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Claude EUGÈNE
MICI 1)
et FOIE
(Cholangite sclérosante, médicaments, etc) 2)
1) MICI = Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin
(rectocolite hémorragique et maladie de Crohn)
2) Complète et actualise des sujets déjà abordés dans foiepratique.fr et Slideshare
(cholangite sclérosante primitive, maladie à IgG4, foie et MICI, cholangiocarcinome)
1
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
2
Plan
Principales abréviations 3 CSP diagnostic différentiel 36
Introduction 4 Cholangites secondaires 38
Circonstances de diagnostic 7 Hépatites virales 47
Principales étiologies 10 NAFLD (stéatose métabolique) 50
Cholangite sclérosante primitive (CSP) 15 Médicaments des MICI et foie 55
CSP des petits canaux 25 Conclusions 59
Overlap CSP hépatite autoimmune 26 Références 60
CSP et cancers 27
CSP traitement 30
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Principales abréviations
CSP = Cholangite Sclérosante Primitive
MC = Maladie de Crohn
MICI = Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin
NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique)
RCH = Rectocolite hémorragique
3
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Introduction
4
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Introduction (1/2)
- Les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin) comprennent la RCH (Rectocolite hémorragique),
la MC (Maladie de Crohn) et un faible pourcentage de colites indéterminées.
- Les MICI résultent de l'interaction de facteurs génétiques, immunologiques et environnementaux.
- Elles touchent des patients jeunes, avec un pic d'incidence entre 20 et 30 ans,
puis entre 50 et 60 ans.
- Des manifestations extra-intestinales s'observent dans près de 50% des cas.
Les manifestations hépato-biliaires sont parmi les plus fréquentes.
5
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Introduction (2/2)
- Des anomalies du bilan hépatique s'observent souvent au cours des MICI, jusqu'à 1/3 des cas.
Plus souvent au cours de la RCH (Rectocolite hémorragique) que de la MC (Maladie de Crohn).
- Elles reflètent ou non une affection liée à la MICI.
Leur évolution est généralement indépendante de celle de la MICI.
- La CSP (cholangite sclérosante primitive) est l'affection la plus spécifique.
Encore faut-il éliminer les cholangites secondaires.
- La NAFLD (Non alcoholic fatty liver disease / stéatopathie métabolique) est l'affection la plus fréquente.
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Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Circonstances de découverte
7
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Circonstances de découverte
Très variables
Anomalies asymptomatiques du bilan hépatique
Prurit, angiocholite, insuffisance hépatique...
Orientations étiologiques différentes selon la biologie
- Syndrome hépatocellulaire (cytolytique)
. Augmentation des ALAT 1) et des ASAT 1)
- Syndrome cholestatique
. Augmentation des phosphatases alcalines et de la GGT 2)
(Diapo suivante)
1) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase (ex transaminases SGPT et SGOT)/
2) GGT = gamma glutamyl transferase.
8
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MICI et FOIE
Cytolyse
Réactivation virale B
Hépatite médicamenteuse
Hépatite auto-immune (HAI)
(overlap HAI-CSP 1)
Stéatose (NAFLD / NASH 2)
9
Cholestase
Cholangite sclérosante primitive
(overlap HAI-CSP 1)
Hépatite médicamenteuse
Lithiase
Cholangite biliaire primitive
Hépatite granulomateuse
Amylose
1) CSP = Cholangite Sclérosante Primitive
2) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease, NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (stéatose métabolique)
Principales orientations
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Principales étiologies
10
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MICI et FOIE
11
Principales étiologies (1/3) : 4 types (introduction) *
Liées à la MICI Réactivation virale Médicaments Autres
CSP 1)
La plus spécifique
Hépatite B... Thiopurines... NAFLD 2)
La plus fréquente
* D'autres causes sont envisagées plus loin
1) CSP = Cholangite Sclérosante Primitive
2) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique)
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MICI et FOIE
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Principales étiologies (2/3) : 4 types (suite)
Liées à la MICI Virales Médicaments Autres
CSP 1) (+)
CSP des petits canaux biliaires
Cholangite à IgG4
CBP 2)
HAI 3)
Hépatite granulomateuse
Amylose
Hépatite B (+)
Hépatite C
Thiopurines (+)
Azathioprine (+) ...
Methotrexate
Anti-TNF
Infliximab ...
Aminosalicylates
5-ASA
NAFLD 4) (+++)
Alcool
Lithiase (+++)
Abcès du foie
Thrombose de la veine porte
Autres virus Autres
Abréviations: 1) CSP = Cholangite Sclérosante Primitive. 2) CBP = Cholangite Biliaire Primitive (appelée auparavant cirrhose biliaire primitive).
3) HAI = Hépatite Auto-Immune. 4) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique)
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MICI et FOIE
13
Principales étiologies (3/3) : Prévalence préférentielle selon la MICI *
Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique
Hépatite granulomateuse
Abcès hépatique
Lithiase
Amylose
Cholangite Sclérosante Primitive
Hépatite auto-immune
* Restellini Liver Int 2017 (Référence complète en fin de topo)
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MICI et FOIE
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Principales étiologies (3/3) : Prévalence préférentielle selon la MICI *
Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique
Hépatite granulomateuse
Abcès hépatique
Lithiase
Amylose
Cholangite Sclérosante Primitive
Hépatite auto-immune
* Restellini Liver Int 2017 (Référence complète en fin de topo)
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MICI et FOIE
Cholangite Sclérosante Primitive
(CSP)
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MICI et FOIE
Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1)
Introduction (1/2)
- Maladie touchant l'arbre biliaire, caractérisée par fibrose périductale concentrique oblitérante
(aspect dit en bulbe d'oignon).
- La fibrose entraîne des sténoses des voies biliaires, puis une cirrhose dans la plupart des cas.
- Le risque de survenue d'un cholangiocarcinome est d'environ 10-20%
- Prédominance masculine (2/1), pic d'incidence: 30-40 ans.
Présence possible d'auto-anticorps, anti-muscle lisse ((13 à 20%), anti-nucléaires (24% à 53%),
et surtout pANCA 2) (5 à 88%), non spécifiques cependant.
- La survie à 10 ans sans transplantation est de l'ordre de 10 ans.
1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
2) pANCA = Anti-perinuclear cytoplasmic antibodies.
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MICI et FOIE
Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1)
Introduction (2/2)
- La prévalence la plus élevée de CSP s'observe dans les parties nord des continents
européens et américains: 6 à 16 cas pour 100000 habitants *
- Chez les malades atteints de CSP, la prévalence des MICI est d'environ 60 à 80%.
Il s'agit généralement d'une RCH 2) (environ 85%),
plus rarement d'une maladie de Crohn (2 à 14%) ou d'une colite indéterminée.
- En cas de MICI (RCH surtout), le risque d'apparition d'une CSP va jusqu'à 8%
Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin; 2) RCH = Rectocolite hémorragique
* Visseren JHEP Reports 2022 (Référence complète en fin de topo)
17
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MICI et FOIE
Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1)
Circonstances de survenue
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CSP CSP => MICI
20-70%
(RCH 2) = 80% / MC 3) = 10% / CI 4) 10%)
CSP MICI => CSP
5%
(RCH = 80% / MC = 10% / CI 10%)
Abrévitations: 1) MICI = Maladie inflammatoire chronique de l'intestin; 2) RCH = Rectocolite hémorragique
3) MC = Maladie de Crohn; 4) CI = Colite indéterminée
Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1)
Manifestations *,**
- Longtemps asymptomatique
- Symptômes possibles :
. Prurit (22% à 38%), asthénie, gêne de l'hypochondre droit, ictère.
. Angiocholite (douleurs de l'hypochondre droit, fièvre, frissons) (15%)
- Anomalies du bilan hépatique
. Fréquentes (75%).
. Cholestase le plus souvent (augmentation des phosphatases alcalines et de la gamma glutamyl transferase)
. Cytolyse (augmentation modérée des ALAT 2) et des ASAT 2) , sans chevauchement obligatoire avec une HAI 3)
. Un rapport ASAT / ALAT > 1 peut traduire une cirrhose.
1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
2) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase (transaminases SGPT et SGOT)
* Chapman Gut 2019, ** Mazza World J Hepatol 2021 (Références complètes en fin de topo)
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MICI et FOIE
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MICI et FOIE
Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1)
Diagnostic positif *,**
- Évoqué devant une cholestase
(phosphatases alcalines, gamma glutamyltransferase)
ou une cytolyse (ALAT, ASAT 2), généralement < 300 UI/mL)
- Confirmé par une cholangio-IRM
Segment normaux ou modérément dilatés entre des sténoses biliaires multifocales.
Sensibilité: 88% à 90%; spécificité: 91% à 97%
- Éliminer les cholangites secondaires (diapos suivantes)
En particulier le cholangiocarcinome et la cholangite à IgG4 (cortico-sensible, contrairement à la CSP).
- Biopsie hépatique, si
. Suspicion de CSP des petits canaux biliaires
. Possible overlap (chevauchement) avec une hépatite auto-immune (évoqué devant une forte augmentation des transaminases)
. Diagnostic incertain
1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
2) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase (transaminases SGPT et SGOT)
* Chapman (ECCO guideline) Gut 2019, ** Harbord (ECCO guideline) J Crohns Colitis 2016 (Références complètes en fin de topo)
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MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes primitives
Aspects au cours des MICI
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MICI et FOIE
Cholangite sclérosante primitive (CSP) et RCH 1)
La RCH est la colite le plus souvent associée à la CSP (80%)
- La RCH est souvent minime, voire non décelable en endoscopie,
le diagnostic repose alors sur des biopsies systématiques.
Il s'agit d'une pancolite dans > 90% des cas.
Il existe souvent une "backwash ileitis" et un respect (au moins visuel) du rectum.
- Inversement au cours d'une RCH, la CSP peut-être asymptomatique,
le diagnostic sera évoqué devant une cholestase biologique
(phosphatases alcalines, gamma glutamyltransferase)
- Typiquement, la CSP apparaît au bout de 10 ans d'évolution de la RCH.
Parfois la RCH succède à la CSP, voire à une transplantation du foie pour la CSP.
1) RCH = Rectocolite hémorragique.
