Neurotrasmisores

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Neurotrasmisores

  1. 1. CONTENIDO Generalidades Neurotransmisores Receptores Transducción y transcripciónLa función del cerebro ha sido preocupación constante del hombre desde la época de Hipócrates (S. V a.C.) cuandoéste atribuyó la conciencia a este órgano en vez del corazón. Galeno separó la función cerebral en sensorial (porencima del tentorium) y motora (por debajo del tentorium). Posteriormente se creyó que a nivel de los ventrículoscerebrales se ubicaba el "pneuma psíquico" con diferentes funciones según la ubicación: sensación (anterior),intelecto (medio) y memoria y movimiento (posterior). En el siglo XVII Willis estableció que la función cerebral estabalocalizada en la materia gris y no en los ventrículos (Iskandar & Nashold. Neurosurg. Clin. North. Am. 1995; 6:1-25).Hasta el siglo XVIII, se creía que la función del tejido nervioso era únicamente glandular, con los nervios como ductosa través de los cuales discurrían fluidos secretados por el cerebro (Kandel. Essentials of neural science and behavior,1995).Desde 1796 Franz J. Gall, investigando los postulados de fisionomía de Lavater (1775) sobre la relación de la formade la cabeza y los rasgos psicológicos de un individuo, es apoyado por Johann K. Spurzheim y desarrolla el conceptode la craneología, posteriormente denominado frenología por Thomas Foster en 1815, el cual establece que lasfacultades mentales y las características espirituales están localizadas en sitios específicos de la superficie (corteza)del cerebro, siendo posible reconocerlos en la superficie del cuero cabelludo (según la forma del cráneo); a pesar delos abusos cometidos en nombre de su doctrina, Gall es considerado uno de los más importantes anatomistas delcerebro, al mejorar las técnicas de disección, al considerar que la función nunca puede ser separada de la estructura,que el sistema nervioso es una sucesión jerárquica de ganglios independientes pero unidos entre sí, al determinarque las vías piramidales se cruzan a nivel del bulbo, al establecer el origen de los ocho primeros pares de nervioscraneales y al determinar que la sustancia gris y blanca están conformadas por la "matrix nervorum" (origen) y lasfibras nerviosas provenientes de la anterior, respectivamente. Pero Gall no es sólo el pionero en la localización de lasfunciones cerebrales (27 caracteres básicos de los cuales se confirmó luego el del habla), es considerado tambiéncomo el fundador de la psicología como ciencia biológica al ser el primero en formular las teorías evolutivas("personología anatómica") (Schott. Crónica de la medicina, 1993). A mediados del siglo XIX, el neurólogo británico J.Hughlings Jackson estudiando pacientes con epilepsia focal, mostró que diferentes actividades motoras y sensorialesse localizan en distintas partes de la corteza cerebral. Wernicke demostró que diferentes comportamientos sonmediados por diferentes regiones cerebrales que son interconectadas con diferentes vías neurales (Kandel. Essentialsof neural science and behavior, 1995). En los 40s, el neurocirujano Wilder Penfield usando estimulación eléctrica enmás de 1000 pacientes que fueron intervenidos por epilepsia, corroboró los hallazgos de Jackson al describir larespuesta de diferentes áreas corticales (Kandel & Hawkins. Sci. Am. 1992; 267:53-60).Las tesis que las afecciones mentales tienen un sustrato biológico es ya antigua ; Wilhelm Griesinger (1817-1868)consideraba que la base de las enfermedades mentales debía buscarse en el sistema nervioso (lesión orgánica),aunque no siempre pudiera probarse su existencia. El afirmaba que "la psiquiatría y la neuropatología no son sólo doscampos relacionados estrechamente, son un campo en el cual un sólo lenguaje es hablado y las mismas reglasjugadas". Emil Kraepelin, quien nace en 1856, concebía las enfermedades mentales como entidades clínicas distintas(modelo médico de la locura); aunque su mirada clínica tenía un propósito descriptivo y clasificatorio, más quepsicopatológico, afirmaba que la base de tales enfermedades era biológica. Pero a comienzos del siglo XX sepresentaron varías corrientes "funcionalistas" que inundaron con sus teorías el campo del conocimiento psiquiátrico,dejando de lado los esfuerzos de los pioneros de la psiquiatría biológica. Para el psicoanálisis la enfermedad mental esconcebida en una perspectiva funcional, constituye una tentativa de ajuste, de resolución de los problemas, que nopudo darse de otra manera más satisfactoria; toda perturbación aunque ineficaz y dolorosa, constituye una forma deorden donde el conflicto representa un factor común a la salud y la enfermedad (Ionescu. Catorce enfoques de lapsicopatología, 1994). Adolf Meyer, neurólogo y psicopatólogo, se oponía a la visión kraepeliniana de las
  2. 2. enfermedades y consideraba a la psicopatología como una patología funcional de la adaptación ("las enfermedades sondiversas modalidades de reacción"). Henry Ey, con la teoría del organodinamismo, trata de proponer una tentativapor superar los puntos de vista organicistas basados en las localizaciones y la anatomopatología, utilizando aportes dela psicología : "toda forma psicopatológica exige para su formación, a la vez y en conjunto, una perturbación orgánicaprimordial y una estructura psicológica necesaria que constituye su fenomenología, su base existencial" (Ionescu.Catorce enfoques de la psicopatología, 1994).Sin embargo no pasó mucho tiempo para que se diesen reacciones que iban en contra de los postulados funcionalistas; dentro del seno de la misma psicología, Wilhelm Wundt con su psicología estructural trata de establecer las leyes delpensamiento estudiando los "materiales de construcción" de los fenómenos psicológicos más allá de los aspectosorganizacionales propuestos por la psicología funcional de William James. Klerman, creador del concepto"neokraepeliniano", concibió la psiquiatría como una especialidad médica y hacía referencia a la existencia de unafrontera entre normalidad y enfermedad (bases biológicas de los trastornos mentales) (Ionescu. Catorce enfoques dela psicopatología, 1994). Akiskal & McKinney al referirse a la pseudopsiquiatría y a la dicotomía orgánico vs.funcional, mencionan una serie de postulados filosóficos que hacen referencia a ello : citan a Bertrand Russell quienafirmaba que el dilema mente-cuerpo es un constructo teórico equívoco ya que "mente" y "cuerpo" son meramentediferentes palabras que describen el mismo fenómeno. Citan también a Graham quien afirmaba : "... ningún estado,enfermedad, reacción, o cualquier cosa es psicológico o físico. Es por sí mismo ; nosotros escogemos la forma en lacual deseamos hablar de ello... En particular, una emoción es la misma colección de eventos en el organismo ;nosotros podemos darle un nombre como miedo o rabia las cuales son palabras del lenguaje psicológico, o podemosusar los nombres de procesos en el sistema nervioso, glándulas y músculos, nombres que son palabras del lenguajefísico". Akiskal & McKinney continúan diciendo que quienes rechazan el modelo médico argumentan que sólo loscambios que son manifestaciones evidenciables de anormalidad física califican como enfermedades médicas, peropara ellos, todos los estados emocionales (descritos en lenguaje psicológico o no) son estados organísmicos y tienenpor tanto correlatos fisicoquímicos. "El punto crucial es que, desde un punto de vista metodológico, la orientaciónantimédica contraviene la investigación biológica de los trastornos mentales y una perspectiva tan estrecha no espermisible en psiquiatría" (Akiskal & McKinney, 1973).Esto de ninguna manera debe entenderse como un distanciamiento con lo humanístico y lo social. Las explicacionesen la ciencia deben tener siempre algunos elementos de reduccionismo. El reduccionismo busca explicar una ampliavariedad de fenómenos naturales por el comportamiento de un limitado número de simples constituyentes sujetos arigurosas leyes. Sin embargo, no basta solamente con entender los orígenes de los procesos mentales, la dinámicacerebral que les es propia o los disbalances de la misma ; es preciso considerar además, un cúmulo de factores quesiempre se habían considerado más allá de las fronteras del cerebro. Hoy en día sabemos que el cerebro no existiríasin la interacción con el entorno, y que el entorno no podría existir s in un cerebro que lo concibiese. La plasticidades común al cerebro y al entorno, pero el artista que los modela no es otra cosa que su interacción. La ciencia hallegado a la psiquiatría para intentar aclarar el oscurantismo en el que estaba sumida, para dar una voz de alertasobre la especulación y para proponer una posición desapasionada y objetiva donde sea posible admitir la ignorancia. Principio de página GENERALIDADES.Un cerebro humano adulto tiene más de 10^11 neuronas, sin embargo lo que determina su tamaño no es el númerode neuronas (similar a las encontradas en el neonato tras la destrucción apoptótica del 90% de las neuronas fetales),sino el crecimiento de las mismas, el incremento en el número de axones y dendritas (hasta 10^14 sinápsis, 3 x 105fibras de asociación por hemisferio y 2 x 108 fibras de asociación en cuerpo calloso), lo que le permite tener unamasa cuatro veces más grande que la del cerebro neonatal (Shatz. Sci. Am. 1992; 267:35-41). Debe tenerse encuenta, sin embargo, que hasta un 30% a 50% de las conexiones sinápticas a nivel del lóbulo frontal desaparecen en laadolescencia, lo cual no compromete el tamaño definitivo del cerebro, alcanzado ya para esa época (Huttenlocher.Brain Res. 1979; 163:195-205). Todo el proceso de neurogénesis, incluyendo los cambios en el número de neuronas ysus conexiones, no está limitado a la determinación genética, ya que sólo cerca de un 10% de todos los geneshumanos son específicos para el cerebro (Grove. Curr. Biol. 1992; 2:142-144). La maduración del sistema nervioso
  3. 3. puede ser modificada y formada por la experiencia, lo que confiere cierto grado de adaptabilidad al entorno, librandoa los genes de proveer una información muy onerosa que demandaría un material genético de mucho mayor tamaño ycomplejidad. La actividad neuronal es genéticamente conservativa (Shatz. Neuron. 1990; 5:745-756).Las neuronas son generadas por precursores en la superficie inferior de la corteza (zona proliferativa) de donde setrasladan a la zona subventricular; posteriormente, las neuronas postmitóticas migran a través de la zona intermediahacia las capas superiores de la corteza guiadas por las células gliales y utilizando moléculas de adhesión como laastrotactina (Rakic, 1988). Una vez ubicadas en sus sitios de localización definitivos, una estructura especializadallamada "cono de crecimiento" se forma ; ésta controla la inserción de nuevos elementos de membrana, liberaenzimas proteolíticas para abrir nuevas vías a través de la matriz extracelular y extiende unos finos procesosdenominados "filopodias" para guiar el crecimiento a su objetivo apropiado orientándose con factores neurotrópicos ygradientes de quimioafinidad (atractantes) liberados por las células objetivo, que dependen de la activación del AMPcy el influjo de Ca++ mediados por receptores tirosínkinasas (Gundersen & Barrett. Science. 1979; 206:1079-1080;Purves & Lichtman. Principles of neural development, 1985; Tessier-Lavigne et al. Nature. 1988; 336:775-778; Zhenget al. Nature. 1994; 368:140-144; Song et al. Nature. 1997; 388:275-279).Tras la ubicación definitiva de las neuronas y el desarrollo de sus prolongaciones y contactos sinápticos con otrasneuronas, se da un proceso de transformación celular que les permite hacerse cargo de funciones específicas,conforme avanza el desarrollo del sistema nervioso, las cuales se concentran en determinadas áreas cerebrales. Enniños normales, por ejemplo, la emergencia de las habilidades cognitivas frontales coinciden con cambios marcadosen la organización citoarquitectónica de la corteza prefrontal como la aparición del aspecto magnocelular de lasneuronas piramidales de la capa III, la rápida sinaptogénesis y un patrón metabólico regional que se parece al deladulto a los 16 a 24 meses de edad (Chugani & Phelps. Science, 1986; 231:840-843). Adicionalmente se da un ajustede los números celulares a los requerimientos de diferentes funciones. Esto se logra por medio de la muerte celular(apoptosis) a través de la unión del glutamato a receptores AMPA en fases agudas y a receptores NMDA en fasestardías, con el consecuente aumento intracelular de iones de Ca++ y la activación de proteasas intracelulares(excitotoxicidad) (Choi. Neuron. 1988; 1:623-634; Kater et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989; 568:252-261); en casocontrario numerosos trastornos del desarrollo resultarían debido a la formación deficiente o aberrante de neuronascomo se aprecia en la corteza frontal de sujetos esquizofrénicos o autistas.Estudios en el sistema visual de animales permiten la correlación entre función y estructura e identificar la vía desdelos estímulos externos hasta la respuesta fisiológica. En el núcleo geniculado lateral, los axones de las célulasretinales son estrictamente segregados de tal manera que los axones de un ojo se intercalan con los del otro ojo hastaformar una serie de capas específicas. Posteriormente, los axones del núcleo geniculado lateral reproducen estepatrón y terminan en columnas de dominancia ocular a nivel de la capa cortical 4. Para que los axones sigan estepatrón se requiere de la corrección de muchos errores iniciales, de la remoción de "inputs" inapropiados generadospor el crecimiento de axones en múltiples direcciones. Para esto, se aprovechan del hecho que sólo hasta etapasavanzadas de la vida la estructura y función de las neuronas son específicas, mientras en etapas tempranas todas lasneuronas de la capa 4 están en capacidad de responder en forma similar a los estímulos. Ya en el cerebro maduro, lascapas están perfectamente determinadas debido a la selección de los axones que establecen las sinápsis definitivas.Tal selección se dio a través de la competición con otros axones posiblemente. El tiempo de actividad de lospotenciales de acción determinó cuáles axones se quedaban y cuales desaparecían (Miller et al. Science. 1989;245:605-615).La mielinización y la giración son otros conceptos básicos en el desarrollo cerebral. Los sistemas más "primitivos" sonlos primeros en mielinizarse (desarrollo filogenético), de tal manera que la mielinización se da primero en el sistemanervioso periférico, luego en la médula espinal y finalmente en cerebro. Al momento del nacimiento, los sistemassensoriales están mielinizados, más no así los sistemas motores y las áreas parietales posteriores y frontales(funciones asociativas y de discriminación sensorial). A los 18 meses de edad, la sustancia gris y blanca adquiere elpatrón maduro del adulto. La formación de giros cerebrales también es un reflejo del grado de madurez cerebral ;así, los neonatos exhiben una etapa 2 con giros primarios bien identificados y sólo alcanzan la etapa 4 del adulto, congiros terciarios, en el primer año de vida. Al igual que la mielinización, la giración madura en una direcciónoccipitorostral. Las regiones inferomediales del lóbulo temporal como el giro hipocampal, muestran unadiferenciación temprana por ser áreas filogenéticamente más viejas con una estructura cortical diferente (Naidich.
