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Hepatotoxicidad por fármacos

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Hepatotoxicidad, Farreras

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Hepatotoxicidad por fármacos

  1. 1. Concepto •Entre las reacciones adversas originadas por xenobióticos las hepáticas representan sólo una fracción mínima •Se incluyen medicamentos, productos de la medicina alternativa y complementaria, los remedios de herboristería y los suplementos dietéticos •Reacciones impredecibles con las dosis terapéuticas recomendadas •Descarte de otras causas de enferme dad hepática,  no se ha conseguido aún identificar marcadores específicos
  2. 2. Patogenia •Función del hígado  biotransformación de las sustancias químicas •Tóxicos  Lipófilos, difunden a través de las membranas e interfieren en el metabolismo celular o lesionan estructuras vitales •Anulación de la toxicidad  Hidrosolubles, dificulta su paso y favorece excreción por orina y bilis
  3. 3. Biotransformación hepática de xenobióticos Fase1 REL, por citocromo P450, procesos de oxidación, hidroxilación e hidrólisis Hipertrofia de sistemas enzimaticos > catabolismo Sust. Mas toxicas y reacrivas Fase2 Microsomas en mitocondrias, enzimas CPY, glucoroniltransferasas Moléculas endógenas: Glucoronato, glicina, glutamato, ácido mercaptúrico, radicales metilo, acilo, sulfatos Hidrosolubles Fase3 Transportadores de membrana  control de la captación y excreción celular de xenobióticos grado de exposición de la célula al fármaco o a sus metabolitos.
  4. 4. Mecanismos de hepatotoxicidad **Por el xenobiótico directo o por un metabolito intermedio** Directa Tóxico altera directamente y de forma irreversible estructuras vitales Mitocondrias, la membrana plasmática o el citoesqueleto Depleción de ATP, UTP, inactivación de enzimas Interfieren con la generacion de energia, alteran membranas y gradientes
  5. 5. Indirecta Mayoría de fármacos, en la biotransformación Unión a macromoléculas que contienen grupos nucleofílicos (proteínas de las membranas celulares, esqueleto celular, factores de transcripción, DNA Muerte o carcinogénesis Importante función de glutatión para neutralizar (agotamiento  lesión celular) Funcion del sistema inmune  presentación, junto con MCH II de los péptidos haptenizados inducidos por los metabolitos reactivos
  6. 6. Lesiones tóxicas predecibles : Siempre se forman metabolitos reactivos en todos los individuos. Gravedad  dosis, se puede reproducir, latencia corta ((Paracetamol)) Reacciones adversas no predecibles: se presenta en pocos pacientes (1/10 mil), no son reproducibles, periodo de latencia largo, no relación con dosis (susceptibilidad individual)
  7. 7. Idiosincrasia metabólica: Combinación de factores genéticos, ambientales que condicionan un metabolismo anormal y que da lugar a metabolitos tóxicos y reactivosIdiosincrasia inmunológica: Reacción inmune a metabolitos que induce la toxicidad (hay fiebre, exantema, adenopatías, infiltrado inflamatorio, eosinofilia) Unión del metabolito reactivo a proteínas plasmáticas o celulares  neoantigenos  respuesta inmune citotóxica (cuadro similar a la enfermedad del suero) Ac antimúsculo liso •Clometazina, fenofibrato, papaverina Ac antinucleares •Clometazina Antimicrosomas de higado y riñón •Halotano, dihidralazina, fenitoina **Hay degeneración grasa, necrosis hepatocelular, colestasis**
  8. 8. Cuadro clínico •Indistinguible de otra enfermedad hepática •Curso agudo o crónico •Leve, asintomática, grave y fulminante •Solo manifestaciones hepáticas o síndromes (fiebre, urticaria, artralgias)
  9. 9. Hepatotoxicidad aguda •Episodios que resuelven a corto plazo en que progresa a fracaso hepático agudo grave Criterios: Aumento de la ALT o GTP más de 5 veces Aumento en la fosfatasa alcalina más de 2 veces Aumento de la ALT o GTP 2x + aumento de la bilirrubina sérica total 2x
  10. 10. Toxicidad hepatocelular •Aumentos predominantes de la ALT y FA  toxicidad permanente HC • ALT se eleva hasta 10-500x y la FA >5x •Precoces, en individuos asintomáticos o cuadro similar a hepatitis víricas •Insuficiencia aguda fulminante potencialmente mortal (si no hay trasplante) Degeneración celular Muerte y necrosis o apoptosis Necrosis focales, dispersas o masivas
