facomatosisexpo-141117104837-conversion-gate01.pdf

1. FACOMATOSIS

2. FACOMATOSIS Bajo el término de síndromes neurocutáneos genéticos (facomatosis) se presenta un grupo heterogéneo y poco frecuente y la mayoría de ellos hereditarios que se caracterizan por una afectación multisistémica destacando la presencia de lesiones cutáneas y lesiones tumorales benignas o malignas principalmente del sistema nervioso central y periférico. Entre las facomatosis se pueden citar:  Enfermedad de Von Recklinghausen o (Neurofibromatosis tipo 1)  Neurofibromatosis tipo 2  Síndrome de Sturge-Weber  Síndrome de Von Hippel-Lindau  Esclerosis tuberosa o enfermedad de Pringle-Bourneville Reynolds RM. Lancet 2003

3. Neurofibromatosis tipo 1

4. Neurofibromatosis tipo 1  Neurofibromatosis tipo 1 NF1  OMIM 162200  Enfermedad Von Recklinghausen  Incidencia 1 en 2500  Autosomico dominante  Mutaciones en el gen NF1  Proteína neurofibromina “regulador negativo RAS” Introducción J Med Genet 2012;49:483–489. Rev Asoc Colomb Dermatol. 2012; 20: 1, 29-38

5. Base genética NF1 causada por mutacion es en el gen NF1 17q11.2 60 exones Neurofibro mina •Proteína supresora de tumores Tasa de mutación 1 x10-4 50% mutacion es de novo Neurofibromatosis tipo 1 AJP May 2011, Vol. 178, No. 5 . OMIM, J Genet Counsel (2007) 16:387–407

6.  La mayoría de los pacientes con NF1 tienen una pequeña mutación en el gen NF1 (mutación puntual, pequeña deleción, inserción intragénica o duplicación).  Aproximadamente el 5% de Los pacientes con NF1 tienen una gran reorganización, clásicamente conocido como NF1 microdeleción. La mayoría de estos pacientes tienen una microdeleción que abarca todo el gen NF1 350 kb, causada por recombinación desigual entre dos segmentos altamente homólogas. Neurofibromatosis tipo 1 Pasmant E. et al 2011. dentification of Genes Potentially Involved in the Increased Risk of Malignancy in NF1-Microdeleted Patients.

7. David H. Gutmann et al. 2011. Neurofibromatosis Type 1: Modeling CNS Dysfunction

8. Neurofibromatosis tipo 1 Proliferación , diferenciación y apoptosis celular Rev Asoc Colomb Dermatol. 2012; 20: 1,29-38 . Curr Opin Genet Dev. 2009 June; 19(3): 230–236. http://www.iqb.es/neurologia/atlas/neurofibromatosis01/neurofibromina.jpg

9. NF1 NF1 son heterocigotos Lesiones características que se asocian con la pérdida de ambos alelos NF1 •Manchas café con leche •Neurofibromas Hipotesis de Knudson "segundo-hit" mutación se ha demostrado en varios tumores benignos y malignos Neurofibromatosis tipo 1 AJP May 2011, Vol. 178, No. 5

10. Características clínicas Múltiples manchas café con leche Efélides en región axilar Neurofibromas Nodulos de Lisch Gliomas ópticos Neurofibromatosis tipo 1 J Med Genet 2012;49:483–489. J Am Acad Dermatol. 2009 July ; 61(1): 1–16. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5 Figure5. Bilateralaxillaryfrecklinginachild. Boydetal. Page22 NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript NIH

11. Otras características clínicas  Talla baja  Macrocefalia 40%  Hidrocefalia 5%  Problemas de aprendizaje 30%  Retraso mental 10%  Estenosis de la arteria renal 2%  Hipertensión 33%(adultos)  Estenosis pulmonar 6%  Escoliosis 10%  Pseudoartrosis 2%  Riesgo de malignidad del 10 a 13% Neurofibromatosis tipo 1 J Med Genet 2007;44:81–88.