  4. 4. Int. Pediatr. 1990; 5:81-86). PLASTICIDAD Y ESPECIALIZACIÓN CEREBRALPero el cerebro no culmina su proceso de desarrollo en los primeros años de la vida ; continúa con la capacidad deestablecer asociaciones entre diversas áreas cerebrales, según los requerimientos del entorno (adaptación), y con lacapacidad de modificar alguna de sus funciones en ésas áreas. Las funciones localizadas en regiones delimitadas delcerebro no son facultades complejas de la mente, son operaciones elementales. Las facultades más elaboradas sonconstruidas de las interconexiones en serie y paralelas de varias regiones cerebrales. Así, el daño de una simple áreano necesariamente lleva a la desaparición de una función mental específica, ya que las regiones no lesionadas puedenreorganizarse supliendo la función comprometida (Kandel. Essentials of neural science and behavior, 1995). Laplasticidad neuronal puede ser definida como un cambio en el funcionamiento neuronal previo, producido porestímulos diversos como lesiones cerebrales, experiencias traumáticas, procesos psicoterapéuticos o administraciónde psicofármacos, entre otros. Eccles en 1974 realizó los primeros trabajos en plasticidad neuronal del SNC (médulaespinal) y desde entonces se ha encontrado que la misma puede darse a varios niveles : morfológico (retracción deprocesos gliales y rearreglos sinápticos), fisiológico (potenciación a largo plazo [long term potentiation - LTP],depresión a largo plazo [long term depression - LTD] y cambios en las zonas de representación cortical), molecular(up-regulation, down-regulation, desensibilización y sensibilización de receptores).Sin embargo, este concepto de plasticidad no debe llevarnos a pensar un cerebro caótico, desorganizado, arbitrario oaleatorizado. En múltiples estudios biológicos, bioquímicos y anatomopatológicos, se ha podido comprobar laespecialización de los hemisferios cerebrales en determinadas funciones, de tal manera que podemos incluso hablarde una dominancia hemisférica cerebral. Estudios con EEG, utilizando la disminución del patrón alfa como indicadorde actividad cerebral, demuestran que el hemisferio izquierdo se especializa en procesos analíticos, secuenciales yverbales, mientras el derecho lo hace en los procesos visoespaciales y de síntesis (Fein & Callaway. CurrentPsychiatric Theraphy, 1993).La especialización no es sólo para los hemisferios cerebrales, sino también para los lóbulos que los componen, de talmanera que cualquier lesión en los mismos puede conducir a diferentes manifestaciones. Estudios de Davidson et al.sobre el papel de la corteza prefrontal en la función afectiva, muestran que la región anterior izquierda seespecializa en el aproximamiento, mientras la región anterior derecha en la separación. Así, una anormalidad en laactividad frontotemporal izquierda está presente en pacientes psicóticos, mientras los sujetos deprimidos presentanuna disminución en la activación de la región anterior izquierda (Fein & Callaway. Current Psychiatric Theraphy,1993). La corteza puede ser dividida en cuatro lóbulos anatómicamente diferenciables : el lóbulo frontal estáencargado de la planeación de acciones futuras y del control del movimiento, el lóbulo parietal de la sensación y laimagen corporal, el occipital de la visión y el temporal de la escucha, el aprendizaje, la memoria y la emoción(Geschwind. Sci. Am. 1979 ; 241 : 180-199). En algunas ocasiones, los límites aparentemente definidos de los lóbuloscerebrales no son tan claros, e incluso, pueden destacarse subdivisiones en ellos con funciones muy definidas ydiferentes a las circundantes.En un intento por definir los límites del sustrato anatómico de la psiquiatría, el concepto de "lóbulo límbico", paraalgunos más teórico que real, fue introducido por primera vez por Paul Broca y redefinido en 1937 por Jean Papez elcual lo denominó como el sustrato biológico de las emociones. Este incluía al giro parahipocámpico, el giro cingulado,el giro subcalloso y el hipocampo. Es curioso que en búsqueda del sustrato anatómico de las emociones, sóloincluyeron estructuras como el giro cingulado, al cual se le atribuyen funciones de aprendizaje y codificación activadel significado de los estímulos, y el hipocampo, una corteza de transición que recibe la información delmedioambiente desde el neocortex y posiblemente participa en los niveles de alertización y en la memoria recientePor esta razón, en 1952 Paul McLean revaluó el concepto al encontrar que otras estructuras circundantes serelacionaban estrechamente con las propuestas originalmente por Broca y que la gama de funciones iba más allá de lainterpretación de estímulos medioambientales y de la memoria. Tal es el caso de la amígdala (con funciones dememoria y aprendizaje y control de respuestas de ataque, defensa, ingestión y reproducción), el núcleo accumbens,el septum (funciones cronobiológicas y control de la reactividad al medio, conductas de refuerzo), el hipotálamo, lahabénula (interconecta estructuras telencefálicas y del tallo), parte del tálamo (núcleos anteriores, dorsomediales,
  5. 5. intralaminares y de la línea media) y núcleos reticulares. Actualmente, el sistema límbico, exento ya del empeño dedelimitación, es un constructo que incorpora varias estructuras cerebrales interconectadas por un sinnúmero deredes neuronales y que permite apreciar la complejidad del sistema nervioso central y la interrelación de sus áreas.El concepto moderno incorpora estructuras como la corteza orbitofrontal (procesos emocionales y ejecuciónapropiada de conductas), la corteza temporal (mediatiza las influencias corticales sobre el sistema límbico) y elsubiculum (que da origen a las fibras que conforman el fórnix culminando en el hipotálamo), permitiendo asídesignarlo como un sistema cerebral encargado de la regulación de funciones cognitivas, afectivas,comportamentales, neuroendocrinas y vegetativas (Iskandar & Nashold, 1995).Recientemente se ha propuesto la existencia de una arquitectura neural paralela caracterizada por cinco circuitosmayores y que permite la articulación de las diferentes funciones (afectivas y cognitivas o afectivas yextrapiramidales, p.ej.) : 1) motor (centrado en la corteza motora precentral), 2) oculomotor (corteza frontal yocular suplementaria), 3) corteza prefrontal dorsolateral, 4) corteza orbitofrontal lateral y 5) sistema límbico(corteza orbitofrontal medial y cíngulo anterior). Los ganglios basales, además de cumplir un papel importante en lafunción extrapiramidal, se articulan con varios de éstos circuitos cumpliendo funciones asociativas y sensoriomotoras(complejo estriato-palidal dorsal) y límbicas (complejo estriato-palidal ventral que abarca el núcleo accumbens y elcaudado ventral) (Alexander & Crutcher, 1990). Muchas funciones sensoriales, motoras o de otro tipo, dependen devarias vías neurales ("procesamiento en paralelo"). Cuando una región cerebral o una vía neural es lesionada, otras amenudo son capaces de compensar parcialmente la pérdida (Kandel, 1995). ORGANIZACIÓN MODULAR DE LA CORTEZALa capacidad que el cerebro tiene de compensar las pérdidas funcionales por lesión de una de sus áreasespecializadas radica específicamente en una división compleja de las funciones y en la jerarquización de las mismas.Desde el siglo XIX, el psiquiatra alemán Paul Emil Flechsig mostró que ciertas regiones del cerebro como la V1(corteza visual) tienen una apariencia madura al nacimiento, mientras otras, incluyendo regiones periféricas a la V1(áreas de asociación visual), continuaban en desarrollo a medida que iban adquiriendo experiencia. La teoría deFlechsig encontró soporte en la evidencia que lesiones en las áreas de asociación visual, a diferencia de las lesionesen el área V1 propiamente dicha, llevaban a una condición donde los sujetos veían pero no comprendían lo visto(Zeki, 1992). Se ha demostrado entonces, que una función cerebral no radica en su totalidad en una región cerebralespecífica y que se debe más bien a una integración de operaciones individuales de varias áreas contiguas. Un sistemareentrante podría unir y sincronizar las señales para dar una idea global del mundo externo (sea visual, auditivo,afectivo...) (Zeki & Shipp, 1988).Las observaciones iniciales de Ramón y Cajal indicaban que la corteza cerebral tenía una estructura laminarconstituída por 6 capas. Aún hoy éstas se pueden apreciar y diferenciar con las técnicas de observación másavanzadas. Las láminas corticales ofrecen un grado de diferenciación progresivo a medida que nos acercamos a lasuperficie, observándose a nivel de la lámina I una función integradora global (principalmente a través de la cortezaprefrontal donde se da una integración cognitivo-afectiva de la información proveniente del área 39-40, tambiénllamada área de integración polimodal [visual, cenestésica, auditiva]). Sin embargo, además de la organizaciónlaminar de la corteza, es posible apreciar una organización modular, donde neuronas de las diferentes láminas, en unsegmento específico de la corteza, establecen sinápsis "poderosas" para la transmisión de paquetes de informaciónespacio-temporales, conformando una estructura cilíndrica virtual llamada módulo. Cuando un módulo se activa(activación simultánea de sus neuronas) se produce la inhibición de los módulos periféricos. Los módulos sonregulados por interneuronas GABAérgicas a través de receptores GABA-A (Benes, 1988).Concebir la corteza cerebral como un panal laminar formado por un gran conjunto de módulos (106 en total), y nosólo como una distribución generalizada de 6 capas, permite entender la interrelación de diferentes segmentoscorticales para la puesta en marcha de una función específica. El sistema septo-hipocampal, por ejemplo, compara lainformación de los módulos perceptivos (área 39-40) con información de los módulos mnésicos de la cortezatemporal. En caso de que la información no sea coincidente, se activan áreas de la corteza prefrontal que llevan a unincremento de la atención y de estrategias de exploración.
