 0.5 0.7 1 2 3 5 7 10 20 30 40 50 60 70 80 90 93 95 97 98 99 99.3 99.5 99.7 99.8 99.90.1 0.2 0.3 0.5 0.7 1 2 3 5 7 10 20 30 40 50 60 70 80 90 93 95 97 98 99 99.3 99.5 99.7 99.8 99.9 Pre-testProbability(%) Probabilidad pre-prueba: 40% LRpos: 7 Prob post prueba = 82% Probabilidad pre-prueba: 40% LRneg: 0.03 Prob post prueba: ~2%
  178. 178. CASO CLÍNICO (CONT) ¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE TENGA MENINGITIS BACTERIANA? Viral o aséptica Bacteriana 0% 100% 40% PCT negativa (<0.5 ng/mL)
  179. 179. CASO CLÍNICO (CONT) ¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE TENGA MENINGITIS BACTERIANA? Viral o aséptica Bacteriana 0% 100% 2% PCT negativa (<0.5 ng/mL)
  180. 180. CASO CLÍNICO (CONT) ¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE TENGA MENINGITIS BACTERIANA? Viral o aséptica Bacteriana 0% 100% 40% PCT positiva (≥0.5 ng/mL)
  181. 181. CASO CLÍNICO (CONT) ¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE TENGA MENINGITIS BACTERIANA? Viral o aséptica Bacteriana 0% 100% 82% PCT positiva (≥0.5 ng/mL)
  182. 182. CASO CLÍNICO (CONT) ¿CUÁLES SON MIS UMBRALES? 82%2% certidumbre de NO enfermedad certidumbre de enfermedad incertidumbre PCT- PCT+
  183. 183. CASO CLÍNICO (CONT) ¿CUÁLES SON MIS UMBRALES? 82%2% certidumbre de NO enfermedad certidumbre de enfermedad incertidumbre PCT- PCT+ Dx
  184. 184. CASO CLÍNICO (CONT) ¿CUÁLES SON MIS UMBRALES? 82%2% certidumbre de NO enfermedad certidumbre de enfermedad incertidumbre PCT- PCT+ Dx Rx
  185. 185. USO DE LIKELIHOOD RATIOS LR MATRIX 1 2 3 4 5 1 10 100 PositiveLikelihoodRatio 0.1 1 Negative Likelihood Ratio LUQ: Exclusion & Confirmation LRP>10, LRN<0.1 RUQ: Confirmation Only LRP>10, LRN>0.1 LLQ: Exclusion Only LRP<10, LRN<0.1 RLQ: No Exclusion or Confirmation LRP<10, LRN>0.1 Summary LRP & LRN for Index Test With 95 % Confidence Intervals
  186. 186. USO DE LIKELIHOOD RATIOS LR MATRIX 1 2 3 4 5 1 10 100 PositiveLikelihoodRatio 0.1 1 Negative Likelihood Ratio LUQ: Exclusion & Confirmation LRP>10, LRN<0.1 RUQ: Confirmation Only LRP>10, LRN>0.1 LLQ: Exclusion Only LRP<10, LRN<0.1 RLQ: No Exclusion or Confirmation LRP<10, LRN>0.1 Summary LRP & LRN for Index Test With 95 % Confidence Intervals
  187. 187. USO DE LIKELIHOOD RATIOS LR MATRIX 1 2 3 4 5 1 10 100 PositiveLikelihoodRatio 0.1 1 Negative Likelihood Ratio LUQ: Exclusion & Confirmation LRP>10, LRN<0.1 RUQ: Confirmation Only LRP>10, LRN>0.1 LLQ: Exclusion Only LRP<10, LRN<0.1 RLQ: No Exclusion or Confirmation LRP<10, LRN>0.1 Summary LRP & LRN for Index Test With 95 % Confidence Intervals
  188. 188. OTROS BIOMARCADORES
  189. 189. PCR PROTEÍNA C-REACTIVA • una revisión sistemática con meta-análisis –no reciente (Gerdes 1998) • 4 estudios posteriores han sido hallados (NICE guideline) sin M.A. • en resumen ▸ Sensibilidad de 83% a 96% ▸ Especificidad de 67% a 100% • heterogeneidad entre los estudios • cuando se ha comparado con PCT, sale perdiendo siempre 98
  190. 190. LACTATO 1 LACTATO EN LCR • Una revisión sistemática con meta-análisis (25 estudios incluidos, 12 pediátricos) ▸ riesgo de sesgo de estudios = alto a moderado • sensibilidad 97% (95 a 98) • especificidad 94% (93 a 96) • Área bajo la curva ROC 0.984 • punto de corte de 27 a 35 mg/dL 99 Huy et al. Critical Care 2010, 14:R240