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Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MC 1) *
La MC a aussi un aspect particulier lorsqu'elle est associée à la CSP
a) Différences par rapport à une MC sans CSP
- Moins d'atteinte iléale isolée
(6% versus > 30%)
- Le tabagisme est moins fréquent
(13% versus > 30%)
b) Différences par rapport à la CSP au cours de la RCH
- Autant de femmes que d'homme
- Moins de risque de cancer, transplantation hépatique, décès
- Atteinte fréquente des petits canaux biliaires intra-hépatiques
(22% en cas de MC versus 6% en cas de RCH 2))
Abréviations: 1) MC= Maladie de Crohn.; 2) RCH = Rectocolite hémorragique
* Halliday JS et al. 2012 (Référence complète en fin de topo)
23
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MICI et FOIE
Aspects de la CSP 1) au cours des MICI 2)
Contrairement aux aspects particuliers connus des MICI en cas d'association à une CSP, les
manifestations de la CSP seraient peu différents qu'elle soit liée ou non à une MICI. Globalement,
l'incidence de la cirrhose et la durée de vie sans transplantation seraient semblables.
Cependant:
a) Fevery et al. * (240 CSP) ont observé une prévalence plus élevée de CSP des petits canaux biliaires au cours de la
MC 3) (28%) que de la RCH 4) (3%) et en cas d'atteinte des petits canaux biliaires une survie bien meilleure qu'en cas
d'atteinte des gros canaux: pas de cholangiocarcinome, ni de décès lié au foie, mais plusieurs cancers colorectaux.
En cas d'atteinte des gros canaux, meilleur pronostic de la MC par rapport à la RCH.
(voir aussi plus loin la diapo de synthèse sur la CSP des petits canaux)
b) Nordenvall et al. * évoquent un effet protecteur de la colectomie (cohorte suédoise de 2594 patients). Ils ont
observé que le risque de transplantation hépatique ou de décès était moindre chez les sujets ayant eu une colectomie
avant le diagnostic de CSP.
Abréviations: 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive; 2) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin;
3) MC = Maladie de Crohn; 4) RCH = Rectocolite hémorragique.
* Références complètes en fin de topo.
24
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MICI et FOIE
CSP 1) des petits canaux biliaires
(Synthèse)
- Plus fréquente au cours de la MC 2) que de la RCH 3)
- Diagnostic difficile
Pas d'atteinte visible des canaux biliaires en bili-IRM, signes indirects.
Biopsie hépatique.
- Pratiquement pas de cholangiocarcinome, ni de décès lié au foie.
- Évolution possible vers une atteinte des gros canaux biliaires
- Persistance du risque de cancer colorectal.
Abréviations: 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive; 2) MC = Maladie de Crohn; 3) RCH =
Rectocolite hémorragique.
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MICI et FOIE
"Overlap" (chevauchement) CSP 1) HAI 2)
- Plus fréquent chez l'enfant et parfois l'adulte jeune
- Tableau d'hépatite auto-immune avec auto-anticorps,
avec anomalies biliaires en cholangio-IRM (50% des cas)
- Possible réponse à un traitement immunosuppresseur,
meilleur pronostic que la CSP "classique"
Abréviations: 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive; 2) HAI = Hépatite auto-immune
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Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes primitives
Et cancers
27
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MICI et FOIE
MICI 1), CSP 2) et cancers
Association CSP-MICI = risque accru de cancers
- Cholangiocarcinome
. Le risque de cholangiocarcinome n'est pas modifié après colectomie
. Au cours de la CSP, dépistage annuel: cholangio-IRM +/- CA 19-9
- Cancers coliques
. Au cours de la RCH 3) l'association à la CSP multiplie le risque par 3
. Coloscopie annuelle recommandée
- Cancer de la vésicule, carcinome hépatocellulaire (?)
Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin; 2) CSP = Cholangite sclérosante primitive;
3) RCH = Rectocolite hémorragique.
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MICI et FOIE
CSP 1) et cancers hépato-biliaires
Recommandations de l'AGA (American Gastroenterological Association) *
- Cholangiocarcinome (CCK) et cancer de la vésicule : Dépistage
- Envisager un dépistage chez l'adulte quel que soit le stade la CSP
- En particulier:
. Dans l'année qui suit le diagnostic de CSP (30% à 50% des cas)
. En cas de RCH (rectocolite hémorragique)
. Chez une personne âgée.
- Avec
. Échographie, scanner ou IRM
. +/- CA 19-9 sérique
. Pas de recours systématique à la CPRE (Cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique)
- Tous les 6 à 12 mois
- Suspicion de cholangiocarcinome
- CPRE + brossage cytologique +/- FISH (fluorescence in situ hybridization analysis) +/- cholangioscopie
- Polype de la vésicule > 8 mm
=> cholécystectomie
- Sténose biliaire péri-hilaire et aspiration à l'aiguille fine ?
Prudence si transplantation hépatique prévue, car risque de dissémination
1) CSP = Cholangite sclérosante primitive
* Bowlus et al, AGA (2019) (Référence complète en fin de topo)
29
Dépistage du CCK non nécessaire:
CSP des petits canaux biliaires
< 20 ans
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes primitives
Traitement
30
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
31
Cholangite sclérosante primitive / Traitements
Inefficaces Efficacité contestée Efficaces
Corticoïdes
Methotrexate
Infliximab
Mycophenolate mofetil
Cyclosporine
Tacrolimus
D-penicillamine
Acide ursodésoxycholique *
- 13-23 mg/kg/j :
Action sur la biologie hépatique,
pas sur la survie dans transplantation
- essai 28-30 mg/kg/j interrompu car
effets secondaires et recommandation
de ne pas dépasser 20 mg/kg/j
Dilatation des sténoses prédominantes
(voir plus loin)
Transplantation hépatique
(voir plus loin)
* Non recommandé par les guidelines britanniques publiées en 2019
(Chapman, Gut 2019, référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
CSP 1) / Traitements
- Traitement médical du prurit ou d'une angiocholite
- AUDC 2) (15-20 mg/Kg maximum) ?
Effet biologique, mais pas sur les complications et le risque de décès
Non recommandé par les guidelines britanniques récentes *
- Traitement endoscopique
Sténose prédominante, angiocholite
(Diapo plus loin)
- Transplantation hépatique
Cirrhose décompensée, carcinome hépatocellulaire (rarement, indications strictes)
Survie (Mayo Clinic) à 5 ans: 86%, à 10 ans: 70%
(Diapo plus loin)
Abréviations 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive, 2) AUDC = Acide ursodésoxycholique,
* Chapman Gut 2019 (Référence complète en fin de topo)
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MICI et FOIE
CSP 1) / Sténoses dominantes
Définition
Canal biliaire commun: < 1,5 mm
Canaux hépatiques: < 1 mm
Prévalence
Au moment du diagnostic: jusqu'à 1/2 des cas
Traitement endoscopique
Recommandé par la plupart des guidelines
Procédure
Avant : faire une cholangio-IRM; pendant: faire un brossage cytologique ou des biopsies endobiliaires
Résultats
Efficacité symptomatique et pronostique.
Augmentation de la survie sans transplantation. Efficacité supérieure si ces dilatations sont programmées de façon régulière,
sans attendre la survenue de symptômes: augmentation de la survie sans (TH) transplantation hépatique (51% vs 29,3%)
et du temps sans TH (17,0 vs 15,2 années) dans une cohorte de 286 patients. *
* Rupp Gut 2019 (Référence complète en fin de topo)
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Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
CSP 1) / Rôle de l'endoscopie
(Synthèse)
- Diagnostic de CSP
Privilégier la cholangio-IRM par rapport à la CPRE (Cholangio-Pancréatographie-Rétrograde-Endoscopique)
(invasive, risque septique...)
- Diagnostic difficile
Résultats équivoques de la cholangio-IRM et de la biopsie du foie: discuter CPRE
- Traitement endoscopique envisagé au cours d'une CSP connue
Faire une cholangio-IRM avant
- Traitement endoscopique d'une sténose dominante (diapo suivante)
Faire un brossage cytologique ou des biopsies endobiliaires
(Suspecter un cholangiocarcinome devant: aggravation d'une cholestase, augmentation du CA 19-9,
perte de poids, sténose progressive ou nouvelle, surtout en cas de masse associée)
Abréviations 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive,
* ESGE (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) et EASL (European Association for the Study of the Liver) 2017
(Références complètes en fin de topo)
34
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
CSP 1) et transplantation hépatique (TH)
Environ 40% des patients auront besoin d'une TH
Indications classiques
insuffisance hépatique terminale, épisodes répétés d'angiocholites menaçant la vie
Insuffisance hépatique terminale
Survie
à 5 ans: 85%-90%
Rechute sur le greffon *
De 8,6% jusqu'à 20-25%. Survient en moyenne au bout de 6,7 ans.
Délétère pour la survie du greffon et du patient.
Facteurs favorisants: épisodes répétés d'angiocholite, activité inflammatoire de la MICI 2) avant et après la TH.
Mais l'effet préventif d'une colectomie avant TH est controversé, nul dans une étude de 531 patients *.
Cholangiocarcinome péri-hilaire
Après radio-chimiothérapie adjuvante. Survie à 5 ans sans récidive: 65%
Abréviations: 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive. 2) MICI = Maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
* Visseren JHEP Reports 2022 (Référence complète en fin de topo)
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MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes primitives
Diagnostic différentiel
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Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
37
Cholangite sclérosante primitive
Diagnostic différentiel / Introduction*
Cholangiocarcinome
Cholangite à IgG4
Cholangite associée au VIH 1)
Atteinte ischémique ou traumatique
Lithiase
Mastocytose systémique
Histiocytose de Langherans
Pancréatite aiguë ou chronique
Cancer du pancréas
Infestation biliaire
(douve, ascaris)
Compression:
. Adénopathies hilaires
. Varices (hypertension portale)
Médicaments
1) VIH = Virus de l'immuno-déficience humaine.
* D'après Chapman Gut 2019 (Référence complète en fin de topo)
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes secondaires
38
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes secondaires
Introduction *
Manifestations
Absentes ou semblables à celle de la CSP 1)
Prurit, ictère, fièvre, douleurs de l'hypochondre droit
Imagerie (IRM) souvent proche de celle de la CSP
Diagnostic
Valeur d'images associées et du contexte clinique.