  6. 6. NEUROTRANSMISIÓNLas células nerviosas, que son las unidades funcionales más pequeñas del sistema nervioso, presentan formas muyvariadas (cientos). Una característica común a todas ellas es la presentación de numerosas ramificaciones, dendritas yaxones. A través de las primeras suele realizarse la conducción del impulso hacia el cuerpo neuronal, mientras quelos axones se encargan, generalmente, de la transmisión del impulso desde el cuerpo neuronal a otras neuronas,aunque existen flujos retrógrados también. Los axones y las dendritas presentan características morfológicasdistintas: las dendritas son muy ramificadas y sus ramas aparecen en la vecindad del cuerpo neuronal. Los axones sonprolongaciones finas y largas, la mayoría de las veces únicas, que terminan en un telodendrión; ésta estructuraestablece comunicación con otras neuronas a partir del espacio sináptico. Es preciso sin embargo, aclarar que lasdendritas pueden establecer conexiones sinápticas entre sí (conexiones dendrodendríticas), al igual que los cuerposneuronales (conexiones somatosomáticas), formando circuitos neurales locales que comparten información por mediodel flujo de iones o gases de una célula a otra sin requerir de la despolarización. Esto es particularmente útil en lamodulación de la liberación de neurotransmisores.Hay dos tipos principales de células cerebrales : las neuronas que procesan información y las glias (Bennett et al.,1991). Éstas últimas se subdividen en astrocitos (con funciones de barrera hematoencefálica, guía durante eldesarrollo neuronal y andamiaje cerebral), oligodendrocitos (que producen la mielina en el SNC) y microglias (queactúan como macrófagos). Las neuronas, como otras células, poseen la capacidad de mantener su medio internoconstante gracias a una diferencia entre las concentraciones intra y extracelulares de potasio (K+) y sodio (Na+). ElK+ se encuentra en mayor cantidad en el interior y el Na+ en el exterior. El K+ se difunde a través de canales iónicosde la membrana celular en forma constante, incluso en reposo, de manera que para mantener una carga eléctricaconstante (potencial de reposo) siempre debe estar en funcionamiento una proteína de membrana, la bomba Na+/K+ATPasa, encargada de entrar los iones K+ que salen en reposo y de sacar los iones Na+ que entran durante ladespolarización. En reposo, el interior del axón tiene una carga aproximada de -70 mV (milivoltios) en relación con elmedio externo. Si la llegada de un impulso nervioso se presenta, los canales iónicos se abren y los iones de Na+penetran en gran número en el interior del axón. Esto lleva a que la cara interna de la membrana se vuelva positiva.El potencial de acción así creado, se propaga a lo largo del axón y permite la liberación por exocitosis de losneurotransmisores almacenados en las vesículas postsinápticas, utilizando la mediación del Ca++. A diferencia de lasneuronas motoras (sistema nervioso periférico - SNP), las neuronas del SNC funcionan en grupos, tanto que ningunade ellas tiene una conexión específica con otra. Los grupos de neuronas convergen en una neurona postsináptica paragenerar varios potenciales postsinápticos (sumación espacial) que en caso de coincidir en el tiempo (sumacióntemporal), conducen a la despolarización de la neurona postsináptica.El primer compuesto endógeno determinado con propiedades de neurotransmisión fue la acetilcolina. Posteriormentemuchas aminas y aminoácidos se unieron a la lista, como la noradrenalina, adrenalina, serotonina, ácido glutámico,neuropéptidos, ácido g-aminobutírico y dopamina. En la actualidad el número sigue creciendo, conociéndose más de50 moléculas con esta propiedad. Pero el efecto de los neurotransmisores como tal no es suficiente, en la mayoría delos casos, para que se produzca una reacción postsináptica (en la célula vecina), es necesario un mecanismoamplificador, el cual es producido por la unión de los neurotransmisores con sus receptores. La uniónneurotransmisor-receptor requiere de una alta afinidad y especificidad estereoquímica; es saturable y reversible(Hille & Catterall, 1994). Los neurotransmisores liberados, luego de su breve interacción con los receptores, puedenseguir varios caminos: 1) Recaptación presináptica por un transportador dependiente de Na+ (descrito paradopamina, serotonina, noradrenalina, GABA, glicina, glutamato y colina) a nivel de la membrana presináptica,llamado bomba recaptadora (o mejor, bomba captadora). 2) Reincorporación, una vez han sido retomados por laneurona presináptica, a las vesículas presinápticas mediante mecanismos activos (transportador) o degradación por laMAO (monoaminoxidasa). 3) Metabolización por la COMT (catecol-o-metil-transferasa) de aquellos que permanecen enel espacio extracelular. 4) Captación por las células gliales, dotadas de COMT y MAO. 5) Difusión a través del líquidointersticial a los capilares, donde se produce su degradación a nivel de los eritrocitos (Dean et al., 1993).Las bombas recaptadoras de monoaminas son proteínas transportadoras ubicadas en la membrana de lostelodendriones y del soma neuronal. El transporte (captación) de las monoaminas se lleva a cabo sin necesidad deutilizar la hidrólisis del ATP, aprovechando el influjo de Na+ el cual es energéticamente favorable. El Cl- también es
  7. 7. importante, pero mucho menos que el Na+. Posteriormente el K+ permite la reorientación de los sitios activos(cambio conformacional) para la captación de monoaminas que permiten un nuevo ciclo. La recaptación delneurotransmisor tiene tres consecuencias importantes : 1) los niveles del neurotransmisor en el espacio sinápticocaen más rápidamente que por difusión simple, 2) los efectos del neurotransmisor liberado se limitan a cierta áreadel espacio sináptico (por acción dispar de las bombas recaptadoras a lo largo de la membrana presináptica) y 3) elneurotransmisor puede ser reciclado para una nueva liberación. Para la identificación del ligando los transportadoresposeen un asa extracitoplasmática con múltiples sitios de glicosilación ligados a asparagina. La fosforilación dedominios de serina y treonina en asas intracitoplasmáticas por diferentes tirosíncinasas y proteíncinasas permite laregulación de la actividad del transportador por hormonas exógenas. Un incremento en el número de transportadoresde noradrenalina y serotonina paralelo al incremento en la tasa de disparo y la liberación del neurotransmisorpermite observar que el incremento neto en la actividad del transportador refleja un incremento en el recambio(turnover) del neurotransmisor. El incremento en los niveles de Ca++ por la despolarización podría servir como señalintrínseca para mover los transportadores de sitios subcelulares a la membrana terminal. Los transportadores sonademás regulados por varias hormonas y péptidos : angiotensina II y III reducen el transporte de noradrenalina ; elpéptido atrial natriurético aumenta la actividad del transportador de noradrenalina ; la insulina produce una rápidareducción en la captación de noradrenalina o en los niveles de RNAm del transportador a nivel del locus coeruleus Lasbombas recaptadoras de monoaminas exhiben una homología cercana al 40% con otros transportadores (GAT [GABA] yglicina) (Barker & Blakely, 1995).Con respecto a las monoaminoxidasas (MAO), enzimas ubicadas en el exterior de la membrana mitocondrial, espreciso diferenciar dos tipos, la MAO-A y la MAO-B. Ambas comparten el 70% de la secuencia genética, pero dependende la transcripción de dos genes aislados localizados en el cromosoma X (Xp11.23) (Shih, 1991). La MAO-A metabolizala noradrenalina y la serotonina y la MAO-B, la benzilamina y la b-feniletilamina. Ambas metabolizan la dopamina, latiramina y la triptamina. La MAO actúa sobre el punto activo, destruyendo por oxidación el grupo amino de las aminasneurotransmisoras, sin alterar su estructura catecólica. Los metabolitos que se derivan de su acción no poseenactividad neurotransmisora. La MAO-A puede ser inhibida selectivamente por la Moclobemida, mientras la MAO-B porSelegilina. La COMT cerebral tiene una función opuesta a la tirosina-hidroxilasa e inactiva la noradrenalina y ladopamina convirtiéndolas en derivados 3-O-metilados. La actividad de la COMT puede variar en situacionespatológicas tales como la depresión, la toma de anticonceptivos orales y el segundo o tercer trimestre del embarazo.La acción de la COMT, a diferencia de la MAO, se realiza sólo a nivel del grupo OH en posición 3 del anillo catecol y nomodifica el punto activo de la cadena etanolamina, de tal manera que el metabolito O-metilado mantiene algunaactividad neurotransmisora residual y puede ser recaptado junto con las otras aminas.Una vez se produce el potencial postsináptico éste despolariza la parte inicial del axón adyacente al soma neuronal,el cual tiene el más bajo umbral para la activación. Cuando el umbral es alcanzado el potencial de acción, queresponde al fenómeno de todo o nada es iniciado. Posteriormente la neurona es repolarizada y vuelve al potencial enreposo en un período de relativa refractariedad por el aumento del umbral de despolarización. Sin embargo, muchasneuronas tienen la capacidad de generar sus propios patrones de actividad incluso en la ausencia de estímulospresinápticos, disparándose a una tasa regular o en "paquetes de disparos" debido a la acción del sistema de segundosmensajeros. Ésta actividad endógena es conducida por canales iónicos especializados con su propio voltaje ytemporalidad que modifican el umbral del segmento inicial del axón (Llinás, 1988 ; Tank et al., 1988). La respuestagenómica elevada que puede jugar un rol para convertir un estímulo breve a cambios a largo plazo en la actividadneuronal, es debida a la a la fosforilación del CREB, un factor de transcripción neuronal, y a la consecuente expresiónde genes de respuesta temprana como el c-fos (Morgan et al., 1987). Ver en la parte final de este capítulo paraprofundizar el concepto de los sistemas de transducción y transcripción de señales intraneuronales. Por otro lado, losreceptores presinápticos o autoreceptores, propios de todos los sistemas de neurotransmisión (serotoninérgicos,colinérgicos, adrenérgicos...), regulan la acción del impulso nervioso e inhiben la síntesis y liberación deneurotransmisores (autocontrol) posiblemente a través de una alteración en el Ca++ intracelular disponible (Dean etal., 1993). Los receptores somatodendríticos, por su parte, disminuyen la tasa de disparo de las neuronas.El SNC posee una "elasticidad sináptica" con la que se logra una homeostasis o nivel balanceado de la capacidad deactivación de los receptores y de su número (densidad), por medio de cambios en la expresión genética tras laadministración de un fármaco en forma continuada. Así, un bloqueo postsináptico por períodos prolongados o inclusoante exposiciones cortas, inducirá un fenómeno adaptativo que culmina con el aumento en la densidad de losreceptores ("upregulation" - regulación al alta) y haciendo al sistema más sensible a la acción de los
