Se ha denunciado esta presentación.
Utilizamos tu perfil de LinkedIn y tus datos de actividad para personalizar los anuncios y mostrarte publicidad más relevante. Puedes cambiar tus preferencias de publicidad en cualquier momento.
Генетические аспекты аутистических
расстройств
НИИ медицинской генетики СО РАМН Генетическая клиника
д.м.н., профессор Наз...
Болезнь Помпе. Гликогеноз, тип IIa (OMIM 232300)
Лизосомные болезни
Аутизм – (autism: от греч. аutos – сам) – склонность к...
Увеличение количества людей с
диагнозом «нарушения аутического
спектра» Эпидемия?
1. Первый фактор - диагностика стала луч...
Точная причина развития аутизма годами
оставалась неизвестной.
Самые последние исследования показывают, что генетические
м...
Классификация аутизма
1. Детский аутизм эндогенного генеза (возникший без
внешней видимой причины)
• Ранний детский (синдр...
Этиология и патогенез
Негенетические факторы
• Инфекции – длительные, хронические, бактериальная, грибковая,
вирусная, пос...
Этиология и патогенез
Негенетические факторы:
• Вакцинация (независимая проверка 2011г. Данные
признаны фальшивкой) ;
• На...
Этиология и патогенез
Генетические причины:
1. Хромосомная патология (числовые и структурные аномалии,
расстройства наблюд...
Диагностические критерии аутистического
расстройства
1. Качественные нарушения в социальном
взаимодействии:
А) выраженные ...
Диагностические критерии аутистического
расстройства
2. Качественные нарушения общения,
проявляющиеся, по крайней мере, од...
Диагностические критерии аутистического
расстройства
3. Ограниченные, повторные или стереотипные паттерны
поведения, интер...
Алгоритм обследования пациента:
1. Первичная консультация (сбор жалоб, анамнеза, оценка
родословной и фенотипа);
2. Общекл...
Геномные вариации при аутизме
Хромосомные аномалии и микроаномалии, так и
субмикроскопические вариации числа копий генома ...
Рис. 1. Локусы, вовлечённые в этиологию РАС
Локусы, вовлечённые в этиологию расстройства аутического спектра
Синдромы Гены
ассоциированные
с синдромами
Пропорции пациентов с
синдромами
сопровождающиеся
аутизмом
Пропорции
пациентов
...
Синдромы Гены
ассоциированные
с синдромами
Пропорции пациентов с
синдромами
сопровождающиеся
аутизмом
Пропорции
пациентов
...
Диагностика синдромов
Прадера-Вилли и Ангельмана
Синдром Ангельмана
Синдром Прадера-Вилли
• Умственная отсталость
• Счастл...
Делеционный вариант синдрома
Энгельмана
Синдром ломкой X-хромосомы (Мартин-Белл)
• частота врожденных пороков сердца – 50%;
• тип – пролапс митрального клапана,
у...
>200>200 повторовповторов приводятприводят
к заболеваниюк заболеванию
>200>200 повторовповторов приводятприводят
к заболев...
Синдром Потоцки-Лупски
(17p11.2 OMIM 610883)
•Дисморфии лица;
•Аномалии зубов (неправильный
прикус);
•Гипотония;
•Плохая п...
Смита-Лемли-Опитца (OMIM 270400)
Основные внесердечные признаки:
• задержка физического и умственного развития
• cиндактил...
Синдром Ретта (OMIM 312750)
Нормальное развитие
Стагнация: микроцефалия, задержка роста,
мышечная гипотония
Быстрая регрес...
Синдром Тимоти (OMIM 114205)
Основные симптомы
•жизнеугрожающие аритмии
(связаны с дисфункцией
кальциевых каналов, хорощий...
Синаптические контакты нейрона:
синаптические бляшки (2)
окончаний пресинаптических
аксонов образуют соединения на
дендрит...
Межнейрональный синапс:
1 — нервное волокно (аксон); 2 — синаптические пузырьки; 3 —
синаптическая щель; 4 — хеморецепторы...
Митохондриальная дисфункция при аутизме
Магнитно-резонансная спектроскопия для исследования
энергетического метаболизма в ...
Лечение:
-Необходимость справиться с поведенчискими и
эмоциональными проблемами, которые влияют на развитие;
-Способность ...
Новое в лечение аутизма
Ученые из Школы медицины Маунт Синай, США, начали
пилотное испытание первого препарата для лечения...
В дальнейшем ученые планируют провести такое же исследование
у участием детей-аутистов без дефицита гена SHANK3.
IGF-1 — п...
Особенности пищевого поведения при
аутизме
Ребенок может не уметь выразить свои желания применительно к
еде;
Ребенок с тру...
Спасибо
за внимание!
Próxima SlideShare
Cargando en…5
×