  11. 11. Toxicidad predecible Paracetamol •Necrosis HC extensa •15-25 g  lesión grave o mortal •En alcoholismo puede haber daño con 4-10 g •Metabolitos de la fase 1 que se unen a macromoleculas celulares y causan estrés oxidativo 12-24hrs hay sudoracion, nauseas y vomito 3-4 dia: Dolor en HD, ictericia, coluria, hemorragia, oliguria, hipoglucemia, acidosis m, encefalopatía 4-18 días: 6-25% fallecen por afección renal, miocárdica o hepática Admon de N-acetilcisteína durante las primeras 24 hrs contribuye a aumentar el contenido de GSH y reducir lesiones
  12. 12. Toxicidad no predecible•No existe dosis mínima •La reintroducción del fármaco aún a dosis menores reproduce la lesión •Hay degeneraciones y necrosis de células hepáticas aisladas dispersas por el lobulillo, pero que en casos más graves provocan necrosis extensas, confluentes •Por hipersensibilidad al farmaco del individuo (Isoniazida)
  13. 13. Ingesta prolongada  cuadros graves de insuficiencia hepática (ictericia, encefalopatía, coagulopatía) y puede producir la muerte Náuseas Vómitos Anorexia Molestias abdominales Coluria e ictericia Cuadro parecido a hepatitis viral
  14. 14. Fenitoina  cuadro de toxicidad por reacción inmune Rara (1/10 mil) Se une de forma covalente con grupos sulfhidrilos de las proteínas y da lugar a la formación de haptenos  respuesta inmune 18 semanas de tratamiento y, a veces, tras haberlo suspendido Cambios degenerativos y necróticos hepatocelulares difusos, preferentemente centrolobuli llares, acompañados de una intensa respuesta inflamatoria en la que son frecuentes los eosinófilos y los linfocitos
  15. 15. Exantema urticarial y exfoliativo Fiebre Anorexia Artralgias y mialgias Adenopatías Hepatomegalia seguidas de ictericia
  16. 16. Isoniazida •Hepatotoxicidad no predecible por metabolización anormal del fármaco •Aumento de las transaminasas a los 2-3 meses (adaptación) •El alcohol, la hepatitis B, el sida, la malnutrición y los anestésicos potencian su toxicidad •Formación de una acetilhidracina  oxidada por el citocromo P450 en tóxicos •predisposición genética •Se hidroliza en hidracina y ácido isonicotínico •Toxicidad aumenta con la edad •Determinar transaminasas cada mes o cada semana* Cuadro parecido a HV Anorexia Náuseas Vómitos Cansancio 2-3 meses
  17. 17. Halotano •Hipersensibilidad e idiosincrasia metabólica •1/10 mil o 1/1000 si se sigue la exposición en los siguientes 28 días •Sensibilidad al halotano: FR = mujer, la edad y la obesidad •El mecanismo es inmune dirigido frente a un derivado trifluorado del halotano
  18. 18. Degeneración grasa •Acumulación de triglicéridos en el citoplasma •Focal, zonal, difusa •Disposición IC: macrovesicular (gran vesícula de TG), microvesicular (pequeñas vesículas que no desplazan el núcleo)
  19. 19. Tetraciclinas •Degeneración grasa macrovesicular •Toxicidad directa relacionada con la dosis (>2g VO o 500-700 mg IV) •Mujeres + estrógenos (embarazadas o IR  dosis mas bajas) Se acumula en las mitocondrias e inhiben la β- oxidación de ácidos grasos y bloquea la síntesis de proteínas •Esteatosis microvesicular, más intensa en las células centrolobulillares Valproato sódico Didadosina Antirretrovirales La intoxicación por hipoglicina (enfermedad del vómito jamaicano) Degeneración grasa aguda del embarazo o en la enfermedad de Reye Lesionesidénticasalasq
  20. 20. Toxicidad colestásica • de FA y otras enzimas de colestasis (FA 2x) •Cociente ALAT/fosfatasa alcalina <2 •Lesión simple: colestasis sin hepatitis no existen signos de lesión hepatocelular ni inflamación En los capilares biliares hay trombos biliares y en las células hepáticas impregnación biliar. Estos cambios son más patentes en la zona centrolobulillar. •En el tipo colestasis con hepatitis, además de los signos de colestasis del tipo anterior, existen cambios inflamatorios y degenerativos hepatocelulares. Las células hepáticas muestran degeneración hidrópica o acidófila, mitosis y anisocitosis. Los espacios porta se hallan infiltrados por células mononucleares y eosinófilos.