  8. 8. neurotransmisores, por acción de las fosfatasas que eliminan el fosfato que mantenía inhibido al receptor(sensibilización). Ante la situación opuesta, la estimulación constante del sistema, se produce una reducción en elnúmero de receptores por la "internalización" del receptor a través de un fenómeno de endocitosis ("downregulation"- regulación a la baja) y una disminución en la sensibilidad de los mismos a los neurotransmisores al ser fosforiladosen dominios de serina y treonina (4 en total) por las proteínkinasas (desensibilización). En este caso, el ligando se uneal receptor pero sin activar la proteína G o la proteína Ras (descritas más adelante). La desensibilización puede serheteróloga (cuando la proteín-cinasa A [PKA] fosforila todos los receptores unidos a proteína G, p.ej.) u homóloga(por una kinasa selectiva como la kinasa de unión al receptor b-adrenérgico [BARK], la cual lo fosforila cambiando suconfiguración. En este caso, adicionalmente, la b-arrestina se une al receptor fosforilado impidiendo su unión a laproteína G) (Yu et al., 1993 ; Richelson, 1996). El término taquifilaxis se utiliza en casos de desensibilizacióntemprana y el término tolerancia en caso de una disminución más gradual en la respuesta a un fármaco.Refractariedad hace referencia a la pérdida de la eficacia terapéutica y la resistencia a la pérdida de eficacia de unfármaco antimicrobiano. Emplear el término resistencia para hacer referencia a la refractariedad hacia unpsicofármaco es incorrecto. Principio de página NEUROTRANSMISORES.Son mediadores químicos de bajo peso molecular que se encuentran en todas las terminales nerviosas y se dividen envarios tipos con una función diferente cada uno y una localización específica; la dopamina y noradrenalina seencuentran en las sinápsis de tan sólo 1 a 2% de las neuronas cerebrales, la serotonina en un porcentaje menor y laacetilcolina en un 5 a 10%. Al menos 50 señales químicas diferentes, muchas de ellas polipéptidos, operan a nivel delas sinápsis. Sin embargo, para catalogar a una sustancia como neurotransmisor se requiere que cumpla algunoscriterios (McGeer et al., 1987): 1) la presencia de enzimas necesarias para la síntesis; 2) almacenamiento en vesículasy posterior liberación; 3) estimulación de diferentes vías nerviosas por la unión de la molécula con un receptor(Wilcox & González, 1995).El resto de la transmisión nerviosa es cubierto por diferentes aminoácidos los cuales se encuentran en mayor cantidadque las monoaminas y los péptidos; se dividen en aminoácidos excitatorios de estructura dicarboxílica como el ácidoglutámico y aspártico, e inhibitorios de estructura monocarboxilada como el ácido g-aminobutírico [GABA] (25-40%) yla glicina (25-40%). La mayoría de los aminoácidos neurotransmisores ejercen su efecto a través de la unión conreceptores ligados a canales iónicos con alteraciones cortas y rápidas en el potencial de membrana; otros sin embargocomo el ácido glutámico y el GABA pueden hacerlo también a través de receptores ligados a proteína G (Javitt &Zukin, 1995).Otros neurotransmisores son los péptidos opiáceos como las encefalinas, las dinorfinas y las endorfinas que se ubicana nivel de la médula espinal sensitiva (inhibiendo la producción se sustancia P), en el sistema límbico, núcleo solitariodel tallo cerebral, zona pretectal y colículo superior), neurotensina (con propiedades analgésicas no opiáceas),sustancia P (en el 20% de las células ganglionares radiculares dorsales de la sustancia gelatinosa considerándose elneurotransmisor del dolor), colecistocinina (asociada a la dopamina, por lo que su bloqueo podría mejorar lossíntomas de la esquizofrenia), péptido intestinal vasoactivo [PIV] (de gran concentración en el cortex cerebral),bradicinina (sustancia productora del dolor más potente conocida) e histamina (que parece ubicarse en el hipotálamoregulando funciones emocionales) (Brownstein, 1994). DOPAMINA (DA)1. Vías:
  9. 9. origen:mesencéfalo (área tegmental ventral y sustancia nigra).proyección:Los receptores del sistema dopaminérgico se encuentran en regiones cerebrales que hacen posible elpensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal.El sistema de clasificación tradicional reconoce cuatro grandes vías de proyección mencionadas abajo. Sin embargo,algunos autores piensan que el mismo no es apropiado y afirman que diferentes subsistemas dopaminérgicos sonresponsables de las inervaciones dopaminérgicas de áreas corticales y mesolímbicas bien definidas. Así, células de lasustancia nigra se proyectan no sólo al striatum, sino también a ciertos sitios corticales y mesolímbicos. Las neuronasdel área tegmental ventral, por su parte, contribuyen a la inervación dopaminérgica estriatal (Roth & Elsworth,1995). .sistema nigroestrial:Las neuronas A8 (formación reticular mesencefálica) y A9 (pars compacta de la sustancia nigra)establecen conexiones sinápticas con caudado, putamen, núcleo amigdaloide central. Existen dos vías nigroestriales:directas (D1, mediadas por taquicininas) que van al segmento interno del globus pallidus, y las indirectas (D2,mediadas por encefalinas), que van al segmento externo (Wilcox & González, 1995; Mansour, 1995).sistema mesolímbico:Las neuronas A10 (mesencéfalo y área tegmental ventral) hacen conexiones sinápticas en núcleoaccumbens, tubérculo olfatorio, estría terminalis, septum lateral y regiones de la corteza cerebral frontal, entorrinaly cíngulo (Lindvall et al., 1974).sistema mesocortical:Las proyecciones mesocorticales no procesan información por sí mismas, están involucradas enla cognición y modulación de los mecanismos de motivación y recompensa por medio de la disminución de señalesdébiles y la potenciación de señales fuertes (incremento del rango entre señal y ruido) (Spitzer, 1996).sistema tuberoinfundibular: Permite la interrelación de estructuras encefálicas con el sistema endocrino a través deneuronas A12 que van del núcleo arcuato del hipotálamo a la cara externa de la eminencia media en los vasosportales hipotálamo-hipofisiarios. El sistema incertohipotalámico (diencéfalo) modula aspectos de la funciónhipotalámica a través de neuronas A11 (hipotálamo dorsal periventricular caudal), A13 (zona incerta del hipotálamo),A14 (hipotálamo periventricular rostral) y A15 (región periventricular del hipotálamo y núcleo hipotalámicosupraóptico) (Mansour, 1995).2. Síntesis:El proceso de síntesis de la dopamina y las catecolaminas se realiza a partir de la fenilalanina de la dieta, que luegode ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas dopaminérgicas por difusión facilitada; lahidroxilación de la tirosina, por la acción de la enzima tirosina-hidroxilasa (TH), lleva a la formación de L-dopa, quees a su vez descarboxilada a dopamina en las vesículas presinápticas (McGonigle & Molinoff, 1994). El exceso en elalmacenamiento de dopamina inhibe la TH. El exceso de liberación sináptica de dopamina estimula la acción de la THe incluso induce la producción de nuevas enzimas en el soma neuronal. Una característica de las neuronasdopaminérgicas es que ellas pueden liberar la dopamina no sólo de las terminales presinápticas, sino también de loscuerpos celulares y las dendritas (Geffen et al., 1976). .3. Receptores:Existen 5 categorías de receptores dopa conocidos: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de acción a losD1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unión de la dopamina a sus receptores es rápida y corta (Jenner, 1995).Dopa 1 (D1):Asociados con el estímulo de la adenilciclasa sensible a dopamina (proteína Gs). Se ha detectado RNAmpara receptores D1 en caudado-putamen, tubérculo olfatorio, núcleo accumbens, giro dentado ventral, núcleosupraquiasmático del hipotálamo, cerebelo, amígdala y capas V y VI del neocortex. Adicionalmente se han encontradoreceptores D1 en áreas donde no detecta RNAm para los mismos, (globus pallidus, núcleo subtalámico y sustancianigra [pars reticulata]) lo que sugiere un mecanismo transportador del receptor de sus células de origen a las áreas
  10. 10. terminales (Mansour, 1995). Adicionalmente, los receptores D1 se encuentran en mayor densidad, en unadistribución no homogénea, en las porciones dorsomedial y ventrolateral del caudado-putamen, en la porción rostraldel núcleo accumbens y en las capas profundas (V y VI) del neocortex. Es bloqueado por compuestos tipoButirofenonas y Difenibutilpiperidinas por su distribución similar a la de receptores D2, pero sin comportarse comoautoreceptor. Se ha identificado una gran colocalización de receptores D1, D2 en el caudado-putamen y el núcleoaccumbens (Surmeier et al., 1992). Los receptores D1 son responsables de mantener los D2 en un estado dedesensibilización (Clarck & White, 1987). Este control parece estar perdido en psicosis. Esta interacción se hautilizado para el diseño de fármacos para la enfermedad de Parkinson, ya que la L-dopa a bajas dosis estimulareceptores D1 incrementando el efecto de agonistas D2 tipo Lisuride. En esquizofrenia no se han llevado a caboestudios para evaluar el potencial efecto antipsicótico de agonistas D1 (Seeman & Van Tol, 1994). Existe la sospechaque hay otros receptores D1 (subtipos) y que podrían no usar la adenilciclasa en la misma forma o utilizar otrotransductor.Dopa 2 (D2):Inhiben la adenilciclasa sensible a dopamina (proteína Gi). Se han detectado niveles de RNAm delreceptor D2 en caudado-putamen, tubérculo olfatorio, núcleo accumbens e hipófisis y en sustancia nigra y áreategmental ventral, sugiriendo su localización tanto en membrana postsináptica como presináptica (Nagy et al., 1978).También se encuentran a nivel del hipocampo, hipotálamo lateral y medial, núcleo interpeduncular y sustancia grisperiacueductal. Los receptores D2 se distribuyen en una forma no homogénea en el caudado-putamen, con mayoresniveles en la porción dorsolateral rostral (de allí su asociación con funciones motoras más que con funciones límbicaspropias de la porción central de estos núcleos). Son bloqueados por la mayoría de antipsicóticos y en menor grado pordibenzodiacepinas. La Clozapina y Raclopride tiene 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que Haloperidol.Los autoreceptores hacen parte de esta subfamilia ejerciendo una retroalimentación negativa en la neuronapresináptica por una alteración en la cinética de la TH o por disminución del umbral de despolarización (Wilcox &González, 1995). Existen cinco variantes para el receptor D2 (A, S, C, D2 corto y D2 largo) presentes hasta en un 4%de la población como consecuencia de múltiples intrones en el gen para el receptor D2. Sin embargo, no se hanencontrado diferencias significativas para la unión a agonistas o antagonistas (Seeman & Van Tol, 1994). Con laadministración repetida de Haloperidol se produce un "up-regulation" de los receptores D2 en ratas, principalmentede la variante D2 corto (Arnauld et al., 1991).Dopa 3 (D3):Localización casi selectiva en áreas límbicas como estría terminalis, islas de Calleja, núcleo accumbens,caudado-putamen ventral, hipotálamo (núcleo mamilar medial), lóbulos 9 y 10 del cerebelo, amígdala e hipocampo(su estimulación puede llevar a síntomas psicóticos). Estas áreas reciben proyecciones del área tegmental ventral yson parte del tracto dopaminérgico mesolímbico. Tienen una afinidad por la dopamina 10 a 100 veces mayor que losreceptores D2 (Owens & Risch, 1995). Los fármacos que bloquean tales receptores (Quinpirole, p.ej.) podrían llevar aun efecto antipsicótico con menores efectos extrapiramidales que los antipsicóticos convencionales con un rango deunión D2/D3 bajo (Haloperidol tiene un rango de afinidad de 10 a 20, mientras la Clozapina de tan sólo 2 a 3.Dopa 4 (D4):Exhibe una menor o igual afinidad por agonistas o antagonistas dopaminérgicos que el receptor D2. Seencuentra una gran densidad de estos receptores en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrénicos. Seeman etal. reportaron que en sujetos esquizofrénicos los receptores D4 se encuentran en una proporción 6 veces mayor anivel del striatum que en los sujetos con enfermedad de Parkinson, lo que sugiere una menor posibilidad de provocarefectos extrapiramidales por los fármacos que actúan sobre ellos. La Clozapina interactúa con el receptor D4 en unaproporción 10 veces mayor que con D2 (Seeman et al., 1993). La corteza frontal, el hipotálamo, el hipocampo, lasislas de Calleja y el bulbo olfatorio son áreas en las que el RNAm de receptores D4 se encuentra en gran cantidad(Owens & Risch, 1995). Los receptores D4 también poseen muchas variantes en humanos (D4.2 a D4.10) cada unaconsistente en una o más repeticiones de 16 aminoácidos a nivel de la tercera asa citosólica (Van Tol et al., 1992). LaClozapina exhibe las mismas constantes de disociación para todas la formas de D4. Existe sin embargo una mutaciónen el receptor D4 en un 10% a 13% de africanos, caribeños y afroamericanos. Esta mutación resulta en un receptormenos sensible tanto a la dopamina como a la Clozapina. Una deleción de este receptor (de la secuencia Ala-Ser-Ala-Gly) ha sido asociada con una variante del trastorno de Tourette (Seeman et al., 1994 ; Mansour, 1995).Dopa 5 (D5):Perfil de unión al neurotransmisor similar a receptores D1, pero con una afinidad 10 veces mayor pordopamina; también utiliza el sistema de segundo mensajero del AMPc y adenilciclasa. Se encuentra en altasconcentraciones a nivel del hipocampo, giro dentado y el núcleo parafascicular del tálamo y bajas concentraciones enla corteza y el striatum de ratas (Owens & Risch, 1995). Han sido descritos pseudogenes para el receptor D5, pero no