Презентация об аутизме Назаренко Л.П., д.м.н., профессора, зам.директора НИИ медицинской генетики СО РАМН

1.232 visualizaciones

Publicado el

Вебинар Назаренко Л.П. можно посмотреть на сайте фонда "Обыкновенное чудо": http://chudo.tomsk.ru/projects/article/667-lektsiya-nazarenko-l-p-d-m-n-professora-zam-direktora-nii-meditsinskoy-genetiki-so-ramn.html

Publicado en: Salud y medicina
  • Sé el primero en comentar

  • Sé el primero en recomendar esto

Презентация об аутизме Назаренко Л.П., д.м.н., профессора, зам.директора НИИ медицинской генетики СО РАМН

  1. 1. Генетические аспекты аутистических расстройств НИИ медицинской генетики СО РАМН Генетическая клиника д.м.н., профессор Назаренко Л.П.
  2. 2. Болезнь Помпе. Гликогеноз, тип IIa (OMIM 232300) Лизосомные болезни Аутизм – (autism: от греч. аutos – сам) – склонность к патологической самоизоляции, отгороженность от реального мира и утрата связей с ним, погружение в мир личных переживаний. «Страдать аутизмом – не значит не быть человеком. Это значит, быть странным. Это значит, что то, что нормально для других, не нормально для меня, а то, что нормально для меня, ненормально для других» (Хильда Де Клерк « Мама, это человек или животное») Основные признаки: • нарушения в сферах социализации; • коммуникации; • наличие необычных повторяющихся элементов поведения. Дополнительные признаки: • умственная отсталость (70%); • эпилептиформные проявления (10%); • микроаномалии и пороки развития.
  3. 3. Увеличение количества людей с диагнозом «нарушения аутического спектра» Эпидемия? 1. Первый фактор - диагностика стала лучше; 2. Второй фактор - лучшая осведомленность населения; 3. Третий фактор – родителями становятся в более позднем возрасте (в организме накапливаются поломки, которые передаются детям); 4. Долгое время причиной заболевания считали плохое воспитание – вина с родителей снята с большей готовностью стали признавать болезнь.
  4. 4. Точная причина развития аутизма годами оставалась неизвестной. Самые последние исследования показывают, что генетические мутации прямо или опосредованно вносят вклад в 80-90 процентов всех случаев заболеваний аутического спектра. Уже известны генетические мутации и нарушения, ответственные примерно за 15 процентов всех подобных заболеваний. Однако общее число «виновных» в аутизме генов может составить несколько сотен.
  5. 5. Классификация аутизма 1. Детский аутизм эндогенного генеза (возникший без внешней видимой причины) • Ранний детский (синдром Каннера)– эмциональные нарушения в детстве, неспособность создавать полноценные межличностные отношения; • Синдром Аспергера – нарушение аутистического спектра, но при наличии нормального или почти нормального уровня когнитивного развития (развитие всех видов мыслительных процессов, таких как восприятие, память, формирование понятий, решение задач, воображение и логика); 2. Органический аутизм ( гидроцефалия, гипоксия, родовая травма и др.); 3. Синдромы с аутистическими проявлениями (хромосомные, обменные, эпигенетические); 4. Аутизм неясного генеза
  6. 6. Этиология и патогенез Негенетические факторы • Инфекции – длительные, хронические, бактериальная, грибковая, вирусная, поствакцинальная; • Применение матерью во время беременности сильнодействующих препаратов (гормональные, антибактериальные, противовирусные); воздействие потенциальных тератогенов (алкоголь, наркотики, рентгенологическое обследование, электромагнитное излучение, раннее ультразвуковое обследование эмбриона, курение) • Перинатальная патология (50% детей с аутизмом обнаруживают патологические изменения в различных областях мозга чаще в височных, лобных и центральных областях); • Факторы риска после рождения (низкий вес, родовые травмы, продукты питания, тяжелые металлы, курение и др.);
  7. 7. Этиология и патогенез Негенетические факторы: • Вакцинация (независимая проверка 2011г. Данные признаны фальшивкой) ; • Нарушения всасывающей функции кишечника (85% детей, страдающих аутизмом, чрезмерный рост грибов типа Candida, аллергия на пищевые продукты, дефицит металлотионеина – белка с высоким содержанием цистеина. Это вещество связывает тяжелые металлы, подавляет рост грибов в кишечнике, расщепляет казеин и глютен); • Аутоиммунная теория (вызванная вирусами аутоиммунная реакция, на миелин развивающегося мозга, может повредить анатомическое развитие нервных путей у детей больных аутизмом); • Загрязнение атмосферы (свинец, кадмий, мышьяк)