  21. 21. Esteroides anovulatorios •Colestasis simple (sin inflamación ni degeneración) •2-6 meses de tto •Coluria e ictericia leve •Aumento ligero de transaminasas y aumento de BC y FA •Supresión del fármaco como tto •Esteroides androgénicos 17-aalquilados, ciclosporina y tamoxifeno
  22. 22. Amoxicilina-ácido clavulánico •Amoxicilina + Inhibidor de B lactamasa •Causa de colestasis con hepatitis asociada (colestasis hepatocanalicular) •Inflamación portal prominente, necrosis periportal y lobular •1/100 mil  Muy frecuente por su amplio uso •Síntomas varias semanas después (prom 8) Px >55 años: colestasis, con niveles séricos de bilirrubina conjugada y de fosfatasas alcalinas muy elevadas y en menor grado de las transaminasas Px más jóvenes o con un tratamiento más corto (1 semana), lo que domina es el patrón hepatocelular agudo
  23. 23. •3% sufren formas graves o fulminantes y 4% sufre alteraciones BQ que persisten mucho tiempo •Evolución favorable •Lesiones colestásicas agudas pueden evolucionar hasta la cronicidad  cuadros similares a la Cirrosis Biliar Primaria Eritromicina Troleandomicina Clorpromacina Otras fentiacinas Farmacosqueproducenc
  24. 24. Toxicidad aguda mixta • Transaminasas  Fosfatasa alcalina •Cociente ALAT/FA 2-5 •Sulfonamidas •5-14 días del comienzo del tratamiento Urticaria Fiebre Linfadenopatías Eosinofilia  Alopurinol  Sulfasalazina  Sulfonas  Smx/Tmp.
  25. 25. Hepatotoxicidad aguda vascular Síndrome de Budd-Chiari •Cuadro agudo de trombosis de las venas suprahepáticas •Muerte en 1-2 semanas •Tratamiento con anovulatorios orales, en px con mutación del Factor V de Leiden (o en deficiciencias de proteinas C, S y antitrombina) Dolor en el hipocondrio derecho Hepatomegalia dolorosa AscitisEsplenomegalia Otros signos de hipertensión portal
  26. 26. Enfermedad venooclusiva del hígado •Tomadores de alcaloides de pirrolicidina: senecio, heliotropium y crotalaria en forma de infusiones •vena eferente aparece ocluida por una proliferación fibrosa subendotelial y rodeada por necrosis hepatocitarias en el área 3 •Aguda y mortal y otras evoluciona a la forma crónica Cirrosis hepática Contienen una toxina hepática (la monocrotalina)  oxidación por  derivado pirrol  consume GSH y origina necrosis hepatocitaria
  27. 27. Peliosis hepática •Cavidades más o menos amplias ocupadas por sangre •Hemoperitoneo •En la dilatación sinusoidal, cuya patogenia está probablemente relacionada con la peliosis, los sinusoides del área 1 están dilatados. Los esteroides anovulatorios, androgénicos y anabolizantes Cuando estas lagunas hemáticas son pequeñas o se limitan a dilataciones sinusoidales, suelen ser totalmente asintomáticas e indetectables Cuando son mayores de 1-2 cm pueden reconocerse mediante técnicas de imagen como lesiones focales de contenido líquido o hemático
  28. 28. Hepatotoxicidad crónica •Síndromes hepáticos crónicos en el momento del diagnóstico (HAI, Fibrosis, CH, EH) o cuadros agudos que persisten tras la interrupción de la exposición (>3 mesesHC o >6 m Cl o mx) •Persistencia indica una resolución más prolongada de la lesión (> casos) Persistencia de las alteraciones por un tiempo >1 año
  29. 29. Lesiones hepatocelulares Hepatitis crónica •Asintomática, la exposición continúa •Lesión por mecanismo autoinmune HAI • Solución: retirar el agente causal (no en HAI) Fármacos que producen HCr α-metildopa Nitrofurantoína Minociclina Indometacina Diclofenaco Antagonistas del factor de necrosis tumoral a (infliximab)
  30. 30. Anorexia, nauseas, vomito, debilidad, perdida de peso, hepatomegalia Esteatohepatitis no alcohólica y fosfolipidosis •Cambios similares a los producidos por el alcohol •Amiodarona (antianginoso y antiarrítmico)  Alt de PFH (15-80%)  IHA  Lesiones superponibles a la hepatopatía alcohólica  Granulomas (15-50%) •Fase cirrótica Fármaco por al menos 1 año (21 meses) Acumulación del fármaco en hígado hasta el 1% del peso del hígado Supresión del fármaco no frena la evolución Degeneración grasa macrovacuolar e hidrópica, cuerpos de Mallory, infiltrados mixtos con PMN y fibrosis Elevación en transaminasas y FA