  11. 11. parecen ser funcionales. La localización de receptores D5 en el núcleo parafascicular sugiere un rol integrativo, yaque éste recibe proyecciones aferentes de la sustancia nigra y emite proyecciones (eferentes) al striatum.4. Transportador:Dos tipos de transportadores de dopamina han sido identificados (Amara, 1992): uno está localizado en las vesículasde almacenamiento y es importante en la captación de catecolaminas para su almacenamiento. El otro está localizadoen la membrana presináptica y es responsable de la captación (recaptación) del neurotransmisor liberado al espaciosináptico. La noradrenalina es también un sustrato del transportador. Consiste en una proteína de membrana que laatraviesan 12 veces y funciona como contratransportador sin la necesidad de hidroxilar una molécula de ATP. Elinflujo del neurotransmisor está ligado al contratransporte de Na+ y Cl-. La cocaína se une a los transportadores dedopamina y noradrenalina inhibiendo la captación de las catecolaminas y aumentando sus niveles en el espaciosináptico (Ritz et al., 1987).5. Acciones:Humor exaltado, marcada activación comportamental, conducta agresiva y sexual, emésis, sueño de ondas lentas,funciones vegetativas y afectivas, coordinación de movimientos. Muchas de estas acciones dependen de lacolocalización de las neuronas dopaminérgicas con las neuronas de otros neurotransmisores, o dependen de lapresencia moduladora de receptores de otros neurotransmisores en el soma dopaminérgico. Las neuronasGABAérgicas se encuentran en el núcleo arcuato del hipotálamo y en las células periglomerulares del bulbo olfatorio,mientras las neuronas glutamaérgicas colocalizan con las dopaminérgicas en el cerebro medio. Los receptoresnicotínicos, GABA-A, GluR1 (AMPA), 5-HT2C, NK1 (sustancia P), CCK-A y CCK-B, mu y kappa y receptoresglucocorticoides se encuentran en gran cantidad en las células dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancianigra y en el área tegmental ventral (Deutch & Bean, 1995).6. Patología:Disminuye en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; aumenta en la enfermedad deHuntington y esquizofrenia (aumento de receptores D2 e incremento de HVA en LCR cuando están presentes lossíntomas psicóticos positivos).La dopamina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal.También participa en la exaltación del ánimo, en la activación comportamental, en la conducta agresiva y en la conducta sexual. Lasneuronas dopaminérgicas tienen su soma (cuerpo) en varios núcleos ubicados en una porción del tallo cerebral llamada mesencéfalo.Estos núcleos se denominan área tegmental ventral y sustancia nigra. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentesregiones cerebrales como:1) los ganglios basales (striatum) que tienen que ver con la modulación de los movimientos corporales y que se ve comprometido en laenfermedad de Parkinson (sistema nigroestriatal).2) el sistema límbico relacionado con la expresión y experimentación de sentimientos y emociones (sistema mesolímbico).3) la corteza cerebral, involucrada en el pensamiento y control de las emociones (sistema mesocortical)Adicionalmente, las vías dopaminérgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que permite la interrelación de estructurasencefálicas con el sistema endocrino a través de neuronas que van desde el hipotálamo hasta la hipófisis.La dopamina es sintetizada a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en lasterminales nerviosas y convertida en L-dopa. La L-dopa, a su vez, es convertida a dopamina por la enzima dopadescarboxilasa en lasvesículas presinápticas.
  12. 12. La dopamina se une a varios tipos de receptores: D1-D5. Para tener en cuenta: Los receptores D5 son similares en su mecanismo deacción a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unión de la dopamina a sus receptores es rápida y corta.Los receptores D1 son responsables de mantener a los receptores D2 en un estado de desensibilización. Este control parece estar perdidoen los trastornos psicóticos. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsicótico deagonistas D1.Los receptores D2 se encuentran en gran cantidad a nivel del sistema límbico, los ganglios basales y la hipófisis. Son bloqueados por lamayoría de antipsicóticos clásicos como el Haloperidol, lo que explica los efecto adversos producidos por estos medicamentos: apatía,extrapiramidalismo y galactorrea, respectivamente. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina y la Olanzapina tienen 3 a 10 vecesmenor apetencia por receptores D2 que el Haloperidol.Los receptores D3 se localizan en forma casi selectiva en áreas límbicas.Los receptores D4 se han encontrado en gran cantidad en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrénicos. La Clozapina interactúacon el receptor D4 en una proporción 10 veces mayor que con el receptor D2.Los receptores D5 tienen un perfil de unión similar al de los receptores D1. NORADRENALINA (NA)1. Vías:origen:locus coeruleus (en el dorso protuberancial), bulbo y protuberancia (núcleo motor del vago y tracto solitario)proyección:núcleo supraóptico y núcleos periventriculares del hipotálamo, tálamo, neocorteza, telencéfalo basal,formación reticular, cerebelo y médula espinal.2. Síntesis:La dopamina es transformada en noradrenalina por la enzima beta-hidroxilasa en el interior de las vesículaspresinápticas.3. Receptores:beta1 y beta2:alta concentración en neuronas. Ligados a proteínas Gs.alfa1B y alfa1D:Ligados a proteína Gp.alfa1A:Ligado a proteína Gi/Go, incrementan los niveles de Ca++ intraneuronalalfa2:Acoplados a proteínas Gi. Inhiben la liberación de NA en las terminales nerviosas.4. Transportador:El transportador de noradrenalina es una proteína de membrana con 12 dominios intramembranales que permite larecaptación presináptica de noradrenalina y de dopamina. Curiosamente, la dopamina es el mejor sustrato para estetransportador. La [3H]Nisoxetina es un potente agente selectivo utilizado para marcar los sitios de transporte de lanoradrenalina. Alta densidad de este compuesto se ha observado en regiones del cerebro de rata que contienen unaalta densidad de somas o terminales noradrenérgicas como el locus coeruleus y los núcleos hipotalámicos. Estudios
  13. 13. con anticuerpos para el transportador confirman su presencia en membranas axonales y dendríticas (cerca a los sitiosde liberación y respuesta). Un locus genómico humano para el transportador de noradrenalina ha sido identificado enel cromosoma 16q12.2 (Barker & Blakely, 1995). Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportadorde NA ingresa a las vesículas presinápticas para ser reutilizada, dejando sólo un 20% para ser desaminado por la MAOmitocondrial axoplásmica.5. Acciones:Participa en el sistema de control sueño-vigilia, humor exaltado, disminución de la conducta agresiva, incremento dela memoria y el aprendizaje (pico de acción = 3 p.m.). Una moderada activación del locus coeruleus (LC) se acompañade un procesamiento óptimo de la información, mientras altas tasas de disparo pueden llevar a un pobre desempeñoen circunstancias que requieren atención sostenida. Lesiones de las proyecciones ascendentes desde el LC permitenconcluir que una baja actividad del LC puede promover la atención a lo contextual, mientras una actividad elevadapuede facilitar la atención sostenida (Foote & Aston-Jones, 1995).6. Patología:Se han encontrado alteraciones en los niveles sinápticos y en las tasas de disparo de las células del LC en laenfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, manía y depresión (se ha mencionado que lasalteraciones endocrinas dependen del factor liberador de corticotropina [CRF] el cual puede causar permanenteactivación del LC llevando a una alteración en la respuesta a estímulos sensoriales breves). Por otro lado, el estrésagudo incrementa la tasa de disparo de las neuronas noradrenérgicas del LC, disminuye el contenido de noradrenalina(NA) en el cerebro e incrementa el nivel extracelular de NA. Tras una exposición crónica al estrés, los niveles de NAcerebral se incrementa debido a un cambio compensatorio consistente en un incremento en la síntesis de NA (másque en su liberación). Adicionalmente, el estrés incrementa la expresión de la tirosina hidroxilasa en los cuerposcelulares del LC. La NA también participa en la actividad modulatoria del dolor y la analgesia. La activación del LC seha asociado a la antinocicepción por sus proyecciones a la médula espinal y los receptores alfa2. Todas las drogas (deabuso) afectan la descarga del LC, tal es el caso de la nicotina, la cocaína, los anfetamínicos (inicialmente depletandoNA y luego inhibiendo la descarga a través de autoreceptores alfa2, si se administran dosis elevadas) (Valentino &Aston-Jones, 1995).La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, exaltación del ánimo,incremento de la memoria y el aprendizaje. Las neuronas noradrenérgicas tienen su soma (cuerpo) a nivel del locus coeruleus, un núcleoubicado en una porción del tallo cerebral llamada protuberancia. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regionescerebrales como la corteza, la región límbica, la formación reticular y la médula espinal.La noradrenalina es sintetizada a partir de la dopamina por la enzima beta-hidroxilasa, en el interior de las vesículas presinápticas.La noradrenalina se une a varios tipos subtipos de receptores alfa y beta. Los receptores beta 1 y beta 2 se encuentran en altasconcentraciones a nivel de neuronas postsinápticas del sistema nervioso central (SNC); los receptores alfa1A incrementan los niveles deCa++ intraneuronal y favorecen la liberación de neurotransmisores, mientras los receptores alfa2 se comportan como autoreceptores einhiben la liberación de noradrenalina en las terminales nerviosas.La noradrenalina es recaptada por un transportador que se encuentra en la mayor parte de las terminales nerviosas del sistemanoradrenérgico. Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de noradrenalina ingresa a las vesículas presinápticaspara ser reutilizada, dejando sólo un 20% para ser destruido por la MAO ubicada en la neurona presináptica. ACETILCOLINA (ACh)1. Vías:
  14. 14. origen:formación reticular del tallo cerebralproyección:hipotálamo, tálamo, vías ópticas, ganglios basales, hipocampo, corteza (sistema reticular activante).2. Síntesis:Unión de Colina, recaptada por un transportador activo dependiente de Na+, más acetilCoA proveniente de lamitocondria por acción de la acetilcolina transferasa.3. Receptores:Muscarínicos (disminuyen la formación de AMPc e incrementan el recambio de fosfatidilinositol bifosfato) ynicotínicos (GMPc) (cuya secuencia aminoacídica fue la primera en determinarse por Noda et al. en 1983). Losreceptores nicotínicos pueden dividirse en subtipos de baja, alta y superalta afinidad. Cinco (5) receptoresmuscarínicos (m) han sido identificados en el cerebro humano (Levey, 1994):m1:Se ubican principalmente en elementos postsinápticos en varias regiones de la corteza cerebral (neuronaspiramidales), del hipocampo y la amígdala (35-60%), en el striatum (35-40%) y en el tálamo y otras regiones de la basedel cerebro en menor cantidad. Ligado al sistema intracelular fosfoinositol.m2:Son los receptores más ampliamente distribuidos y se ubican en terminales axónicas presinápticas en las regionescorticales (neuronas no piramidales) y el hipocampo, con altos niveles en la corteza occipital (15-35%), el striatum(15-20%) y el tálamo, entre otras. Por su localización y su relación con proteína Gi, participan en la regulación de laliberación de acetilcolina y otros neurotransmisores.m3 y m5:Se encuentran en poca cantidad (5-10% del total) en varias regiones cerebrales (el m3 a nivel de terminalespresinápticas del striatum).m4:Se encuentran como el más abundante subtipo en el striatum (45%), asociados a la vía de salida "directa" y asinápsis que reciben impulsos de aminoácidos excitatorios de la corteza y el tálamo; también se hallan en la corteza yel hipocampo (15-20%).4. Acciones:Inducción del sueño REM, facilitación de la memoria, control neuromuscular del movimiento. La nicotina tienediversos efectos psicofarmacológicos, como el incremento del umbral, sedación / relajación, funcionamientocognitivo y supresión del apetito. Acciones en el hipocampo, la corteza cerebral y el tálamo pueden revelar efectosde mejoría en la memoria y la atención. Grupos celulares de neuronas colinérgicas (Ch1 - Ch4) son particularmentesensibles a los estímulos novedosos y a la relevancia motivacional de esos estímulos. El bloqueo muscarínico conescopolamina atenúa la respuesta cortical P-300 ante estímulos novedosos, mientras la lesión en animales del grupocelular Ch4 puede causar trastornos severos de la memoria (Mesulam, 1995). Además de disminuir el deteriorocognitivo, la nicotina puede tener acciones neuroprotectoras al prevenir la pérdida de neuronas dopaminérgicaspresinápticas del sistema nigro-estriatal, lo cual podría deberse a la activación de factores transcripcionales comoneurotropina (Arneric et al., 1995).5. Patología:Disminución de receptores muscarínicos en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington yesquizofrenia (un 88% de los esquizofrénicos son fumadores, posiblemente por el efecto restaurador de los estímulosauditivos [P50] de la nicotina); aumento en depresión, alcoholismo. A pesar del efecto neuroprotector de la nicotinaya descrito, esta sustancia puede conducir a un fenómeno de reforzamiento caracterizado por adaptación al estrés(efecto ansiolítico por incremento en la liberación de supuestas sustancias benzodiacepínicas endógenas), incremento
  15. 15. de la capacidad cognitiva y euforia subjetiva, que pueden ser de un gran potencial adictivo (Arneric et al., 1995). SEROTONINA (5-HT)1. Vías:origen:Núcleos del rafe dorsal (neuronas B6 y B7) y medio (neuronas B5 y B8) del tallo cerebral contienen los cuerposneuronales que dan origen a las proyecciones serotoninérgicas ascendentes. El núcleo del rafe dorsal se localiza en laporción ventral de la sustancia gris periacueductal, conteniendo el mayor número de neuronas serotoninérgicas delcerebro (unas 165 mil en humanos). El núcleo del rafe medio está localizado en la porción central de la protuberancia(Tork, 1990). Las neuronas B5 y B8 que establecen conexiones con la corteza, giro dentado y el sistema límbicoparecen ser las más involucradas en la regulación de los estados mentales y emocionales (Molliver, 1987), mientraslas neuronas B6 y B7 proveen inervaciones en el striatum (Tork, 1990). Las neuronas serotoninérgicas del rafeestablecen múltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. Así, inhiben las neuronasnoradrenérgicas del locus coeruleus y regulan el número y función de los receptores b-adrenérgicos (Graham-Smith,1992). Las neuronas dopaminérgicas poseen receptores serotoninérgicos que controlan a liberación de dopamina enel cerebro medio, el striatum y el núcleo accumbens (Meltzer, 1992). Adicionalmente, las neuronas serotoninérgicasposeen receptores glucocorticoides que alteran la transcripción genética, siendo importantes en los mecanismos demodulación de la respuesta al estrés (Leonard, 1993). En síntesis, la interacción entre los subsistemasserotoninérgicos y otros neurotransmisores permite la acción reguladora de la serotonina en funciones tan diversascomo el ánimo, el estado de alertización, el pensamiento, la cognición, el apetito, el ciclo sueño-vigilia, lanocicepción, las funciones endocrinas y los ritmos circadianos y estacionales (Meltzer, 1989 ; Graham-Smith, 1992).proyección:locus coeruleus, hipocampo (giro dentado), sistema límbico, hipotálamo, tálamo, striatum, neocortex,cerebelo y médula espinal (Mansour, 1995). Altos niveles de serotonina se han detectado en estructuras diferentes alcerebro como el plexo mientérico, plaquetas, tiroides y células enterocromafines.2. Síntesis:Depende de la recaptación activa de triptófano por una bomba en un proceso altamente competido conotros aminoácidos. Luego es metabolizado por la triptófano-5-hidroxilasa convirtiéndose en 5-hidroxitriptófano, que asu vez es metabolizado por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos en 5-hidroxitriptamina (serotonina). Elexceso en el almacenamiento de serotonina o de disponibilidad de triptófano, a diferencia de las catecolaminas, noinhibe la acción de la triptofano-5-hidroxilasa.3. Receptores:Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha (Cowen, 1991;Ruat et al., 1993 ; Mansour, 1995 ; Dubovsky & Thomas, 1995) subdivididos en 3 clasificaciones: 1) familia 5-HT1 yotros (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F, 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7) que utilizan señales de transducciónmedidas por proteína G y poseen una alta afinidad por la serotonina (Adham et al., 1993); 2) familia 5-HT2 (5-HT2A y5-HT2C) que usan señales de transducción mediadas por fosfoinositol; 3) receptores 5-HT2B y 5-HT3, los cualesinteractúan con canales iónicos alterando la conductancia de los iones. Los receptores serotoninérgicossomatodendríticos son tipo 5-HT1A; los autoreceptores presinápticos son de tipo 5-HT1D y modulan la liberación deserotonina. A nivel postsináptico, los receptores 5-HT1A son prominentes en las regiones límbicas y los 5-HT2 enregiones motoras (Dubovsky, 1995). Entre los más importantes están (Tecott, 1995):5-HT1A:Las mayores densidades de este receptor se encuentran en células neuronales postsinápticas a nivel desistema límbico, hipotálamo, tallo cerebral, en la región hipocámpica CA1, núcleo amigdaloide y en cortezaentorrinal, donde altas densidades se han encontrado en mayor proporción en víctimas de suicidio no violento.También conforman autoreceptores y receptores somatodendríticos a nivel del núcleo del rafe, inhibiendo el disparode neuronas serotoninérgicas cuando son estimulados (Chalmers & Watson, 1991). Sin embargo, cuando seadministran antidepresivos en forma crónica, aunque se observa un "up-regulation", son desensibilizados y permitenuna mayor liberación de serotonina (Welner et al., 1989 ; Shader et al., 1997). Se acoplan a proteínas Gi, ligadas a
  16. 16. canales de K+, por lo que conducen a la hiperpolarización de la membrana celular e incrementan los niveles de AMPcbasal disminuyendo los de AMPc estimulado. Debido a la inhibición de la actividad neuronal poseen propiedadesansiolíticas y antidepresivas (en modelos animales). Son codificados por el gen G21 localizado en el cromosoma 5(Fargin et al., 1988). La Buspirona es un agonista parcial de este receptor.5-HT1B:En terminales neuronales (autoreceptores) de ratas, ratones y hámster a nivel de rafe, hipocampo (CA1),striatum (globus pallidus), neocortex y corteza entorrinal (capa IV), sustancia nigra (pars reticulada) en neuronas nodopaminérgicas, en el colículo superior y neocortex (Voigt et al., 1991). Su estímulo inhibe la liberación deserotonina y otros neurotransmisores como los de acetilcolina y glutamato. Se une a proteína Gi. Han sido implicadosen la regulación del apetito, ansiedad, agresión y comportamiento sexual.5-HT1D:Corresponde al subtipo 5-HT1B encontrado en animales (los roedores presentan ambos subtipos). Dos geneshumanos para los receptores 5-HT1D han sido clonados: 5-HT1Dalfa (correspondiente al receptor 5-HT1D de losroedores) y el 5-HT1Dbeta, que exhiben una homología del 93% (Weinshank et al., 1992). Han sido detectados envasos sanguíneos intracraneanos del árbol de la arteria carótida primitiva, vasos piales y durales, activando lavasoconstricción. El Sumatriptán, un agonista con alta afinidad por estos receptores, es utilizado en el tratamiento dela migraña por la activación de estos receptores en los vasos sanguíneos cerebrales. También se encuentran enterminales de neuronas donde al ser estimulados inhiben la liberación de serotonina (autoreceptores) (hipocampo,striatum y amígdala). Unido a proteína Gi.5-HT1E:Fueron inicialmente definidos en la corteza humana y el striatum, donde se detectan los más altos niveles.Exhibe una homología de secuencia con los receptores 5-HT1D (64%), y por lo tanto es un inhibidor de la adenilciclasa(Gi). Su función no ha sido aún determinada.5-HT1F:Acoplado a proteína Gi. Comparte el 70% de la información genética con el 5-HT1E. Se ha detectado enneuronas pre y postsinápticas de corteza, hipocampo, tálamo, rafe dorsal, tubérculo olfatorio y striatum. Sitio deunión para el Sumatriptán (antimigrañoso) (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993).5-HT2A y 5-HT2B:El clásico receptor 5-HT2 ha sido renombrado como 5-HT2A. El 5-HT2B era llamado 5-HT2F. Seencuentran principalmente en células postsinápticas de la capas I y V-a (cinco-a) del neocortex, hipocampo, núcleoaccumbens, núcleo y tubérculo olfatorio y ganglios basales (Mengod et al., 1990). También en arterias, plaquetas,pulmones, tracto gastrointestinal (r. 5-HT2B) y médula espinal, llevando a vasoconstricción, agregación plaquetaria,broncoconstricción, alucinaciones (como las producidas por el d-LSD) y comportamiento agresivo. Los receptores 5-HT2A parecen estar ubicados adicionalmente en neuronas dopaminérgicas facilitando la liberación de dopamina en lasterminales nerviosas por las anfetaminas (acción psicotogénica) y en interneuronas GABAérgicas (Owens & Risch,1995; Mansour, 1995). Se unen a proteína Gp y dos fases de respuesta han sido identificadas con el receptor 5-HT2A:una fase de despolarización lenta asociada con una reducción de la conductancia del K+ y una fase deposthiperpolarización controlada por canales de potasio dependientes de calcio. Han sido implicados en la regulacióndel sueño y en la mediación de los efectos alucinógenos del LSD (ácido lisérgico dietilamida). Un "down-regulation" deestos receptores ha sido correlacionada con un efectivo tratamiento antidepresivo (Yates et al., 1990). Alteracionesen los receptores 5-HT2A han sido observadas en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicóticosatípicos como la Clozapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores y del 5-HT2C.5-HT2C (5-HT1C):Receptor acoplado a proteína Gp (ligada a la hidrólisis del fosfoinositol). En células postsinápticasdel plexo coroides, subiculum, hipotálamo, rafe dorsal, sustancia nigra, núcleo accumbens, corteza cingulada,sistema límbico, hipocampo ventral, septum, amígdala, locus coeruleus, tálamo y ganglios basales. El m-CPP, unmetabolito de la Trazodona, que estimula varios receptores serotoninérgicos, tiene efectos estimulantes en el estadode ánimo, supresión del apetito, incremento en la producción de LCR, un efecto modulador del sueño, inhibición dela locomoción, elevación de la temperatura, erecciones peneanas y efectos ansiolíticos en roedores. En humanos, encambio, la estimulación de receptores 5-HT2C produce ansiedad y exacerba los síntomas de pacientes con trastornode pánico y trastornos obseso-compulsivos. Posee una marcada homología estructural con el receptor 5-HT2A (69% dehomología en los aminoácidos ubicados en los dominios transmembrana), lo que obligó a su reubicación (antes sedenominaba 5-HT1C) (Humphrey et al., 1993).