Étiologies variées
(Cf tableau suivant. Certaines seront détaillées plus loin)
1) CSP = Cholangite sclérosante primitive
* Ludwig DR 2023 (Référence complète en fin de topo)
39
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MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes secondaires
Principales étiologies (1/5) *
- Épisodes récurrents d'angiocholite suppurée
. Des parasites sont parfois en cause
Clonorchis sinensis, ascaris lumbricoides
. Lithiase secondaire
Souvent pigmentaire, hyperdense au scanner
. Possibles abcès et thromboses (veine porte, veines sus-hépatiques)
- Cholangiopathie du VIH 1)
. Immunosuppression sévère (CD4 < 100/mm3)
. Différents pathogènes incriminés:
Cryptosporidium, microsporidium, cytomegalovirus
1) VIH = Virus de l'immunodéficience humaine.
* Ludwig DR 2023 (Référence complète en fin de topo)
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MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes secondaires
Principales étiologies (2/5) *
- Cholangites immunologiques
. Cholangite sclérosante à IgG4
. Cholangite à éosinophiles
. Cholangite due aux inhibiteurs de checkpoint
Tableau suivant
* Ludwig DR 2023 (Référence complète en fin de topo)
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Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
42
Cholangites immunologiques *
À IgG4 À éosinophiles Immune checkpoint inhibitors 1) ***
Divers critères et classifications **
+ ou -
pancréatite auto-immune (80-90% des cas)
atteinte lacrymale / salivaire
fibrose rétro-péritonéale
taux d'IgG4
(> 135 mg/d)
histologie
imagerie (sièges sur l'arbre biliaire)
réponse à la corticothérapie
(diapos plus loin)
Associations:
Gastroentérite à éosinophiles
Syndrome hyperéosinophilique
Allergies
Parasites
Possible régression sous coritoïdes
Atteintes des petits ou gros canaux biliaires
Effet, au moins partiel, d'une immunosuppression
* Ludwig DR (2023) ,** Naitoh I (2022), *** Pi B (2021) (Références complètes en fin de topo)
1) Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire: CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4), PD-1 (programmated cell death-1 receptor),
PD-L1 (programmated cell death ligand 1).
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MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes secondaires
Principales étiologies (3/5) *
- Cholangite sclérosante à IgG4 a) description **,***,****
. Survient surtout chez l'homme, 5ème et 6ème décennies.
. Mesurer les IgG4 devant tout aspect de cholangite sclérosante
> 135 mg/dL: > 80% des cas, mais spécificité et valeur prédictives positives faibles (60% et 34%)
. Pancréatite auto-immune chez > 50% à 90% des patients
. Régression des sténoses biliaires sous corticothérapie (diapo suivante)
Il y a des articles récents (d'accès libre sur internet) sur la classification
et le diagnostic différentiel avec le cholangiocarcinome et la cholangite sclérosante primitive ***, ****
* Ludwig. 2023, ** Tanaka 2017, *** Naitoh 2020, **** Hori 2021. (Références complètes en fin de topo)
43
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MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes secondaires
Principales étiologies (4/5) *
- Cholangite sclérosante à IgG4 b) traitement médical
. Recommandations européennes **
Corticothérapie:
a) Attaque: 0,6-0,8 mg/kg (30-40 mg/j de prednisone ou équivalent) x 1 mois, puis réduction sur 2 mois.
b) Entretien: si atteinte de plusieurs organes ou notion de rechute. Durée < 1 an.
. Recommandations japonaises ***
a) Attaque: prednisolone oral, 0,6 mg/kg/j (30-40 mg) x 2 à 4 semaines, puis réduction sur 2 à 3 mois
b) Entretien: 5 mg/j. Au bout de 3 ans: diminuer encore voire arrêter le traitement.
* Ludwig 2023, ** Löhr 2020, *** Kamisawa 2019 (Références complètes en fin de topo)
44
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MICI et FOIE
Cholangites sclérosantes secondaires
Principales étiologies (5/5) *
- Cholangiopathie ischémique
. Alors que l'apport sanguin du foie est double (veine porte 70-80% et artère hépatique),
celui de l'arbre biliaire est surtout artériel.
. Circonstances d'observation
. Transplantation hépatique
. État de choc, arrêt cardiaque
. Vascularites, drépanocytose, hémoglobinurie paroxystique nocturne...
- Causes toxiques (atteinte biliaire et/ou ischémique)
. Chimiothérapies par voie artérielle ou systémique
. Traitement de kystes hydatiques (si communication avec les voies biliaires)
* Ludwig DR 2023 (Référence complète en fin de topo)
45
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
MICI 1) et cholangite biliaire primitive (CBP)
MICI et hépatite autoimmune (HAI)
Quelques "case reports"
- CBP
Diagnostic reposant sur la biopse du foie
Réponse à l'AUDC (acide ursodésoxycholique)
- HAI
Souvent en "overlap" (chevauchement) avec une CBP.
Réponse à la corticothérapie.
1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
46
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Hépatites virales
47
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Médicaments des MICI 1) et hépatites virales
Avant de traiter la MICI *,**
- Sérologies virales
(Risques de réactivations virales, en particulier B et C, sous traitement immunosuppresseur)
. Sérologies: hépatites A, B, C, VIH 2), Epstein-Barr, CMV 3),
et en l'absence de vaccination ou d'infections préalables documentées: varicelle-zona et rougeole
=> Si nécessaire, vacciner contre hépatites A, B (en vue anti-HBs > 10 UI/L)
. Hépatite B:
Si anti-HBc (+) et Ag HBs (-) surveiller Ag HBs et ADN viral tous les 1 à 3 mois,
et pendant 6 mois après arrêt de l'immuno-suppression.
=> Traiter si besoin (analogues nucleos(t)idiques)
. Hépatite C, traiter par anti-viraux directs et surveiller.
- Bilan hépatique, qu'il faudra répéter régulièrement
Abréviations 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, 2) VIH = Virus de l'Immunodéficience Humaine, 3) CMV = Cytomégalovirus,
* ECCO Guidelines J Crohns Colitis 2021, ** Losurdo. 2021 (références complètes en fin de topo)
48
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
MICI 1) et hépatites virales
(Synthèse)
Hépatite B
Dépistage systématique avant traitement: Ag HBs, anti-HBc, anti-HBs.
- Si Ag HBs (+) => quantification de l'ADN viral B et traitement anti-viral
. Traitement avant, pendant et 12 mois après l'arrêt du traitement immunosuppresseur.
. Analogues nucleos(t)idiques (entecavir, tenofovir)
- Si Ag HBs (-) => vaccination
Hépatite C
Dépistage: Sérologie et ARN viral C
Traitement concomitant ou non de celui de la MICI
1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
49
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
NAFLD
(Non Alcoholic Fatty Liver Disease *)
50
* Stéatopathie métabolique
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
MICI 1) et NAFLD 2)
NAFLD: quelques rappels
- Définition: stéatose > 5% des hépatocytes
- Prévalence: Occident: 25% (17- 46%)
Affection hépatique la plus fréquente en Occident.
- Facteurs de risque: obésité et insulino-résistance.
Syndrome métabolique: augmentation du tour de taille, hypertension artérielle, dyslipidémie, diabète.
- Dépistage
Échographie
- Diagnostic: exclure une autre cause de stéatose, dont l'alcool
Homme < 30 g, femme < 20 g
- Risques: fibrose, cirrhose, CHC (carcinome hépatocellulaire), mortalité cardio-vasculaire
Évaluation de la fibrose: marqueurs sanguins (NFS score, FIB-4, APRI); élastométrie (Fibroscan +/- CAP 3))
1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) NAFLD = Nonalcoholic fatty liver disease (ttaopathie métabolique).
3) CAP = Controlled attenuation parameter (évaluation de la stéatose)
51
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
MICI 1) et NAFLD 2)
Une association fortuite ?
Quelques similitudes au plan pathogénique entre MICI et NAFLD :
- Dysbiose intestinale
- Facteurs génétiques
- État pro-inflammatoire
(Hypothèses physiopathogéniques détaillées dans la référence ci-dessous * d'accès libre sur internet)
1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
2) NAFLD = Nonalcoholic fatty liver disease (stéatopathie métabolique).
* Lin 2021 (Référence complète en fin de topo)
52
Claude EUGÈNE
MICI 1) et NAFLD 2) Mécanismes possibles *, **
53
NAFLD
Syndrome métabolique
(Diabète, obésité)
Microbiote
(dysbiose)
Médicaments
(Corticoïdes, methotrexate,
+/- anti-TNF ?)
Inflammation
(durée de la MICI)
Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) NAFLD = Nonalcoholic fatty liver disease
(stéatopathie métabolique).
* Lin 2021 ** Chao 2016 (Références complètes en fin de topo).
ÂGE
Résection intestinale
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
MICI 1) et NAFLD 2) *,**, ***,****
(Synthèse)
Mécanismes invoqués
- Syndrome métabolique
- Rôle du microbiote et d'un régime pauvre en fibres, fruits et légumes.
Augmentation de la perméabilité intestinale,
=> translocation de toxines et de constituants bactériens de l'intestin vers la veine porte.
- Possible hépatoxicité des médicaments.
(Figure suivante)
Prévalence au cours des MICI ****
- Augmentation (controversée et variable) par rapport à la population générale.
- De l'ordre de 30% versus 20-25%.
- Maladie de Crohn plus souvent en cause (> 65%)
Traitement
Activité physique et régime méditerranéen **
Abréviations : 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) NAFLD = Nonalcoholic fatty liver disease (stéatopathie
métabolique). 3) NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique).
* Mazza 2021, ** Franco 2020, *** Chao 2016 , **** Lin 2021 (références complètes en fin de topo)
54
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Médicaments des MICI et foie
55
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Médicaments des MICI et foie
Introduction
- L'interaction immunosuppression et hépatites virales a été envisagée plus haut.