  8. 8. Этиология и патогенез Генетические причины: 1. Хромосомная патология (числовые и структурные аномалии, расстройства наблюдаются при изменении количества как аутосом так и половых хромосом); 2. Хромосомный полиморфизм (уменьшение или увеличение размеров гетерохроматиновых участков хромосом, инверсии этих участков (частичные или полные); 3. Моногенная патология – обусловленная мутациями в генах (синдром Ретта, Анжельмена, Тимоти, Прадера –Вилли и др., наследственные болезни обмена – аминоацидопатии, нарушения в цикле мочевинообразования, органические ацидурии); 4. Обнаружение «генов-кандидатов», мутации в которых наиболее часто ассоциируются с аутизмом; 5. Обсуждается роль окситоциновых рецепторов (OXTR) (снижение экспрессии гена OXTR);
  9. 9. Диагностические критерии аутистического расстройства 1. Качественные нарушения в социальном взаимодействии: А) выраженные нарушения множественных невербальных стереотипов поведения, таких как взгляд «глаза в глаза», выражения лица, поза тела, а также жестикуляции – для регуляции социального взаимодействия; В) неспособность развить родственные отношения, адекватные возрастным критериям развития; С) отсутствие спонтанной тяги поделиться радостью, интересами или достижениями, с другими людьми (т.е. ребенок не показывает, не приносит интересующие предметы, и не указывает на них); Д) отсутствие социальной или эмоциональной реципрокности
  10. 10. Диагностические критерии аутистического расстройства 2. Качественные нарушения общения, проявляющиеся, по крайней мере, одним из перечисленных симптомов: А) отставание в развитии или полное отсутствие развития разговорной речи ( нет попыток компенсировать указанный дефект развития другими альтернативными средствами общения: жестикуляцией или мимикой); В) у пациентов с адекватной речью – выраженное нарушение способности начинать или поддерживать беседу с другими лицами; С) стереотипное и повторное использование речи или идиосинкратического языка; Д) отсутствие разноплановых, спонтанных, требующих воображения игр, или социально-имитационных игр, соответствующих имеющемуся уровню развития;
  11. 11. Диагностические критерии аутистического расстройства 3. Ограниченные, повторные или стереотипные паттерны поведения, интересов и деятельности, которые проявляются, по меньшей мере, одним из нижеперечисленных А) всезахватывающая занятость с одним (или больше) стереотипным примитивным паттерном интереса, ненормальным по своей выраженности или значимости В) очевидное и неуклонное следование специфическим, нефункциональным рутинным правилам и ритуалам С) стереотипные и повторные двигательные манеризмы (хлопанье ладонями и пальцами или извивающиеся движения, или сложные движения всем телом) Д) постоянная занятость (заинтересованность) частями ( фрагментами) предметов. Отставание или ненормальное функционирование в одной из областей: Социальное взаимодействие; языке; символьной или воображаемой игре
  12. 12. Алгоритм обследования пациента: 1. Первичная консультация (сбор жалоб, анамнеза, оценка родословной и фенотипа); 2. Общеклиническое обследование (клинический анализ крови, мочи, биохимический профиль, копрограмма, кал на дисбактериоз и т.д.); 3. Цитогенетическое исследование лимфоцитов периферической крови;, определение хромосомной нестабильности; молекулярно-цитогенетические методы; 4. Выявление метаболических нарушений 5. Инфектологическое обследование (бактериалогическое, вирусологическое); 6. Иммунограмма; 7. Функциональные методы исследования (УЗИ, ЯМРТ головного мозга, ЭЭГ, РЭГ, ЭхоЭС, ЭМГ, МРС головного мозга); 8. Молекулярно-генетические методы. Программа обследования подбирается строго индивидуально!