  17. 17. 5-HT3:Ligado a canales iónicos de Na+ y K+ pre y postsinápticos, produciendo efectos despolarizantes excitatoriosrápidos (Derkach et al., 1989). Se encuentra en las terminales sensitivas del nervio vago en el tracto gastrointestinaly cerebro (neuronas pre y postsinápticas de cortex, hipocampo, amígdala, rafe dorsal, área postrema, cortezaentorrinal y región límbica (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993 ; Tecott et al., 1993). Suactivación lleva al incremento de la liberación de dopamina en las vías mesolímbica y nigro-estriatal. Se ha visto unaexpresión transitoria del receptor en un número de regiones proliferativas del cerebro anterior y la sustancia nigra,sugiriendo un papel en la diferenciación celular y en la migración a estas estructuras y muchas otras más comocolumna vertebral, extremidades y dientes. Ondansetrón se ha utilizado para la emesis producida por laquimioterapia al bloquear los receptores 5-HT3 en el área postrema o en regiones entéricas. También se hapropuesto una función en la modulación de la nocicepción por su localización en terminales aferentes primarias en elasta dorsal y por los efectos analgésicos de los agonistas del receptor. Los antagonistas del receptor, por otra parte,funcionan como ansiolíticos y mejoran la función cognitiva en modelos de roedores y primates. Una utilidad potencialse ha observado con el uso de antagonistas 5-HT3 en el manejo de los síntomas de abstinencia de nicotina, cocaína,etanol y benzodiacepinas.5-HT4:Receptor postsináptico a nivel del colículo superior, tubérculo olfatorio, sustancia nigra, núcleo accumbens,hipocampo, corteza frontal, sistema límbico y ganglios basales. Acoplado a proteína Gs. Estimula la proteínkinasa A,inhibiendo los canales de K+. En neuronas piramidales del hipocampo, la activación del receptor causa una respuestaexcitatoria lenta y en el sistema nervioso entérico, facilita la liberación de acetilcolina, jugando un papel importanteen la peristalsis.5-HT5:Se ha localizado en neuronas postsinápticas de hipocampo, corteza, tálamo, cerebelo y puente (Erlander etal., 1993), pero sin poderse establecer el sistema de segundo mensajero empleado en células transfectadas. Presenta2 subtipos: 5-HT5A y 5-HT5B con una homología cercana al 70%.5-HT6:Se localiza exclusivamente en el sistema nervioso central, sobre todo en neuronas postsinápticas del striatum,sistema límbico, hipocampo y regiones corticales. La Clozapina y la Loxapina exhiben alta afinidad por estosreceptores. Acoplado a proteína Gs.5-HT7:Se localiza en neuronas pre y postsinápticas del hipotálamo, tálamo, hipocampo, amígdala, cerebelo y núcleodel rafe, donde se acopla a proteína Gs (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993). Interviene en laregulación serotoninérgica de los ritmos circadianos y sus antagonistas bloquean los efectos del núcleosupraquiasmático. El LSD tiene alta afinidad por este receptor. La administración de varios antidepresivos(Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina y Mianserina) incrementa los niveles de AMPc dependiente del receptor 5-HT7 (Shimizu et al., 1996).4. Transportador:La administración de Imipramina tritiada ([3H]Imipramina), [3H]Paroxetina, [3H]Citalopram y [3H]Nitroquipazinarevela sitios de unión en preparaciones de membrana de cerebros de rata y otras especies, así como en tejidosperiféricos y plaquetas. La Imipramina unida a los sitios de unión en el cerebro y las plaquetas es desplazada porotros ADT y por los ISRS. Estos sitios de unión corresponden a las bombas recaptadoras de serotonina, ubicadas en lamembrana axonal y en el soma de amígdala, tálamo, hipotálamo, región CA3 del hipocampo, sustancia nigra, locuscoeruleus y núcleos del rafe, que confirman la alta colocalización de las terminales serotoninérgicas en núcleosnoradrenérgicos y dopaminérgicos (sitios de alta regulación). Un locus genómico humano para el transportador deserotonina ha sido identificado en el cromosoma 17q11.1-17q12 (Langer et al., 1980 ; Barker & Blakely, 1995). Enpacientes deprimidos no medicados se aprecia una disminución del Bmáx de los sitios de unión en el transportador deserotonina y una disminución de la captación de serotonina plaquetaria, permitiendo suponer la existencia de unasustancia endógena de alta afinidad por la bomba recaptadora que sea capaz de controlar el mecanismo de captaciónde serotonina. Esta sustancia permitiría monitorear el impacto del tratamiento antidepresivo y podría servir demarcador biológico en estados depresivos (Poirer et al., 1986). Desafortunadamente, múltiples péptidos han sidopropuestos, algunos similares a la alfa-1-glicoproteína ácida, pero sin que hasta el momento se hayan obtenidoresultados definitivos.
  18. 18. 5. Acciones:Control del sueño-vigilia, inducción del sueño REM, sueño de ondas lentas, inhibición de la memoria, aumento delumbral del dolor, humor exaltado, regulación del apetito, de la conducta agresiva y sexual (pico de acción = 7-8 a.m.)(Montgomery & Fineberg, 1989).6. Patología:El metabolismo de la serotonina se ve seriamente alterado en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad deParkinson, depresión, alcoholismo, suicidio, esquizofrenia, trastornos de personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad,trastorno obseso-compulsivo y agresión impulsiva (Petty et al., 1996). Los medicamentos que afectan la función de laserotonina se emplean para tratar varias afecciones: migraña (Pizotifeno, Sumatriptán, Metisergida), ansiedad(Buspirona), depresión, trastorno obseso-compulsivo y obesidad (ISRS, Mianserina) (López-Ibor, 1988; 1992).La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, la exaltación del ánimo,disminución de la sensibilidad al dolor, la regulación del apetito, de la conducta agresiva y sexual. Los núcleos del rafe dorsal y medioubicados a nivel del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninérgicas que van alcerebro. Establecen conexiones con la corteza y el sistema límbico, involucrándose en la regulación de los estados mentales yemocionales. Adicionalmente, las neuronas serotoninérgicas establecen múltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta.Así, inhiben las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y regulan el número y función de los receptores beta-adrenérgicos.Además, las neuronas dopaminérgicas poseen receptores serotoninérgicos que controlan la liberación de dopamina en el striatum. Ensíntesis, la interacción entre la serotonina y otros neurotransmisores le permite poseer una acción reguladora en funciones tan diversascomo el ánimo, el estado de alertización (nivel adecuado de conciencia), el pensamiento, el apetito, el ciclo sueño-vigilia, la nocicepción(percepción del dolor), las funciones endocrinas y los ritmos circadianos (llamdos también el reloj biológico del organismo).La serotonina proviene del triptófano por la acción de la triptófano-5-hidroxilasa.Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha. Los receptores serotoninérgicossomatodendríticos (que se ubican en el cuerpo de la neurona y que disminuyen el número de impulsos nerviosos, son tipo 5-HT1A. Losautoreceptores presinápticos que disminuyen la liberación de serotonina al espacio sináptico y que se encuentran en la membranapresináptica, son de tipo 5-HT1D. A nivel postsináptico, por otro lado, los receptores 5-HT1A y los receptores 5-HT2 son los másprominentes. Los receptores 5-HT2 han sido asociados con síntomas depresivos y de ansiedad. También se han detectado alteracionesde estos receptores en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina, la Olanzapina y laRisperidona son potentes antagonistas de estos receptores. ÁCIDO GAMMA AMINO BUTÍRICO (GABA)1. Vías:Las neuronas GABAérgicas hacen parte de un extenso y difuso sistema de regulación (interneuronas) que interactúacon los sistemas aminérgicos ya mencionados. El GABA se encuentra en el citoplasma de numerosas neuronas del SNC,sobre todo, en la sustancia nigra, el núcleo caudado, el globus pallidus, el putamen y la corteza cerebral. CélulasGABAérgicas tipo enmarañadas, en forma de cesta y axo-axónicas, median ritmos de disparo específicos (oscilacionesde 40 Hz) fundamentales para los ensamblajes neuronales funcionales en la neocorteza y el hipocampo (Costa, 1996).2. Síntesis:El GABA es un ácido orgánico derivado del ácido glutámico por acción de la glutamato descarboxilasa y piridoxina(vitamina B6) como cofactor. Los niveles de la enzima o del GABA no se ven afectados por la concentración de GABA oglutamato (Javitt & Zukin, 1995).