- Deux types de molécules fréquemment impliquées: thiopurines et methotrexate
(tableaux plus loin)
- Éliminer les autres causes d'atteinte hépatique *
- 3 types d'atteinte hépatique
- Hépatocellulaire
Cytolyse, augmentation des ALAT 2) et ASAT 2)
- Cholestatique
Augmentation des phosphatases alcalines et de la GGT (gamma glutamyltransferase)
- Mixte
1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
2) ALAT = Alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase (ex transaminases SGPT et SGOT)
* EASL J Hepatol 2019 (Référence complète en fin de topo)
56
Claude EUGÈNE 57
Médicaments des MICI 1) et foie (1/2) *, **,***
Molécules Im Supp 2) Remarques
Sulfasalazine (S),
Mesalamine (M)
non
S: Hépatite aiguë, hépatite cholestatique, hépatite granulomateuse (rares)
M: Hépatotoxicité rare
Corticoïdes +/-
Immunosuppression:
- Corticoïdes systémiques: oui, modérée à sévére, si > 20 mg x > 2 semaines
- Budesonide: oui si > 6 mg/j
Thiopurines (+++)
Azathioprine (AZA),
6 mercaptopurine (6MP)
+/++
Immunosuppression + à ++ avec AZA > 3 mg/kg/j et 6MP > 1,5 mg/kg/j
Hépatotoxicité: 3% à 4% Sont possibles: cholestase avec rash et fièvre, hyperplasie
nodulaire régénérative (en particulier chez l'homme après résection de > 50 cm de grêle).
Des experts de la Société Britannique de Gastroentérologie recommandent 1/2 dose si la
TMPT (thiopurine S-methytransferase), enzyme métabolisant la drogue, est basse ****
L'usage de l'allopurinol (permettant une réduction de la dose) diminuerait l'hépatotoxicité,
et serait aussi plus efficace que l'azathioprine en monothérapie (moins bien tolérée) *****
Surveillance :bilan hépatique hebdomadaire x 1 mois, puis 15 j x 2, puis tous les mois ****
Anti-TNF
Infliximab, adalimumab, etc
+++
Immunosuppression +++
Hépatite cytolytique surtout (+/- auto-anticorps) voire hépatite auto-immune,
hépatite mixte voire cholestatique (rare)
Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin; 2) IM Supp =Immunosuppression
* ECCO Guidelines J Crohns Colitis 2021, ** Losurdo G et al. 2021, *** Mazza S et al. 2021, **** Mottet C et al. 2016, *****.Van Liere ELSA et al.
2022. (références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE 58
Médicaments des MICI 1) et foie (2/2) *, **, ***
Molécule Im Supp 2)
Remarques
Methotrexate (+++) + à +++
Immunosuppression ++ à +++ si > 20 mg/semaine (> 0,4 mg/kg/semaine)
Stéatose, fibrose, voire cirrhose. Intérêt de l'élastographie (Fibroscan)
Anti-intégrines
Natalizumab,
Vedolizumab
Natalizumab: Augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques: 5%
Hépatocellulaire ou cholestatique avec parfois icère
Auto-anticorps parfois
Bilan hépatique avant traitement puis tous les 3 mois
Anti-IL 12/23
Ustekimumab
+++
Immunosuppression +++
Augmentation des enzymes hépatiques: 0,5% à 2%, non significative.
Petites molécules
Tofacitinib
Ozanimod
+++
Immunosuppression +++
Tofacitinib: rare augmentation des enzymes hépatiques, forme hépatocellulaire possible
Ozanimod: rare augmentation des ASAT (1 à 2%)
Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin; 2) IM Supp =Immunosuppression
* ECCO Guidelines J Crohns Colitis 2021, ** Losurdo G et al. 2021, Mazza S et al. 2021, (références complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
ICI et Foie: Conclusions
La cholangite sclérosante primitive (CSP), qui ne touche parfois que les petits canaux biliaires intra-
hépatiques, est l'association la plus spécifique. Il convient cependant d'éliminer les cholangites
secondaires et le cholangiocarcinome.
Le diagnostic de la CSP repose sur la cholangio-IRM, et en cas d'atteinte des petits canaux biliaires sur la
biopsie du foie.
La CSP justifie la recherche systématique d'une maladie inflammatoire du côlon (MICI) et si elle présente
un dépistage annuel du cancer colique, en plus de celui du cholangiocarcinome.
Les autres atteintes hépatiques possibles sont variées: lithiase, stéatopathie métabolique (NAFLD), abcès
du foie, thrombose de la veine porte...
Il faut toujours craindre une réactivation virale sous traitement immunosuppresseur. Ne pas oublier les
sérologies virales et si besoin les vaccinations (hépatites A et B en particulier).
L'hépatite médicamenteuse (thiopurines et methotrexate en particulier) est un diagnostic d'élimination.
59
Claude EUGÈNE
MICI et FOIE
Références
60
Claude EUGÈNE
POUR EN SAVOIR PLUS (1/4)
Références choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès
Ludwig DR, Anderson MA, Itani M et al. Secondary sclerosing cholangitis: mimics of primary sclerosing
cholangitis. Abdom Radiol 2023;48:151-165. (Accès libre sur internet, iconographie)
Naitoh I, Nakazawa T. Classification and diagnostic criteria for IgG4-related sclerosing cholangitis. Gut and
Liver 2022;16(1):28-36 (Accès libre sur internet, iconographie)
Van Liere ELSA, Bayoumy AB, Mulder CJJ et al. Azathioprine with allopurinol is a promising first line
therapy for inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2022;67:4008-4019. (Accès libre sur internet)
Visseren T, Erler NS, Heimbach JK et al. Inflammatory conditions play a role in recurrence of PSC after liver
transplantation: an Int multicenter study. J HEP Reports 2022;4/1005991-9. (Accès libre sur internet)
Kucharzik T, Ellul P, Greuter P et al. ECCO Guidelines on the prevention, diagnosis, and management of
infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2021;879-913. (Accès libre sur internet)
Lin A, Roth H, Anyane-Yeboa A et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with
inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis
2021;27(6):947-955. (Accès libre sur internet)
61
Claude EUGÈNE
POUR EN SAVOIR PLUS (2/4)
Références choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès
Losurdo G, Brescia IV, Lillo C et al. Liver involvement in inflammatory bowel disease: what should the clinician know ?
World J Hepatol 2021;13(11):1534-1551. (Accès libre sur internet)
Hori Y, Chari ST, Tsuji Y et al. Diagnosing biliary strictures: distinguishing IgG4-related sclerosing cholangitis from
cholangiocarcinoma and primary sclerosing cholangitis. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2021;5(3):535-541. (Accès
libre sur internet)
Mazza S, Soro S, Verga MC et al. Liver-side of inflammatory bowel disease: hepatobiliary and drug-induced disorders.
World J Hepatol 2021;13(12):1828-1849. (Accès libre sur internet)
Pi B; Wang J, Tong Y et al. Immunne-related cholangitis induced by immune checkpoint inhibitors: a systematic review of
clinical features and management. Eur J Gastroenterol Hepatol 2021;33(S1):e858-867. (Accès libre sur internet).
Löhr J-M, Beuers U, Vujasinovic M et al. European guideline on IgG4-related digestive disease - UEG and SGF evidence-
based recommendations. United European Gastroenterol J 2020;8(6)/637-666. (Accès libre sur internet).
Franco I, Bianco A, Mirizzi A et al. Physical activity and low glycemic index mediterranean diet: main and modification
effects on NAFLD score. Results from a randomized clinical trial. Nutrients 2020;13,66 (Accès libre sur internet).
Bowlus CL, Lim JK Lindor KD et al. AGA Clinical practice update on surveillance for hepatobiliary cancers in patients with
primary sclerosing cholangitis: expert review. Clin Gastroentrol Hepatol 2019;17(12)/2416-2422. (Accès libre sur internet).
62
Claude EUGÈNE
POUR EN SAVOIR PLUS (3/4)
Références choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès
Chapman MH, Thorburn D, Hirschfield GM et al. British Society of Gastroenterology and UK-PSC guidelines for
the diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Gut 2019;68:1356-1378. (Accès libre sur
internet)
Kamisawa T, Nakasawa T, Tazuma S. et al. Clinical practice guidelines for IgG4-related sclerosing cholangitis. J
Hepatobiliary Pancreat Sci 2019;26:9-42. (Accès libre sur internet, iconographie)
EASLClinical Practice Guideline: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019;70:1222-1261. (Accès libre sur internet)
Rupp C, Hippchen T, Bruckner T et al. Effect of scheduled endoscopic dilatation of dominant strictures on
outcome in patients with primary sclerosing cholangitis. Gut 2019;68:2170-2178. (Accès libre sur internet).
Nordenvall C, Olén O, Nilsson PJ et al. Colectomy prior to diagnosis of primary sclerosing cholangitis is
associated with improved prognosis in a nationwide cohort study of 2594 PSC-IBD patients. Aliment Pharmacol
Therap 2018;47:238-245. (Accès libre sur internet).
Restellini S, Chazouillères O, Frossard J-L. Hepatic manifestations of inflammatory bowel disease. Liver Int
2017;37:475-489. (Accès libre sur internet, iconographie sur la pathologie).
63
Claude EUGÈNE
POUR EN SAVOIR PLUS (4/4)
Références choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès
ESGE (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) et EASL (European Association for the Study of the Liver) Role of endoscopy in primary
sclerosing cholangitis: European Socitey of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical
Guideline. J Hepatol 2017;66:1265-1281. (Accès libre sur internet)
Tanaka A, Tazuma S, Okazaki K et al. Clinical features, response to treatment, and outcomes of IgG4-related sclerosing cholangitis. Clin Gastroentrol
Hepatol 2017;15:920-926. (Accès libre sur internet)
Fevery J, Van Steenbergen W, Van Pelt J et al. Patients with large-duct primary sclerosing cholangitis and Crohn's disease have a better outcome
than those with ulcerative colitis, or without IBD. Aliment Pharmacol Therap 2016;43:612-620. (Accès libre sur internet).
Chao C-Y, Battat R, Al Khoury A et al. Co-existence of non-alcoholic fatty liver disease and inflammatory bowel disease: a review article. World J
Gastroenterol 2016;22(34):7727-7734. (Accès libre sur internet).
Harbord M, Annese V, Vavricka SR et al. The first euroepan evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel
disease. J Crohns Colitis 2016;10:239-254. (Accès libre sur internet).
Mottet C, Schoepfer AM, Juillerat P et al. Experts opinion on the practical use of azathioprine and 6-mercaptopurine in inflammatory bowel disease.
Inflamm Bowel Dis 2016;22:2733-2747. (Accès libre sur internet).
Lindor KD, Kowdley KV, Harrison E. ACG Clincal Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis. Am J Gastroenterol 2015;110:646-659. (Accès libre sur
internet).
Halliday JS, Djordjevic J, Lust M et al. A unique clinical phenotype of primary sclerosing cholangitis associated with Crohn's disease. J Crohn's and
Colitis 2012.6(2):174-181. (Accès libre sur internet).