12. FRECUENCIA MANIFESTACIONES CLÍNICAS Frecuencia (%) Piel Manchas café con leche 99-100 Éfelides 50-80 Neurofibromas cutáneo 100 Neurofribroma plexiforme 30-39 Ojos Nódulos de Lisch 67-82 Glioma óptico 15 Gliomas sintomáticos 2-4 Huesos Displasia esfenoidal 3-4 Pseudoartrosis 3-4 Escoliosis que requiere cirugía 2-4 Ann Dermatol Venereol. 2001 ;128(4):567-75. Neurofibromatosis tipo 1

13. Neurofibromatosis tipo 1 PEDIATRICS Volume 123, Number 1, January 2009 Datos clínicos según la edad National Institutes of Healt Neurofibromas Manchas café con leche Nódulos de Lisch Neurofibroma Plexiforme Éfelides Glioma del N. Óptico Problemas de aprendizaje Pubertad precoz

14. Diagnóstico Familiar de primer grado afectado (padre, hermano, hijo) Por lo menos 6 manchas café con leche: •> 1,5 cm después de la pubertad. •> 0,5 cm en los individuos prepúberes. Pecas axilares, o por lo menos 1 neurofibroma plexiforme. Glioma del nervio óptico Por lo menos dos nódulos de Lisch (iris harmatoma) Lesión ósea característica: •Pseudoartrosis •Displasia del ala del esfenoidesl Neurofibromatosis tipo 1 AJP May 2011, Vol. 178, No. 5 . OMIM, Rev Asoc Colomb Dermatol. 2012; 20: 1, 29-38. 1988, National Institutes of Health (NIH)

15. Diagnóstico  Criterios clinicos  Radiografias  Macrocefalia  Hipoplasia de las alas menores del esfenoides  Escoliosis  Pseudoartrosis  Ecocardiografía  Estenosis pulmonar  Tomografía  Neurofibromas  Hidrocefalia  Resonancia Magnética  Hiperintensidades T2 (60-70%)  Hamartomas en el cerebro  Patología del nervio óptico  Masas mediastínicas  Diagnóstico Molecular Neurofibromatosis tipo 1 Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737.

16. Diagnóstico Diferencial  Neurofibromatosis segmentaria  Signos clínicos de la NF1 pero están limitados a una región.  Máculas café con leche autosomica dominante J Am Acad Dermatol. 2009 July ; 61(1): 1–16. Ann Dermatol Venereol. 2001;128(4):567-75. Neurofibromatosis tipo 1 Boyd et al. Page 19 NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author

17.  Síndrome NF1- Noonan  Fenotipo del síndrome de Noonan en pacientes con NF1 (aproximadamente 12%)  Hipertelorismo  Fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo  Pabellones auriculares implantación baja  Cuello alado  Estenosis pulmonar  Pectus excavatum  Talla baja Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5.

18.  Watson síndrome  Manchas café-au-lait  Estenosis pulmonar  Éfelides  Talla baja  Inteligencia baja Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5.

19.  Síndrome McCune-Albright  Manchas café con leche con margenes irregulares  Anomalías endocrinas Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5.

20.  Síndrome LEOPARD  Multiples lentigines  Defectos de conducción Electrocardiográficos  Hipertelorismo Ocular  Estenosis Pulmonar  Anormalidades de genitales  Retardo del crecimiento  Sordera Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5.

21. Tratamiento  Multidisiplinario  Tratamiento de complicaciones  Neurología, pediatría, genética, oftalmología, neurocirugía, cirugía plástica, ortopedia, psiquiatría, dermatología, patología J Med Genet 2007;44:81–88 Neurofibromatosis tipo 1

22. Seguimiento  Evaluación oftalmológica completa:  Evaluación neurológica  Determinación velocidad de crecimiento  Evaluar presencia de escoliosis.  Control dermatológico.  Monitoreo de la presión arterial.  Evaluación cardiológica (descartar estenosis pulmonar) J Med Genet 2007;44:81–88. Neurofibromatosis tipo 1