  19. 19. 3. Receptores:Los receptores del GABA y de la ACh son similares, conociéndose tres tipos del primero: A, B y C (Javitt & Zukin,1995).complejo iónico GABA-A:Es el más importante y abundante receptor de ligandos inhibitorios en el cerebro humano. Elcomplejo GABAA que constituye un canal de Cl-, tiene varias isoformas a partir de varias subunidades y subtipos deéstas: alfa1-alfa6, beta1-beta3, gamma1-gamma2 y delta1. Se requieren dos copias de las subunidades alfa y betapara obtener un complejo iónico funcional (tetrámero). Los sitios de reconocimiento para el GABA son encontradosen las subunidades beta, mientras la participación de una subunidad gamma2 le confiere al complejo sensibilidad a lasBZD (Schofield et al., 1987). El complejo iónico GABAA recibe información no sólo del GABA y las BZD, sino tambiénde otras sustancias como picrotoxina y barbitúricos ; mientras el etanol y los esteroides neuroactivos modulan surespuesta. El GABA activa el canal directamente permitiendo la entrada de Cl- a la célula siguiendo un gradiente deconcentración y conduciendo a una disminución en el potencial de acción. Los sitios de unión benzodiacepínicos (tipo1 y 2) pueden comportarse como positivos o negativos moduladores alostéricos de la acción del GABA, prolongando oacortando la duración de la apertura del canal, pero sin la capacidad de abrir el canal directamente (Vicini et al.,1986). Existen otros receptores benzodiacepínicos no relacionados con el complejo GABA-A llamados periféricos omitocondriales, que se ubican en las células gliales y neuronas especializadas como la corteza adrenal, testículos,riñones, hígado y células tumorales, que facilitan la translocación del colesterol intramitocondrial a esteroides yposeen una alta afinidad por el Diazepam (Ballenger, 1995). La presencia de receptores para las BZD a nivel cerebralsugiere la existencia de ligandos naturales que modulan estos receptores, agrupados con el nombre de endozepinas(Rothstein et al., 1992), las cuales juegan un rol importante en los procesos de memoria y aprendizaje y en procesospatológicos como la encefalopatía hepática (Mullen et al., 1990) y el estupor idiopático recurrente, caracterizado porepisodios de estupor o coma sin que medien sustancias tóxicas o lesiones del SNC (Rothstein et al., 1992).GABA-B:Se ubican presinápticamente en terminales GABA y glutamato y postsinápticamente en células hipocámpicas.Su concentración es mayor a nivel del cuerno dorsal de la médula espinal. Modulan las cascadas de segundosmensajeros e inhiben los canales de Ca++ dependientes de voltaje disminuyendo la liberación de neurotransmisorespresinápticos. A nivel del hipocampo activan canales de K+ y llevan a la hiperpolarización.4. Acciones:El aumento de la concentración de este ácido a nivel sináptico posee una acción relajante sobre las fibras muscularesestriadas. Además, el GABA inhibe la sobreexcitación nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, lasalteraciones de la conducta y la actividad epileptogénica, lo que le confiere un valor importante como sedante,relajante, anticonvulsivante y ansiolítico. Las vías GABAérgicas que van del striatum a la sustancia nigra sirven dereguladoras a las vías dopaminérgicas en sentido inverso, por lo que controlan los movimientos extrapiramidales ypueden ser lesionadas por los antipsicóticos a largo plazo. Otras vías van del striatum al globus pallidus inhibiendo elnúcleo subtalámico e impidiendo la aparición de movimientos coreiformes (Javitt & Zukin, 1995).5. Patología:Su disfunción está presente en entidades como la Enfermedad de Huntington, epilepsia, discinesia tardía, Enfermedadde Parkinson y Trastornos del sueño. Se ha detectado una disminución en el número y anormalidades en ladistribución de neuronas GABAérgicas de la corteza (lámina cortical supragranular) en esquizofrenia con unincremento en la densidad de receptores GABA. ÁCIDO GLUTÁMICO1. Vías:
  20. 20. el glutamato es el principal neurotransmisor en la cóclea, retina, bulbo olfatorio y células piramidales de la cortezacerebral; participa en vías tálamocorticales y corticoestriales (con efectos antagónicos a las vías nigro-estrialesdopaminérgicas) y en vías internas del hipocampo (región CA3).2. Síntesis:El estímulo glutamaérgico parece ser necesario para la realización de múltiples funciones de tipo excitatorio. Elglutamato no cruza la barrera hematoencefálica, es sintetizado en las terminales nerviosas proveniente del alfa-ketoglutarato y la deaminación de la glutamina por acción de la glutaminasa localizada en la mitocondria y favorecidapor la presencia de Ca++; se almacena en las vesículas presinápticas, y su liberación es mediada no sólo por ladespolarización neuronal, sino también por la retroalimentación positiva que permite que una molécula de glutamatoliberada al unirse con un receptor presináptico, induzca la liberación de otras moléculas. El control en la síntesis sinembargo se debe a la concentración de glutamato y de amonio (Javitt & Zukin, 1995).3. Receptores (Kalb, 1995):NMDA (subunidades NMDAR1 y NMDAR2A - 2D):Su activación sólo por estímulos de alta frecuencia produce la aperturade canales de Ca++ (que lleva a la síntesis de óxido nítrico) y Na+ con despolarizaciones prolongadas de hasta 500milisegundos. Para su activación no sólo requiere de la unión de 2 moléculas de glutamato al receptor sino tambiénde la unión de un modulador alostérico como la glicina en un sitio ubicado en el canal de Ca++, contrarrestando así elbloqueo ejercido por el Mg++ a nivel del mismo durante la transmisión sináptica normal (Mayer et al., 1984 ; Nowaket al., 1984 ; Johnson & Ascher, 1987 ; Greenamyre & Porter, 1994). La activación del receptor NMDA esfundamental para procesos relacionados con el aprendizaje y la retención de información a largo plazo. Sin embargo,su activación patológica por excesiva liberación de glutamato, produce brotes hipersincrónicos de poliespigas(fenómeno "Kindling" o de aprendizaje epiléptico inducido) y facilita los procesos de muerte neuronal (Choi, 1988).Su inactivación puede llevar a síntomas psicóticos por lo que se presume una importante participación en elmecanismo patológico de la esquizofrenia (hipofuncionalidad); desafortunadamente hay pocas evidencias de laeficacia de los agonistas glutamatérgicos en esa enfermedad (Owens & Risch, 1995).AMPA (GluR1 - GluR4):Produce la apertura de canales rápidos de Na+, K+ y Ca++ y pueden ser activados por estímulosde baja frecuencia a diferencia de los NMDA. Para GluR2 sólo permeabilidad al Na+ (Keinanen et al., 1990).Kainato (GluR5 - GluR7 y KA1 - KA2):Su activación genera un efecto similar al que se produce por excitación delprimer tipo de receptor AMPA, pero no es afectado por el zinc. La permeabilidad al Ca++ es para versionesterminadas en GluR5 y GluR6.trans-ACPD (metabotrópico : mGluR1 - mGluR6):mGluR1 y mGluR5 actúan sobre la proteína Gp, produciendo lamovilización intracelular de Ca++ y activación de la proteínkinasa C. Su activación conduce a una excitación lenta conposible potenciación a largo plazo. Los otros receptores mGluR inhiben la adenilciclasa. Un estudio reciente sobre laactividad del receptor mGluR1 en neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, permitió observar que el glutamato nosólo se comporta como un neurotransmisor excitatorio ; una rápida elevación y breve duración del glutamato liberadoen la sinápsis puede mediar un efecto inhibitorio por el aumento de la conductancia de K+ (Fiorillo & Williams, 1998).4. Acciones:A través de la despolarización de larga duración de los receptores NMDA, se postula que podría estar implicado enfunciones de memoria, aprendizaje y plasticidad neuronal, así como en la guía de la migración neuronal,sinaptogénesis, representación espacial y auto-organización cortical en edades tempranas del desarrollo (Komuro &Rakic, 1993 ; Bliss & Collingridge, 1993). Una sustancial evidencia indica que los receptores mGluRs tienen papelimportante en el desarrollo de la plasticidad. Su activación además, puede tener efectos neuroprotectores oneurotóxicos (Cotman et al., 1995).
  21. 21. 5. Patología:La lesión de vías corticoestriales y corticotalámicas podría participar en las alteraciones propias de la esquizofrenia.La lesión de vías hipocámpicas (región CA3) puede ser importante en la etiología de la demencia. La entrada masivade Ca++ permitida por los receptores de glutamato cuando se estimulan excesivamente, podría conducir a unaexcitotoxicidad con lesión y muerte neuronal (principalmente en la vida temprana) como la apreciada en la esclerosislateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer (Coyle &Puttfarcken, 1993). El bloqueo de receptores NMDA o su disfunción o disregulación puede permitir a expresión deesquizofrenia en individuos constitucionalmente predispuestos (Choi, 1988). GLICINAEs un aminoácido no esencial en la dieta proveniente de la serina y del glioxilato, abundante a nivel de la materia grisde la médula espinal donde se comporta como inhibidor de la excitabilidad de las motoneuronas a través de lasinterneuronas. Al SNC sólo accede por difusión pasiva a través del LCR pues no atraviesa la barrera hematoencefálica.Interactúa con dos tipos de receptores unidos a canales iónicos (Cl -) constituidos por tres subunidades a y dossubunidades b: 1) inhibitorio (o sensitivo a la estricnina) y 2) sitio de reconocimiento para la glicina en receptoresNMDA (no sensibles a la estricnina) (Greenamyre & Porter, 1994), donde podría atenuar los síntomas negativos ycognitivos de la esquizofrenia en sujetos resistentes a los antipsicóticos. Además de la glicina, la b-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina muestran alguna afinidad. El bloqueo con estricnina del receptor inhibitorio lleva aexcitación y convulsiones.Se ha demostrado una recaptación dependiente de Na+ y de alta afinidad en células de la glía y neuronas, a nivel dela corteza, cerebelo, hipotálamo, retina y tallo cerebral (Javitt & Zukin, 1995). NEUROPÉPTIDOSLos neuropéptidos son cadenas de una extensión variable aunque corta (entre 2 y menos de 90 aminoácidos). Unpéptido mayor de 90 aminoácidos hace parte ya del grupo de las proteínas. Se sintetizan en el aparato de Golgi comoprecursores sometidos a la acción de varias enzimas que finalmente dan lugar a uno o varios péptidos. Comoneurotransmisores tienen diversas funciones como el comportamiento, termoregulación, apetito, sed, sexo, sueño,locomoción, memoria, aprendizaje, desarrollo neural y respuestas al estrés y al dolor.Pueden actuar por mucho más tiempo que las catecolaminas ya que no son tan rápidamente degradados o recaptados.Son degradados por peptidasas de diferentes clases, pero en algunos casos los fragmentos resultantes puedenconservar alguna actividad. Muchos autores sin embargo, cuestionan la participación de los neuropéptidos en lasfunciones previamente mencionadas, ya que no atraviesan la barrera hematoencefálica en cantidades suficientes y serequieren cantidades elevadas (nanomoles) que no son las encontradas normalmente con los neuropéptidos(picomoles). Pero debe tenerse en cuenta que un efecto puede ser desencadenado por uno o más neuropéptidos queinteractúan con múltiples receptores; adicionalmente los segundos mensajeros podrían ser comunes y aunque elinicio de acción es más lento, la actividad es más prolongada que con las monoaminas (minutos vs. segundos).Se encuentran en el hipotálamo en altas concentraciones (TRH, CRF, somatostatina y neurotensina), en el hipocampo- giro dentado (somatostatina), en neuronas dopaminérgicas (neurotensina), en neuronas serotoninérgicas (TRH,sustancia P), y en neuronas GABA (somatostatina). Participan además en varías vías como la amígdalomesencefálica[núcleo parabraquial] (neurotensina, somatostatina, CRF), núcleo parabraquial-amígdala (neurotensina) y en locuscoeruleus-hipotálamo (CRF). Por su ubicación (hipotálamo) participan en la retroalimentación de diferentes ejesneuroendocrinos y a menudo siguen ritmos circadianos.

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