64

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  • 1. Claude EUGÈNE MICI 1) et FOIE (Cholangite sclérosante, médicaments, etc) 2) 1) MICI = Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn) 2) Complète et actualise des sujets déjà abordés dans foiepratique.fr et Slideshare (cholangite sclérosante primitive, maladie à IgG4, foie et MICI, cholangiocarcinome) 1
  • 2. Claude EUGÈNE MICI et FOIE 2 Plan Principales abréviations 3 CSP diagnostic différentiel 36 Introduction 4 Cholangites secondaires 38 Circonstances de diagnostic 7 Hépatites virales 47 Principales étiologies 10 NAFLD (stéatose métabolique) 50 Cholangite sclérosante primitive (CSP) 15 Médicaments des MICI et foie 55 CSP des petits canaux 25 Conclusions 59 Overlap CSP hépatite autoimmune 26 Références 60 CSP et cancers 27 CSP traitement 30
  • 3. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Principales abréviations CSP = Cholangite Sclérosante Primitive MC = Maladie de Crohn MICI = Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique) RCH = Rectocolite hémorragique 3
  • 4. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Introduction 4
  • 5. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Introduction (1/2) - Les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin) comprennent la RCH (Rectocolite hémorragique), la MC (Maladie de Crohn) et un faible pourcentage de colites indéterminées. - Les MICI résultent de l'interaction de facteurs génétiques, immunologiques et environnementaux. - Elles touchent des patients jeunes, avec un pic d'incidence entre 20 et 30 ans, puis entre 50 et 60 ans. - Des manifestations extra-intestinales s'observent dans près de 50% des cas. Les manifestations hépato-biliaires sont parmi les plus fréquentes. 5
  • 6. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Introduction (2/2) - Des anomalies du bilan hépatique s'observent souvent au cours des MICI, jusqu'à 1/3 des cas. Plus souvent au cours de la RCH (Rectocolite hémorragique) que de la MC (Maladie de Crohn). - Elles reflètent ou non une affection liée à la MICI. Leur évolution est généralement indépendante de celle de la MICI. - La CSP (cholangite sclérosante primitive) est l'affection la plus spécifique. Encore faut-il éliminer les cholangites secondaires. - La NAFLD (Non alcoholic fatty liver disease / stéatopathie métabolique) est l'affection la plus fréquente. 6
  • 7. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Circonstances de découverte 7
  • 8. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Circonstances de découverte Très variables Anomalies asymptomatiques du bilan hépatique Prurit, angiocholite, insuffisance hépatique... Orientations étiologiques différentes selon la biologie - Syndrome hépatocellulaire (cytolytique) . Augmentation des ALAT 1) et des ASAT 1) - Syndrome cholestatique . Augmentation des phosphatases alcalines et de la GGT 2) (Diapo suivante) 1) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase (ex transaminases SGPT et SGOT)/ 2) GGT = gamma glutamyl transferase. 8
  • 9. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cytolyse Réactivation virale B Hépatite médicamenteuse Hépatite auto-immune (HAI) (overlap HAI-CSP 1) Stéatose (NAFLD / NASH 2) 9 Cholestase Cholangite sclérosante primitive (overlap HAI-CSP 1) Hépatite médicamenteuse Lithiase Cholangite biliaire primitive Hépatite granulomateuse Amylose 1) CSP = Cholangite Sclérosante Primitive 2) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease, NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (stéatose métabolique) Principales orientations
  • 10. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Principales étiologies 10
  • 11. Claude EUGÈNE MICI et FOIE 11 Principales étiologies (1/3) : 4 types (introduction) * Liées à la MICI Réactivation virale Médicaments Autres CSP 1) La plus spécifique Hépatite B... Thiopurines... NAFLD 2) La plus fréquente * D'autres causes sont envisagées plus loin 1) CSP = Cholangite Sclérosante Primitive 2) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique)
  • 12. Claude EUGÈNE MICI et FOIE 12 Principales étiologies (2/3) : 4 types (suite) Liées à la MICI Virales Médicaments Autres CSP 1) (+) CSP des petits canaux biliaires Cholangite à IgG4 CBP 2) HAI 3) Hépatite granulomateuse Amylose Hépatite B (+) Hépatite C Thiopurines (+) Azathioprine (+) ... Methotrexate Anti-TNF Infliximab ... Aminosalicylates 5-ASA NAFLD 4) (+++) Alcool Lithiase (+++) Abcès du foie Thrombose de la veine porte Autres virus Autres Abréviations: 1) CSP = Cholangite Sclérosante Primitive. 2) CBP = Cholangite Biliaire Primitive (appelée auparavant cirrhose biliaire primitive). 3) HAI = Hépatite Auto-Immune. 4) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatopathie métabolique)
  • 13. Claude EUGÈNE MICI et FOIE 13 Principales étiologies (3/3) : Prévalence préférentielle selon la MICI * Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique Hépatite granulomateuse Abcès hépatique Lithiase Amylose Cholangite Sclérosante Primitive Hépatite auto-immune * Restellini Liver Int 2017 (Référence complète en fin de topo)
  • 14. Claude EUGÈNE MICI et FOIE 14 Principales étiologies (3/3) : Prévalence préférentielle selon la MICI * Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique Hépatite granulomateuse Abcès hépatique Lithiase Amylose Cholangite Sclérosante Primitive Hépatite auto-immune * Restellini Liver Int 2017 (Référence complète en fin de topo)
  • 15. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) 15
  • 16. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1) Introduction (1/2) - Maladie touchant l'arbre biliaire, caractérisée par fibrose périductale concentrique oblitérante (aspect dit en bulbe d'oignon). - La fibrose entraîne des sténoses des voies biliaires, puis une cirrhose dans la plupart des cas. - Le risque de survenue d'un cholangiocarcinome est d'environ 10-20% - Prédominance masculine (2/1), pic d'incidence: 30-40 ans. Présence possible d'auto-anticorps, anti-muscle lisse ((13 à 20%), anti-nucléaires (24% à 53%), et surtout pANCA 2) (5 à 88%), non spécifiques cependant. - La survie à 10 ans sans transplantation est de l'ordre de 10 ans. 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) pANCA = Anti-perinuclear cytoplasmic antibodies. 16
  • 17. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1) Introduction (2/2) - La prévalence la plus élevée de CSP s'observe dans les parties nord des continents européens et américains: 6 à 16 cas pour 100000 habitants * - Chez les malades atteints de CSP, la prévalence des MICI est d'environ 60 à 80%. Il s'agit généralement d'une RCH 2) (environ 85%), plus rarement d'une maladie de Crohn (2 à 14%) ou d'une colite indéterminée. - En cas de MICI (RCH surtout), le risque d'apparition d'une CSP va jusqu'à 8% Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin; 2) RCH = Rectocolite hémorragique * Visseren JHEP Reports 2022 (Référence complète en fin de topo) 17
  • 18. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1) Circonstances de survenue 18 CSP CSP => MICI 20-70% (RCH 2) = 80% / MC 3) = 10% / CI 4) 10%) CSP MICI => CSP 5% (RCH = 80% / MC = 10% / CI 10%) Abrévitations: 1) MICI = Maladie inflammatoire chronique de l'intestin; 2) RCH = Rectocolite hémorragique 3) MC = Maladie de Crohn; 4) CI = Colite indéterminée
  • 19. Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1) Manifestations *,** - Longtemps asymptomatique - Symptômes possibles : . Prurit (22% à 38%), asthénie, gêne de l'hypochondre droit, ictère. . Angiocholite (douleurs de l'hypochondre droit, fièvre, frissons) (15%) - Anomalies du bilan hépatique . Fréquentes (75%). . Cholestase le plus souvent (augmentation des phosphatases alcalines et de la gamma glutamyl transferase) . Cytolyse (augmentation modérée des ALAT 2) et des ASAT 2) , sans chevauchement obligatoire avec une HAI 3) . Un rapport ASAT / ALAT > 1 peut traduire une cirrhose. 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase (transaminases SGPT et SGOT) * Chapman Gut 2019, ** Mazza World J Hepatol 2021 (Références complètes en fin de topo) Claude EUGÈNE MICI et FOIE 19
  • 20. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MICI 1) Diagnostic positif *,** - Évoqué devant une cholestase (phosphatases alcalines, gamma glutamyltransferase) ou une cytolyse (ALAT, ASAT 2), généralement < 300 UI/mL) - Confirmé par une cholangio-IRM Segment normaux ou modérément dilatés entre des sténoses biliaires multifocales. Sensibilité: 88% à 90%; spécificité: 91% à 97% - Éliminer les cholangites secondaires (diapos suivantes) En particulier le cholangiocarcinome et la cholangite à IgG4 (cortico-sensible, contrairement à la CSP). - Biopsie hépatique, si . Suspicion de CSP des petits canaux biliaires . Possible overlap (chevauchement) avec une hépatite auto-immune (évoqué devant une forte augmentation des transaminases) . Diagnostic incertain 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) ALAT = alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase (transaminases SGPT et SGOT) * Chapman (ECCO guideline) Gut 2019, ** Harbord (ECCO guideline) J Crohns Colitis 2016 (Références complètes en fin de topo) 20
  • 21. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes primitives Aspects au cours des MICI 21
  • 22. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangite sclérosante primitive (CSP) et RCH 1) La RCH est la colite le plus souvent associée à la CSP (80%) - La RCH est souvent minime, voire non décelable en endoscopie, le diagnostic repose alors sur des biopsies systématiques. Il s'agit d'une pancolite dans > 90% des cas. Il existe souvent une "backwash ileitis" et un respect (au moins visuel) du rectum. - Inversement au cours d'une RCH, la CSP peut-être asymptomatique, le diagnostic sera évoqué devant une cholestase biologique (phosphatases alcalines, gamma glutamyltransferase) - Typiquement, la CSP apparaît au bout de 10 ans d'évolution de la RCH. Parfois la RCH succède à la CSP, voire à une transplantation du foie pour la CSP. 1) RCH = Rectocolite hémorragique. 22
  • 23. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangite sclérosante primitive (CSP) et MC 1) * La MC a aussi un aspect particulier lorsqu'elle est associée à la CSP a) Différences par rapport à une MC sans CSP - Moins d'atteinte iléale isolée (6% versus > 30%) - Le tabagisme est moins fréquent (13% versus > 30%) b) Différences par rapport à la CSP au cours de la RCH - Autant de femmes que d'homme - Moins de risque de cancer, transplantation hépatique, décès - Atteinte fréquente des petits canaux biliaires intra-hépatiques (22% en cas de MC versus 6% en cas de RCH 2)) Abréviations: 1) MC= Maladie de Crohn.; 2) RCH = Rectocolite hémorragique * Halliday JS et al. 2012 (Référence complète en fin de topo) 23