  31. 31. Mecanismo similar en otros fármacos y en Etanol Necrosis hepática extensa o esteatosis microvacuolar Acumulación del fármaco en mitocondrias Inhibición de B oxidación de ácidos grasos Después de la transformación entran en lisosomas e inhiben las fosfolipasas Acumulación de fosfolipidos  celulas de aspecto espumoso con inclusiones lamelares en los lisosomas La supresión de estos tratamientos es seguida por una mejoría de las alteraciones analíticas, si bien estas pueden persistir durante meses. En este período de tiempo pueden detectarse en el hígado metabolitos del fármaco implicado
  32. 32. Fibrosis y cirrosis hepáticas •Por lesiones HC repetidas o 2° a HCrA, EHNA, lesiones biliares crónicas o vasculares congestivas •Metotrexato y vitamina A lesiones fibróticas primarias, no 2° a inflamación Inidcaciones para una Biopsia 1. Antes de iniciar Tto, alcoholismo o EH 2.  de transaminasas (6-12 determinaciones) 3. Transaminasas anormales en 3-4 det por 3 años 4. Admon de >4g de metotrexato Fibrosis moderada o cirroris  SUSPENDER Tasas séricas del péptido aminoterminal del colágeno III y elastografía de transición (FibroScan) Suele mostrar degeneración hidrópica, esteatosis y necrosis, hiperplasia de las células estrelladas, fibrosis y cirrosis hepática
  33. 33. •Dosis total administrada toxicidad •>3g  riesgo de 30% de lesiones (3% lesiones importantes) •> toxico admón. de pequeñas dosis diarias que una semanal mas alta •Edad, etilismo, DM, obesidad, hepatopatía previa  >sensibilidad a fármaco 1.Vitamina A 2.Azatioprina 3.Ciclofosfamida 4.Trióxido de arsénico (solución de fowler) 5.Cloruro de vinilo 6.Sales de cobre. Hepatopatía Crónica con Fibrosis Cirrosis Hepática Hipertensión Portal
  34. 34. Lesiones focales Adenomas hepáticos •Los adenomas hepáticos puede ser un hallazgo incidental •A veces hay dolor en HD o un cuadro hipotensivo brusco hemorrágico intraperitoneal •Relación entre la toma de anovulatorios (hacer una palpación abdominal periódica) •Si hay hepatomegalia o dolor o masas abdominales  ecografía •Si el tumor se complica  procedimiento qx •Danazol y andrógenos
  35. 35. Hepatocarcinoma •Esteroides anovulatorios y anabólicos •2% de los hepatocarcniomas •Riesgo de 2x-7x si se toman por >8 años •Hepatocarcinomas bien diferenciados, fibrolamelares y asientan sobre hígados estructuralmente normales •Resección y ablación física
  36. 36. Angiosarcoma •Cloruro de vinilo  Hepatoesplenomegalia, signos de HP, alt en PH •Fibrosis hepática y tumores (angiosarcomas) •5-300x de riesgo  angiosarcoma en px expuestos a cloruro de vinilo •El dióxido de torio (Thorotrast®), las sales de cobre y el arsénico
  37. 37. Diagnóstico •Exposición a un medicamento o tóxico y la ausencia de explicaciones alternativas •Excluir otras patologías •Anamnesis sobre fármacos y no olvidar medicinas alternativas y complementarias (vitaminas, hierbas, suplementos dietéticos, infusiones) •Generalmente aparece entre 5 y 90 días tras el inicio de la exposición (y aparece tras tratamientos largos) Dx diferencial 1. Hepatopatía alcohólica (ASAT/ALAT > 2; VCM ; GGT , transferrina deficiente en hidratos de carbono) 2. Hepatitis virales 3. Enfermedades hepáticas metabólicas, autoinmunes, isquémicas o congestivas 4. Obstrucción biliar extrahepática La presencia de fiebre, exantema y eosinofilia puede sugerir hipersensibilidad a fármacos
  38. 38. •La supresión del fármaco habitualmente es seguida por la regresión de las manifestaciones de toxicidad aguda. •Readministración del fármaco y analizar la respuesta  cuando no hay sustitutos o es muy obligado. Consentimiento del px •La biopsia solo ayuda en el dx diferencial y comprobar que el fármaco esta siendo toxico •Factores potenciadores o favorecedores
  39. 39. Tratamiento •Suprimir el medicamento •Colestasis prolongada  ácido ursodesoxicólico (acortar la duración) •Trasplante urgente en casos de fracaso hepático •N-acetilcisteína ( la necesidad de trasplante en insuficiencia hepática aguda de origen variado)
  40. 40. Pronóstico Colestasis mixta  con mayor riesgo de cronicidad edad avanzada sexo femenino diabetes mellitus Factores de mal pronostico Lesión HC aguda con ictericia asociada Significa defunción hepática importante (lesión residual es mas grave (30% cirrosis y 20% HCr)

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