  13. 13. Геномные вариации при аутизме Хромосомные аномалии и микроаномалии, так и субмикроскопические вариации числа копий генома (CNVs), а также моногенные мутации – возможно выявить с помощью высокоразрешающих технологий сканирования генома методом серийной сравнительной геномной гибритизации (array CGH) – позволило определить наличие ассоциаций между специфическими CNVs и аутизмом.(10% спорадические, 2% семейные); CNVs – встречаются в определенных участках хромосом 15(дупликации q 11-13; 16 (дупликации и делеции p11) и 22 (делеции q 11-13) – частота 0,5-1%
  14. 14. Рис. 1. Локусы, вовлечённые в этиологию РАС Локусы, вовлечённые в этиологию расстройства аутического спектра
  15. 15. Синдромы Гены ассоциированные с синдромами Пропорции пациентов с синдромами сопровождающиеся аутизмом Пропорции пациентов с аутизмом, имеющих указанные синдромы Синдром Энгельмана UBI3A (и другие) >40 1,2% 16p11 del Ген неизвестен высокая -1% Делеции 22q13.3 SHANK3 высокая -1% Синдром кортикальной дисплазии фокальной эпилепсии CNTNAP2 ~ 70% редкие Фрагильная Х-хромосома FMR1 25% мужчин; 6% - женщин 1-2%
  16. 16. Синдромы Гены ассоциированные с синдромами Пропорции пациентов с синдромами сопровождающиеся аутизмом Пропорции пациентов с аутизмом, имеющих указанные синдромы Gobart синдром GOUBIRT, многие локусы 25% редкие Potocki-Lubski синдром хромосомы dup (17)р11.2p11.2 ~ 90% не известно Смита-Лемли- Опица синдром DHSA7 50% редкие Cиндром Ретта MISP2 Все индивидуумы, имеющие синдром Ретта ~ 0,5% Тимоти синдром CACNA1C 60-80% не известно Туберозный склероз TSC1, TSC2 20% ~1%
  17. 17. Диагностика синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана Синдром Ангельмана Синдром Прадера-Вилли • Умственная отсталость • Счастливая улыбка • Отсутствие речи • Кукольная походка • Атаксия • Гипотония • Судороги • Умственная отсталость • Мышечная гипотония • Гиперфагия • Ожирение • Акромикрия • Нанизм • Гипогонадизм FISH анализ делеции 15q11-q13 -100 отцовский аллель -174 материнский аллель Метил-специфическая ПЦР Puc19/ Puc19/ Msp1 N СЭ СПВ СЭ N Msp1 ОРД15отц -223 -219 -215 -211 -207 -203 -199 -195 Анализ ОРД хромосомы 15
  18. 18. Делеционный вариант синдрома Энгельмана
  19. 19. Синдром ломкой X-хромосомы (Мартин-Белл) • частота врожденных пороков сердца – 50%; • тип – пролапс митрального клапана, умеренная дилатация корня аорты у взрослых Частота 1/4000 мальчиков • умственная отсталость • аутизм • удлиненное лицо, прогнатия • оттопыренные уши • пронзительная смешная речь • макроорхидизм (у взрослых) • аномалии соединительной ткани • нарушение поведения Xq27.3 Экспансия CGG-повторов в гене FMR1 (Xq27.3 локус)
  20. 20. >200>200 повторовповторов приводятприводят к заболеваниюк заболеванию >200>200 повторовповторов приводятприводят к заболеваниюк заболеванию Носители Нормальная X-хромосома «Ломкая X-хромосома» генCGG-повтор Экспансия Больные Аутистические нарушения при моногенных заболеваниях: Х-сцепленный тип наследования Синдром ломкой Х-хромосомы или Мартин Белл (OMIM 300624)
  21. 21. Синдром Потоцки-Лупски (17p11.2 OMIM 610883) •Дисморфии лица; •Аномалии зубов (неправильный прикус); •Гипотония; •Плохая прибавка в весе; •Эпизодами апноэ; •Низкий рост; •Задержка развития; •Врожденный порок сердца; •Дефицит внимания; •Гиперактивность; •Аутизм
  22. 22. Смита-Лемли-Опитца (OMIM 270400) Основные внесердечные признаки: • задержка физического и умственного развития • cиндактилия 2-3 пальцев на стопах • расщепление твердого неба • аномалии легких, гениталий, • лицевые аномалии •аутизм Характерные пороки сердца (обнаружены у 50% больных): • дефекты перегородок сердца • сужение устья аорты • стеноз легочного ствола Частота 1/10000 (1/40000) Мутации в гене стерол дельта-7-редуктазы (DHCR7; 11q12-q13)
  23. 23. Синдром Ретта (OMIM 312750) Нормальное развитие Стагнация: микроцефалия, задержка роста, мышечная гипотония Быстрая регрессия: аутизм Пропадают целенаправленные движения рук, речь и социальные навыки Стереотипные движения рук, умственная отсталость, двигательные нарушения Судороги Дыхательные нарушения Стационарный период, сколиоз Дисфункция вегетативной нервной системы Тревожность Поздние двигательные нарушения: уменьшение (потеря) мобильности Паркинсонизм Аутистические нарушения при моногенных заболеваниях: Х-сцепленный тип наследования 0,5 1 2 3 4 5 10 20 Возраст (лет) >20