  • 24. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Aspects de la CSP 1) au cours des MICI 2) Contrairement aux aspects particuliers connus des MICI en cas d'association à une CSP, les manifestations de la CSP seraient peu différents qu'elle soit liée ou non à une MICI. Globalement, l'incidence de la cirrhose et la durée de vie sans transplantation seraient semblables. Cependant: a) Fevery et al. * (240 CSP) ont observé une prévalence plus élevée de CSP des petits canaux biliaires au cours de la MC 3) (28%) que de la RCH 4) (3%) et en cas d'atteinte des petits canaux biliaires une survie bien meilleure qu'en cas d'atteinte des gros canaux: pas de cholangiocarcinome, ni de décès lié au foie, mais plusieurs cancers colorectaux. En cas d'atteinte des gros canaux, meilleur pronostic de la MC par rapport à la RCH. (voir aussi plus loin la diapo de synthèse sur la CSP des petits canaux) b) Nordenvall et al. * évoquent un effet protecteur de la colectomie (cohorte suédoise de 2594 patients). Ils ont observé que le risque de transplantation hépatique ou de décès était moindre chez les sujets ayant eu une colectomie avant le diagnostic de CSP. Abréviations: 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive; 2) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin; 3) MC = Maladie de Crohn; 4) RCH = Rectocolite hémorragique. * Références complètes en fin de topo. 24
  • 25. Claude EUGÈNE MICI et FOIE CSP 1) des petits canaux biliaires (Synthèse) - Plus fréquente au cours de la MC 2) que de la RCH 3) - Diagnostic difficile Pas d'atteinte visible des canaux biliaires en bili-IRM, signes indirects. Biopsie hépatique. - Pratiquement pas de cholangiocarcinome, ni de décès lié au foie. - Évolution possible vers une atteinte des gros canaux biliaires - Persistance du risque de cancer colorectal. Abréviations: 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive; 2) MC = Maladie de Crohn; 3) RCH = Rectocolite hémorragique. 25
  • 26. Claude EUGÈNE MICI et FOIE "Overlap" (chevauchement) CSP 1) HAI 2) - Plus fréquent chez l'enfant et parfois l'adulte jeune - Tableau d'hépatite auto-immune avec auto-anticorps, avec anomalies biliaires en cholangio-IRM (50% des cas) - Possible réponse à un traitement immunosuppresseur, meilleur pronostic que la CSP "classique" Abréviations: 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive; 2) HAI = Hépatite auto-immune 26
  • 27. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes primitives Et cancers 27
  • 28. Claude EUGÈNE MICI et FOIE MICI 1), CSP 2) et cancers Association CSP-MICI = risque accru de cancers - Cholangiocarcinome . Le risque de cholangiocarcinome n'est pas modifié après colectomie . Au cours de la CSP, dépistage annuel: cholangio-IRM +/- CA 19-9 - Cancers coliques . Au cours de la RCH 3) l'association à la CSP multiplie le risque par 3 . Coloscopie annuelle recommandée - Cancer de la vésicule, carcinome hépatocellulaire (?) Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin; 2) CSP = Cholangite sclérosante primitive; 3) RCH = Rectocolite hémorragique. 28
  • 29. Claude EUGÈNE MICI et FOIE CSP 1) et cancers hépato-biliaires Recommandations de l'AGA (American Gastroenterological Association) * - Cholangiocarcinome (CCK) et cancer de la vésicule : Dépistage - Envisager un dépistage chez l'adulte quel que soit le stade la CSP - En particulier: . Dans l'année qui suit le diagnostic de CSP (30% à 50% des cas) . En cas de RCH (rectocolite hémorragique) . Chez une personne âgée. - Avec . Échographie, scanner ou IRM . +/- CA 19-9 sérique . Pas de recours systématique à la CPRE (Cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique) - Tous les 6 à 12 mois - Suspicion de cholangiocarcinome - CPRE + brossage cytologique +/- FISH (fluorescence in situ hybridization analysis) +/- cholangioscopie - Polype de la vésicule > 8 mm => cholécystectomie - Sténose biliaire péri-hilaire et aspiration à l'aiguille fine ? Prudence si transplantation hépatique prévue, car risque de dissémination 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive * Bowlus et al, AGA (2019) (Référence complète en fin de topo) 29 Dépistage du CCK non nécessaire: CSP des petits canaux biliaires < 20 ans
  • 30. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes primitives Traitement 30
  • 31. Claude EUGÈNE MICI et FOIE 31 Cholangite sclérosante primitive / Traitements Inefficaces Efficacité contestée Efficaces Corticoïdes Methotrexate Infliximab Mycophenolate mofetil Cyclosporine Tacrolimus D-penicillamine Acide ursodésoxycholique * - 13-23 mg/kg/j : Action sur la biologie hépatique, pas sur la survie dans transplantation - essai 28-30 mg/kg/j interrompu car effets secondaires et recommandation de ne pas dépasser 20 mg/kg/j Dilatation des sténoses prédominantes (voir plus loin) Transplantation hépatique (voir plus loin) * Non recommandé par les guidelines britanniques publiées en 2019 (Chapman, Gut 2019, référence complète en fin de topo)
  • 32. Claude EUGÈNE MICI et FOIE CSP 1) / Traitements - Traitement médical du prurit ou d'une angiocholite - AUDC 2) (15-20 mg/Kg maximum) ? Effet biologique, mais pas sur les complications et le risque de décès Non recommandé par les guidelines britanniques récentes * - Traitement endoscopique Sténose prédominante, angiocholite (Diapo plus loin) - Transplantation hépatique Cirrhose décompensée, carcinome hépatocellulaire (rarement, indications strictes) Survie (Mayo Clinic) à 5 ans: 86%, à 10 ans: 70% (Diapo plus loin) Abréviations 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive, 2) AUDC = Acide ursodésoxycholique, * Chapman Gut 2019 (Référence complète en fin de topo) 32
  • 33. Claude EUGÈNE MICI et FOIE CSP 1) / Sténoses dominantes Définition Canal biliaire commun: < 1,5 mm Canaux hépatiques: < 1 mm Prévalence Au moment du diagnostic: jusqu'à 1/2 des cas Traitement endoscopique Recommandé par la plupart des guidelines Procédure Avant : faire une cholangio-IRM; pendant: faire un brossage cytologique ou des biopsies endobiliaires Résultats Efficacité symptomatique et pronostique. Augmentation de la survie sans transplantation. Efficacité supérieure si ces dilatations sont programmées de façon régulière, sans attendre la survenue de symptômes: augmentation de la survie sans (TH) transplantation hépatique (51% vs 29,3%) et du temps sans TH (17,0 vs 15,2 années) dans une cohorte de 286 patients. * * Rupp Gut 2019 (Référence complète en fin de topo) 33
  • 34. Claude EUGÈNE MICI et FOIE CSP 1) / Rôle de l'endoscopie (Synthèse) - Diagnostic de CSP Privilégier la cholangio-IRM par rapport à la CPRE (Cholangio-Pancréatographie-Rétrograde-Endoscopique) (invasive, risque septique...) - Diagnostic difficile Résultats équivoques de la cholangio-IRM et de la biopsie du foie: discuter CPRE - Traitement endoscopique envisagé au cours d'une CSP connue Faire une cholangio-IRM avant - Traitement endoscopique d'une sténose dominante (diapo suivante) Faire un brossage cytologique ou des biopsies endobiliaires (Suspecter un cholangiocarcinome devant: aggravation d'une cholestase, augmentation du CA 19-9, perte de poids, sténose progressive ou nouvelle, surtout en cas de masse associée) Abréviations 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive, * ESGE (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) et EASL (European Association for the Study of the Liver) 2017 (Références complètes en fin de topo) 34
  • 35. Claude EUGÈNE MICI et FOIE CSP 1) et transplantation hépatique (TH) Environ 40% des patients auront besoin d'une TH Indications classiques insuffisance hépatique terminale, épisodes répétés d'angiocholites menaçant la vie Insuffisance hépatique terminale Survie à 5 ans: 85%-90% Rechute sur le greffon * De 8,6% jusqu'à 20-25%. Survient en moyenne au bout de 6,7 ans. Délétère pour la survie du greffon et du patient. Facteurs favorisants: épisodes répétés d'angiocholite, activité inflammatoire de la MICI 2) avant et après la TH. Mais l'effet préventif d'une colectomie avant TH est controversé, nul dans une étude de 531 patients *. Cholangiocarcinome péri-hilaire Après radio-chimiothérapie adjuvante. Survie à 5 ans sans récidive: 65% Abréviations: 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive. 2) MICI = Maladie inflammatoire chronique de l'intestin. * Visseren JHEP Reports 2022 (Référence complète en fin de topo) 35
  • 36. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes primitives Diagnostic différentiel 36
  • 37. Claude EUGÈNE MICI et FOIE 37 Cholangite sclérosante primitive Diagnostic différentiel / Introduction* Cholangiocarcinome Cholangite à IgG4 Cholangite associée au VIH 1) Atteinte ischémique ou traumatique Lithiase Mastocytose systémique Histiocytose de Langherans Pancréatite aiguë ou chronique Cancer du pancréas Infestation biliaire (douve, ascaris) Compression: . Adénopathies hilaires . Varices (hypertension portale) Médicaments 1) VIH = Virus de l'immuno-déficience humaine. * D'après Chapman Gut 2019 (Référence complète en fin de topo)
  • 38. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes secondaires 38
  • 39. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes secondaires Introduction * Manifestations Absentes ou semblables à celle de la CSP 1) Prurit, ictère, fièvre, douleurs de l'hypochondre droit Imagerie (IRM) souvent proche de celle de la CSP Diagnostic Valeur d'images associées et du contexte clinique. Étiologies variées (Cf tableau suivant. Certaines seront détaillées plus loin) 1) CSP = Cholangite sclérosante primitive * Ludwig DR 2023 (Référence complète en fin de topo) 39
  • 40. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes secondaires Principales étiologies (1/5) * - Épisodes récurrents d'angiocholite suppurée . Des parasites sont parfois en cause Clonorchis sinensis, ascaris lumbricoides . Lithiase secondaire Souvent pigmentaire, hyperdense au scanner . Possibles abcès et thromboses (veine porte, veines sus-hépatiques) - Cholangiopathie du VIH 1) . Immunosuppression sévère (CD4 < 100/mm3) . Différents pathogènes incriminés: Cryptosporidium, microsporidium, cytomegalovirus 1) VIH = Virus de l'immunodéficience humaine. * Ludwig DR 2023 (Référence complète en fin de topo) 40
  • 41. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes secondaires Principales étiologies (2/5) * - Cholangites immunologiques . Cholangite sclérosante à IgG4 . Cholangite à éosinophiles . Cholangite due aux inhibiteurs de checkpoint Tableau suivant * Ludwig DR 2023 (Référence complète en fin de topo) 41
  • 42. Claude EUGÈNE MICI et FOIE 42 Cholangites immunologiques * À IgG4 À éosinophiles Immune checkpoint inhibitors 1) *** Divers critères et classifications ** + ou - pancréatite auto-immune (80-90% des cas) atteinte lacrymale / salivaire fibrose rétro-péritonéale taux d'IgG4 (> 135 mg/d) histologie imagerie (sièges sur l'arbre biliaire) réponse à la corticothérapie (diapos plus loin) Associations: Gastroentérite à éosinophiles Syndrome hyperéosinophilique Allergies Parasites Possible régression sous coritoïdes Atteintes des petits ou gros canaux biliaires Effet, au moins partiel, d'une immunosuppression * Ludwig DR (2023) ,** Naitoh I (2022), *** Pi B (2021) (Références complètes en fin de topo) 1) Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire: CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4), PD-1 (programmated cell death-1 receptor), PD-L1 (programmated cell death ligand 1).