  191. 191. LACTATO 2 LACTATO EN LCR • Otra revisión sistemática con meta-análisis (33 estudios incluidos, 14 pediátricos) ▸ riesgo de sesgo de estudios = alto a moderado • sensibilidad 93% (89 a 96) • especificidad 96% (93 a 98) • punto de corte de 27 a 35 mg/dL 100 Sakushima et al. Journal of Infection 2011;62:255
  192. 192. OTROS BIOMARCADORES CD64 (FC RECEPTOR) • solo un estudio fase 1 ▸ MB= 71.38 (7.11) ▸ M aséptica= 48.63 (14.55) ▸ Controles = 4.37 (13.5). 101 Egypt J Immunol. 2012;19(2):35-40
  193. 193. EN RESUMEN LOS MÁS COMUNES Y POTENCIALMENTE APLICABLES HOY Biomarcador Sens Espec LR+ LR- punto de corte Procalcitonina 97 86 7 0.03 ≥ 0.5 ng/mL Lactato en LCR 95 95 19 0.05 ≥ 30 mg/dL Proteína C reactiva 90 85 6 0.11 ≥ 2 mg/dL
  194. 194. BIOMARCADORES OJO • Desafortunadamente, las asociaciones entre biomarcadores y desenlaces clínicos están exageradas o sobrevaloradas • los estudios sobre biomarcadores con resultados aparentemente “buenos” o “significativos” son, en 80% de los casos, desmentidos en meta-análisis posteriores 103 Ioannidis 2011 JAMA;305(21):2200
  195. 195. BIOMARCADORES USARLOS CON MESURA Y PENSAMIENTO CRÍTICO
  196. 196. BIOMARCADORES JUNTO CON OTRAS PRUEBAS • Se deben usar en conjunto con otras pruebas diagnósticas ▸ signos clínicos ▸ datos de la historia clínica ▸ otros biomarcadores • Este es el tema de nuestra siguiente charla: las reglas de predicción clínica 105
  197. 197. Biomarcadores: Lectura crítica •Validez •Resultados •Aplicabilidad
  198. 198. Biomarcadores: Lectura crítica •Validez •Resultados •Aplicabilidad ¿Está bien hecho el estudio? ...buscar sesgos
  199. 199. Biomarcadores: Lectura crítica •Validez •Resultados •Aplicabilidad ¿Está bien hecho el estudio? ...buscar sesgos ¿Cuáles son los resultados?
  200. 200. Biomarcadores: Lectura crítica •Validez •Resultados •Aplicabilidad ¿Está bien hecho el estudio? ...buscar sesgos ¿Cuáles son los resultados? ¿Puedo aplicar a mis pacientes esta información?
  201. 201. •Validez •Resultados •Aplicabilidad Biomarcadores: Lectura crítica
  202. 202. •Validez •Resultados •Aplicabilidad •dilema diagnóstico • pb referencia apropiada • evaluación cegada • sin importar el resultado de la pb índice Biomarcadores: Lectura crítica
  203. 203. •Validez •Resultados •Aplicabilidad •dilema diagnóstico • pb referencia apropiada • evaluación cegada • sin importar el resultado de la pb índice LRs y valores diagnósticos Biomarcadores: Lectura crítica
  204. 204. •Validez •Resultados •Aplicabilidad •dilema diagnóstico • pb referencia apropiada • evaluación cegada • sin importar el resultado de la pb índice LRs y valores diagnósticos • reproducibilidad de la prueba en la vida real • ¿es aplicable la prueba en mi paciente? • ¿cambiaré mi manejo? • ¿mejor desenlace en el paciente? Biomarcadores: Lectura crítica
  205. 205. PARA SABER MÁS DE HECHO • hay un taller mañana sobre pruebas diagnósticas • más informes con el Dr. Netza 110
  206. 206. OBJETIVOS EN 30 MINUTOS Biomarcadores: definiciones Biomarcadores más usados en infecciones del SNC en pediatría Evaluación de estudios clínicos sobre biomarcadores (pruebas diagnósticas) Cómo aplicar el conocimiento sobre un biomarcador en la práctica clínica Limitaciones 107
  207. 207. Gracias cuelloca@mcmaster.ca @CharlieNeck 2016.02.25 Guadalajara, Jal.

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