  24. 24. Синдром Тимоти (OMIM 114205) Основные симптомы •жизнеугрожающие аритмии (связаны с дисфункцией кальциевых каналов, хорощий эффект от верапамила); • врожденные пороки сердца (обычно небольшой дефект межпред-сердной перегородки или открытый артериальный проток); • иммунная недостаточность; •транзиторная гипогликемия; • аутизм; • нарушения интеллекта, синдактилии пальцев рук и ног. Ген картирован на хромосоме 12p13.3. Заболевание обусловлено мутацией гена CACNA1C
  25. 25. Синаптические контакты нейрона: синаптические бляшки (2) окончаний пресинаптических аксонов образуют соединения на дендритах (4) и соме (1) постсинаптического нейрона; 3 — аксон нейрона. Полногеномное исследование 550000 маркеров у 859 индивидов с аутистическими расстройствами и 1409 – здоровых детей выявило несколько патогенных изменений в генах кодирующих адгезию – (прилипание) нейронов (NRXN1, CNTN4, NLGN1, ASTN2) и в генах, принимающих участие в убиквитинировании (присоединение к белку) (UBE3A,PARK2,RFWD2,FB XO40) Геномные вариации при аутизме
  26. 26. Межнейрональный синапс: 1 — нервное волокно (аксон); 2 — синаптические пузырьки; 3 — синаптическая щель; 4 — хеморецепторы постсинаптической мембраны; 5 — постсинаптическая мембрана; 6 — синаптическая бляшка; 7 — митохондрия.
  27. 27. Митохондриальная дисфункция при аутизме Магнитно-резонансная спектроскопия для исследования энергетического метаболизма в мозге пациентов с аутизмом – измерение уровня фосфокреатина, АТФ, АДФ и неорганических фосфатов. Фосфокреатин – ниже в группе с аутизмом, расход повышен для поддержания уровня АТФ в головном мозге и корреляция его с речевыми нарушениями. Нарушение функции митохондрий снижает уровень глутатиона (хронические желудочно-кишечные проблемы, судороги и мышечная гипотония)
  28. 28. Лечение: -Необходимость справиться с поведенчискими и эмоциональными проблемами, которые влияют на развитие; -Способность социальному и коммуникативному развитию ребенка с аутизмом; - развитие интересов и особых способностей, которые проявляют многие дети с аутизмом; -Развитие адаптивных способностей и усиление когнитивных и аффективных функций для развития приспособляемости; - оказание информационной поддержки родителям и специалистов другого профиля, наблюдающих ребенка.
  29. 29. Новое в лечение аутизма Ученые из Школы медицины Маунт Синай, США, начали пилотное испытание первого препарата для лечения детей с дефицитом гена SHANK3 (это состояние известно как синдром делеции 22q13 или синдром Фелана-МакДермид), который является причиной некоторых заболеваний аутического спектра. В качестве лекарства ученые будут испытывать инсулиноподобный фактор роста (IGF-1), который, как было доказано в ходе исследования 2010 года на лабораторных мышах, способен восстанавливать коммуникацию нейронов и их реакцию на стимулирование — ключевые нервные механизмы, лежащие в основе обучения и памяти. Начинающееся двойное слепое плацебо-контролируемое исследование должно сравнить эффективность IGF-1 в социализации детей и улучшении их речевой и моторной функции по сравнению с плацебо.
  30. 30. В дальнейшем ученые планируют провести такое же исследование у участием детей-аутистов без дефицита гена SHANK3. IGF-1 — препарат, одобренный Администрацией США по продуктам и лекарствам (US Food and Drug Administration). Он увеличивает продолжительности жизни нейронов, а также рост и пластичность синапсов. Среди побочных эффектов препарата — снижение уровня глюкозы в крови, изменение концентрации «печеночных ферментов» и повышение уровня холестерина и триглицеридов.
  31. 31. Особенности пищевого поведения при аутизме Ребенок может не уметь выразить свои желания применительно к еде; Ребенок с трудом выбирает себе еду, неохотно требует новые (для него) виды пищи; Могут существовать определенные ретуалы применительно к приему пищи; Применение безглютеновых, безказеиновых диет, омега-3, обогащение витаминами и MgВ6, витамин В6
  32. 32. Спасибо за внимание!

×