  • 43. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes secondaires Principales étiologies (3/5) * - Cholangite sclérosante à IgG4 a) description **,***,**** . Survient surtout chez l'homme, 5ème et 6ème décennies. . Mesurer les IgG4 devant tout aspect de cholangite sclérosante > 135 mg/dL: > 80% des cas, mais spécificité et valeur prédictives positives faibles (60% et 34%) . Pancréatite auto-immune chez > 50% à 90% des patients . Régression des sténoses biliaires sous corticothérapie (diapo suivante) Il y a des articles récents (d'accès libre sur internet) sur la classification et le diagnostic différentiel avec le cholangiocarcinome et la cholangite sclérosante primitive ***, **** * Ludwig. 2023, ** Tanaka 2017, *** Naitoh 2020, **** Hori 2021. (Références complètes en fin de topo) 43
  • 44. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes secondaires Principales étiologies (4/5) * - Cholangite sclérosante à IgG4 b) traitement médical . Recommandations européennes ** Corticothérapie: a) Attaque: 0,6-0,8 mg/kg (30-40 mg/j de prednisone ou équivalent) x 1 mois, puis réduction sur 2 mois. b) Entretien: si atteinte de plusieurs organes ou notion de rechute. Durée < 1 an. . Recommandations japonaises *** a) Attaque: prednisolone oral, 0,6 mg/kg/j (30-40 mg) x 2 à 4 semaines, puis réduction sur 2 à 3 mois b) Entretien: 5 mg/j. Au bout de 3 ans: diminuer encore voire arrêter le traitement. * Ludwig 2023, ** Löhr 2020, *** Kamisawa 2019 (Références complètes en fin de topo) 44
  • 45. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Cholangites sclérosantes secondaires Principales étiologies (5/5) * - Cholangiopathie ischémique . Alors que l'apport sanguin du foie est double (veine porte 70-80% et artère hépatique), celui de l'arbre biliaire est surtout artériel. . Circonstances d'observation . Transplantation hépatique . État de choc, arrêt cardiaque . Vascularites, drépanocytose, hémoglobinurie paroxystique nocturne... - Causes toxiques (atteinte biliaire et/ou ischémique) . Chimiothérapies par voie artérielle ou systémique . Traitement de kystes hydatiques (si communication avec les voies biliaires) * Ludwig DR 2023 (Référence complète en fin de topo) 45
  • 46. Claude EUGÈNE MICI et FOIE MICI 1) et cholangite biliaire primitive (CBP) MICI et hépatite autoimmune (HAI) Quelques "case reports" - CBP Diagnostic reposant sur la biopse du foie Réponse à l'AUDC (acide ursodésoxycholique) - HAI Souvent en "overlap" (chevauchement) avec une CBP. Réponse à la corticothérapie. 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 46
  • 47. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Hépatites virales 47
  • 48. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Médicaments des MICI 1) et hépatites virales Avant de traiter la MICI *,** - Sérologies virales (Risques de réactivations virales, en particulier B et C, sous traitement immunosuppresseur) . Sérologies: hépatites A, B, C, VIH 2), Epstein-Barr, CMV 3), et en l'absence de vaccination ou d'infections préalables documentées: varicelle-zona et rougeole => Si nécessaire, vacciner contre hépatites A, B (en vue anti-HBs > 10 UI/L) . Hépatite B: Si anti-HBc (+) et Ag HBs (-) surveiller Ag HBs et ADN viral tous les 1 à 3 mois, et pendant 6 mois après arrêt de l'immuno-suppression. => Traiter si besoin (analogues nucleos(t)idiques) . Hépatite C, traiter par anti-viraux directs et surveiller. - Bilan hépatique, qu'il faudra répéter régulièrement Abréviations 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, 2) VIH = Virus de l'Immunodéficience Humaine, 3) CMV = Cytomégalovirus, * ECCO Guidelines J Crohns Colitis 2021, ** Losurdo. 2021 (références complètes en fin de topo) 48
  • 49. Claude EUGÈNE MICI et FOIE MICI 1) et hépatites virales (Synthèse) Hépatite B Dépistage systématique avant traitement: Ag HBs, anti-HBc, anti-HBs. - Si Ag HBs (+) => quantification de l'ADN viral B et traitement anti-viral . Traitement avant, pendant et 12 mois après l'arrêt du traitement immunosuppresseur. . Analogues nucleos(t)idiques (entecavir, tenofovir) - Si Ag HBs (-) => vaccination Hépatite C Dépistage: Sérologie et ARN viral C Traitement concomitant ou non de celui de la MICI 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 49
  • 50. Claude EUGÈNE MICI et FOIE NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease *) 50 * Stéatopathie métabolique
  • 51. Claude EUGÈNE MICI et FOIE MICI 1) et NAFLD 2) NAFLD: quelques rappels - Définition: stéatose > 5% des hépatocytes - Prévalence: Occident: 25% (17- 46%) Affection hépatique la plus fréquente en Occident. - Facteurs de risque: obésité et insulino-résistance. Syndrome métabolique: augmentation du tour de taille, hypertension artérielle, dyslipidémie, diabète. - Dépistage Échographie - Diagnostic: exclure une autre cause de stéatose, dont l'alcool Homme < 30 g, femme < 20 g - Risques: fibrose, cirrhose, CHC (carcinome hépatocellulaire), mortalité cardio-vasculaire Évaluation de la fibrose: marqueurs sanguins (NFS score, FIB-4, APRI); élastométrie (Fibroscan +/- CAP 3)) 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) NAFLD = Nonalcoholic fatty liver disease (ttaopathie métabolique). 3) CAP = Controlled attenuation parameter (évaluation de la stéatose) 51
  • 52. Claude EUGÈNE MICI et FOIE MICI 1) et NAFLD 2) Une association fortuite ? Quelques similitudes au plan pathogénique entre MICI et NAFLD : - Dysbiose intestinale - Facteurs génétiques - État pro-inflammatoire (Hypothèses physiopathogéniques détaillées dans la référence ci-dessous * d'accès libre sur internet) 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) NAFLD = Nonalcoholic fatty liver disease (stéatopathie métabolique). * Lin 2021 (Référence complète en fin de topo) 52
  • 53. Claude EUGÈNE MICI 1) et NAFLD 2) Mécanismes possibles *, ** 53 NAFLD Syndrome métabolique (Diabète, obésité) Microbiote (dysbiose) Médicaments (Corticoïdes, methotrexate, +/- anti-TNF ?) Inflammation (durée de la MICI) Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) NAFLD = Nonalcoholic fatty liver disease (stéatopathie métabolique). * Lin 2021 ** Chao 2016 (Références complètes en fin de topo). ÂGE Résection intestinale
  • 54. Claude EUGÈNE MICI et FOIE MICI 1) et NAFLD 2) *,**, ***,**** (Synthèse) Mécanismes invoqués - Syndrome métabolique - Rôle du microbiote et d'un régime pauvre en fibres, fruits et légumes. Augmentation de la perméabilité intestinale, => translocation de toxines et de constituants bactériens de l'intestin vers la veine porte. - Possible hépatoxicité des médicaments. (Figure suivante) Prévalence au cours des MICI **** - Augmentation (controversée et variable) par rapport à la population générale. - De l'ordre de 30% versus 20-25%. - Maladie de Crohn plus souvent en cause (> 65%) Traitement Activité physique et régime méditerranéen ** Abréviations : 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. 2) NAFLD = Nonalcoholic fatty liver disease (stéatopathie métabolique). 3) NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique). * Mazza 2021, ** Franco 2020, *** Chao 2016 , **** Lin 2021 (références complètes en fin de topo) 54
  • 55. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Médicaments des MICI et foie 55
  • 56. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Médicaments des MICI et foie Introduction - L'interaction immunosuppression et hépatites virales a été envisagée plus haut. - Deux types de molécules fréquemment impliquées: thiopurines et methotrexate (tableaux plus loin) - Éliminer les autres causes d'atteinte hépatique * - 3 types d'atteinte hépatique - Hépatocellulaire Cytolyse, augmentation des ALAT 2) et ASAT 2) - Cholestatique Augmentation des phosphatases alcalines et de la GGT (gamma glutamyltransferase) - Mixte 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin 2) ALAT = Alanine aminotransferase, ASAT = aspartate aminotransferase (ex transaminases SGPT et SGOT) * EASL J Hepatol 2019 (Référence complète en fin de topo) 56
  • 57. Claude EUGÈNE 57 Médicaments des MICI 1) et foie (1/2) *, **,*** Molécules Im Supp 2) Remarques Sulfasalazine (S), Mesalamine (M) non S: Hépatite aiguë, hépatite cholestatique, hépatite granulomateuse (rares) M: Hépatotoxicité rare Corticoïdes +/- Immunosuppression: - Corticoïdes systémiques: oui, modérée à sévére, si > 20 mg x > 2 semaines - Budesonide: oui si > 6 mg/j Thiopurines (+++) Azathioprine (AZA), 6 mercaptopurine (6MP) +/++ Immunosuppression + à ++ avec AZA > 3 mg/kg/j et 6MP > 1,5 mg/kg/j Hépatotoxicité: 3% à 4% Sont possibles: cholestase avec rash et fièvre, hyperplasie nodulaire régénérative (en particulier chez l'homme après résection de > 50 cm de grêle). Des experts de la Société Britannique de Gastroentérologie recommandent 1/2 dose si la TMPT (thiopurine S-methytransferase), enzyme métabolisant la drogue, est basse **** L'usage de l'allopurinol (permettant une réduction de la dose) diminuerait l'hépatotoxicité, et serait aussi plus efficace que l'azathioprine en monothérapie (moins bien tolérée) ***** Surveillance :bilan hépatique hebdomadaire x 1 mois, puis 15 j x 2, puis tous les mois **** Anti-TNF Infliximab, adalimumab, etc +++ Immunosuppression +++ Hépatite cytolytique surtout (+/- auto-anticorps) voire hépatite auto-immune, hépatite mixte voire cholestatique (rare) Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin; 2) IM Supp =Immunosuppression * ECCO Guidelines J Crohns Colitis 2021, ** Losurdo G et al. 2021, *** Mazza S et al. 2021, **** Mottet C et al. 2016, *****.Van Liere ELSA et al. 2022. (références complètes en fin de topo)
  • 58. Claude EUGÈNE 58 Médicaments des MICI 1) et foie (2/2) *, **, *** Molécule Im Supp 2) Remarques Methotrexate (+++) + à +++ Immunosuppression ++ à +++ si > 20 mg/semaine (> 0,4 mg/kg/semaine) Stéatose, fibrose, voire cirrhose. Intérêt de l'élastographie (Fibroscan) Anti-intégrines Natalizumab, Vedolizumab Natalizumab: Augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques: 5% Hépatocellulaire ou cholestatique avec parfois icère Auto-anticorps parfois Bilan hépatique avant traitement puis tous les 3 mois Anti-IL 12/23 Ustekimumab +++ Immunosuppression +++ Augmentation des enzymes hépatiques: 0,5% à 2%, non significative. Petites molécules Tofacitinib Ozanimod +++ Immunosuppression +++ Tofacitinib: rare augmentation des enzymes hépatiques, forme hépatocellulaire possible Ozanimod: rare augmentation des ASAT (1 à 2%) Abréviations: 1) MICI = Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin; 2) IM Supp =Immunosuppression * ECCO Guidelines J Crohns Colitis 2021, ** Losurdo G et al. 2021, Mazza S et al. 2021, (références complètes en fin de topo)
  • 59. Claude EUGÈNE MICI et FOIE ICI et Foie: Conclusions La cholangite sclérosante primitive (CSP), qui ne touche parfois que les petits canaux biliaires intra- hépatiques, est l'association la plus spécifique. Il convient cependant d'éliminer les cholangites secondaires et le cholangiocarcinome. Le diagnostic de la CSP repose sur la cholangio-IRM, et en cas d'atteinte des petits canaux biliaires sur la biopsie du foie. La CSP justifie la recherche systématique d'une maladie inflammatoire du côlon (MICI) et si elle présente un dépistage annuel du cancer colique, en plus de celui du cholangiocarcinome. Les autres atteintes hépatiques possibles sont variées: lithiase, stéatopathie métabolique (NAFLD), abcès du foie, thrombose de la veine porte... Il faut toujours craindre une réactivation virale sous traitement immunosuppresseur. Ne pas oublier les sérologies virales et si besoin les vaccinations (hépatites A et B en particulier). L'hépatite médicamenteuse (thiopurines et methotrexate en particulier) est un diagnostic d'élimination. 59
  • 60. Claude EUGÈNE MICI et FOIE Références 60
  • 61. Claude EUGÈNE POUR EN SAVOIR PLUS (1/4) Références choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès Ludwig DR, Anderson MA, Itani M et al. Secondary sclerosing cholangitis: mimics of primary sclerosing cholangitis. Abdom Radiol 2023;48:151-165. (Accès libre sur internet, iconographie) Naitoh I, Nakazawa T. Classification and diagnostic criteria for IgG4-related sclerosing cholangitis. Gut and Liver 2022;16(1):28-36 (Accès libre sur internet, iconographie) Van Liere ELSA, Bayoumy AB, Mulder CJJ et al. Azathioprine with allopurinol is a promising first line therapy for inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2022;67:4008-4019. (Accès libre sur internet) Visseren T, Erler NS, Heimbach JK et al. Inflammatory conditions play a role in recurrence of PSC after liver transplantation: an Int multicenter study. J HEP Reports 2022;4/1005991-9. (Accès libre sur internet) Kucharzik T, Ellul P, Greuter P et al. ECCO Guidelines on the prevention, diagnosis, and management of infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2021;879-913. (Accès libre sur internet) Lin A, Roth H, Anyane-Yeboa A et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2021;27(6):947-955. (Accès libre sur internet) 61
  • 62. Claude EUGÈNE POUR EN SAVOIR PLUS (2/4) Références choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès Losurdo G, Brescia IV, Lillo C et al. Liver involvement in inflammatory bowel disease: what should the clinician know ? World J Hepatol 2021;13(11):1534-1551. (Accès libre sur internet) Hori Y, Chari ST, Tsuji Y et al. Diagnosing biliary strictures: distinguishing IgG4-related sclerosing cholangitis from cholangiocarcinoma and primary sclerosing cholangitis. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2021;5(3):535-541. (Accès libre sur internet) Mazza S, Soro S, Verga MC et al. Liver-side of inflammatory bowel disease: hepatobiliary and drug-induced disorders. World J Hepatol 2021;13(12):1828-1849. (Accès libre sur internet) Pi B; Wang J, Tong Y et al. Immunne-related cholangitis induced by immune checkpoint inhibitors: a systematic review of clinical features and management. Eur J Gastroenterol Hepatol 2021;33(S1):e858-867. (Accès libre sur internet). Löhr J-M, Beuers U, Vujasinovic M et al. European guideline on IgG4-related digestive disease - UEG and SGF evidence- based recommendations. United European Gastroenterol J 2020;8(6)/637-666. (Accès libre sur internet). Franco I, Bianco A, Mirizzi A et al. Physical activity and low glycemic index mediterranean diet: main and modification effects on NAFLD score. Results from a randomized clinical trial. Nutrients 2020;13,66 (Accès libre sur internet). Bowlus CL, Lim JK Lindor KD et al. AGA Clinical practice update on surveillance for hepatobiliary cancers in patients with primary sclerosing cholangitis: expert review. Clin Gastroentrol Hepatol 2019;17(12)/2416-2422. (Accès libre sur internet). 62
  • 63. Claude EUGÈNE POUR EN SAVOIR PLUS (3/4) Références choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès Chapman MH, Thorburn D, Hirschfield GM et al. British Society of Gastroenterology and UK-PSC guidelines for the diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Gut 2019;68:1356-1378. (Accès libre sur internet) Kamisawa T, Nakasawa T, Tazuma S. et al. Clinical practice guidelines for IgG4-related sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2019;26:9-42. (Accès libre sur internet, iconographie) EASLClinical Practice Guideline: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019;70:1222-1261. (Accès libre sur internet) Rupp C, Hippchen T, Bruckner T et al. Effect of scheduled endoscopic dilatation of dominant strictures on outcome in patients with primary sclerosing cholangitis. Gut 2019;68:2170-2178. (Accès libre sur internet). Nordenvall C, Olén O, Nilsson PJ et al. Colectomy prior to diagnosis of primary sclerosing cholangitis is associated with improved prognosis in a nationwide cohort study of 2594 PSC-IBD patients. Aliment Pharmacol Therap 2018;47:238-245. (Accès libre sur internet). Restellini S, Chazouillères O, Frossard J-L. Hepatic manifestations of inflammatory bowel disease. Liver Int 2017;37:475-489. (Accès libre sur internet, iconographie sur la pathologie). 63
  • 64. Claude EUGÈNE POUR EN SAVOIR PLUS (4/4) Références choisies pour leur intérêt scientifique, didactique et leur facilité d'accès ESGE (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) et EASL (European Association for the Study of the Liver) Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Socitey of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical Guideline. J Hepatol 2017;66:1265-1281. (Accès libre sur internet) Tanaka A, Tazuma S, Okazaki K et al. Clinical features, response to treatment, and outcomes of IgG4-related sclerosing cholangitis. Clin Gastroentrol Hepatol 2017;15:920-926. (Accès libre sur internet) Fevery J, Van Steenbergen W, Van Pelt J et al. Patients with large-duct primary sclerosing cholangitis and Crohn's disease have a better outcome than those with ulcerative colitis, or without IBD. Aliment Pharmacol Therap 2016;43:612-620. (Accès libre sur internet). Chao C-Y, Battat R, Al Khoury A et al. Co-existence of non-alcoholic fatty liver disease and inflammatory bowel disease: a review article. World J Gastroenterol 2016;22(34):7727-7734. (Accès libre sur internet). Harbord M, Annese V, Vavricka SR et al. The first euroepan evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2016;10:239-254. (Accès libre sur internet). Mottet C, Schoepfer AM, Juillerat P et al. Experts opinion on the practical use of azathioprine and 6-mercaptopurine in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2016;22:2733-2747. (Accès libre sur internet). Lindor KD, Kowdley KV, Harrison E. ACG Clincal Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis. Am J Gastroenterol 2015;110:646-659. (Accès libre sur internet). Halliday JS, Djordjevic J, Lust M et al. A unique clinical phenotype of primary sclerosing cholangitis associated with Crohn's disease. J Crohn's and Colitis 2012.6(2):174-181. (Accès libre sur internet). 64