23. Signos / síntomas que justifican intervensión médica inmediata Dolor de etiología desconocida Debilidad, parestesias de extremidades Cambio en el equilibrio o la coordinación Problemas visuales Cefaleas Neurofibromas que cambian rápidamente en tamaño y / o color, o causar dolor La aparición súbita de hipertensión La regresión de las habilidades cognitivas Neurofibromatosis tipo 1

24. Asesoramiento Genético  Educar, apoyar al paciente y su familia  Historia natural de la enfermedad  Diagnóstico pre-implantación  Pruebas prenatales  Riesgo de recurrencia  Paciente: 50% de heredar la enfermedad J Am Acad Dermatol. 2009 July ; 61(1): 1–16 Harold Chen, Md, Faap, Facing. Atlas of Genetics diagnosis . 2000. pp 731-737. AJP May 2011, Vol. 178, No. 5. J Med Genet 2007;44:81–88

25. Neurofibromatosis tipo 2

26. Las neuroﬁbromatosis (NF) forman un grupo de 3 trastornos relacionados, pero genéticamente distintos del sistema nervioso. Se heredan de forma autosómica dominante, y que causan tumores de las células de la neuroglia. Su prevalencia es igual para ambos sexos y no tienen predileccion por ninguna raza o grupo étnico. Afecta a 1 de cada 50.000

27. En la clasificacion de las NF, diferenciamos: Neurofibromatosis tipo1 o enfermedad de Von Recklinghausen (NF1) Neurofibromatosis tipo 2 (NF2) Schwanomatosis En 1822 fue descrito por primera vez un caso de NF2 por un cirujano escocés llamado Wishart y, a finales del siglo XIX. Son el resultado de mutaciones puntuales o de delecciones o grandes reordenamientos del gen NF2 localizado en el brazo largo del cromosoma 22. Esto produce como resultado la disminución de la producción de la proteína merlina o schwanomina, que sirve como un supresor tumoral. La edad de inicio de hallazgos en pacientes con NF2 suele ser de entre 18 – 24 años, aunque el rango va desde el nacimiento hasta los 70 años.

28. Gen NF2 • El gen NF2 proporciona instrucciones para la producción de una proteína llamada merlin, también conocida como schwannomina. • Se cree que juega un papel en el control de la forma celular, movimiento celular, y la comunicación entre las células. • Merlin también funciona como una proteína supresora de tumores http://ghr.nlm.nih.gov/gene/NF2

29.  Más de 200 mutaciones en el gen NF2.  Estas mutaciones son a menudo heredada de un padre afectado.  Alrededor del 90% de las mutaciones NF2 resulta en una versión anormal de la proteína merlin. Esta proteína corta no puede realizar su función normal como supresor de tumores en las células. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/NF2

30.  La investigación sugiere que la pérdida de merlin permite a las células, especialmente las células de Schwann que se multipliquen con demasiada frecuencia.  Los tumores más frecuentes en la neurofibromatosis tipo 2 son schwannomas vestibulares, que se desarrollan a lo largo del nervio desde el oído interno hasta el cerebro. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/NF2

31. Dunbar et al. 2013. NF2/Merlin in hereditary neurofibromatosis 2 versus cancer: biologic mechanisms and clinical associations

32. Cáncer asociado a mutaciones somáticas en NF2  Glioma 27%  Cáncer de hígado 23%  Tumor pituitario 100%  Tiroides 18%  Tracto urinario 11% Dunbar et al. 2013. NF2/Merlin in hereditary neurofibromatosis 2 versus cancer: biologic mechanisms and clinical associations

33. Manifestaciones clínicas Schwanoma vestibular: Incluyen tinitus, hipoacusia y alteración del equilibrio normalmente de inicio insidioso. Ocasionalmente la hipoacusia puede ser de aparición brusca, presumiblemente debida a un compromiso vascular del tumor. Raramente provoca parálisis facial, aunque sea de gran tamaño.

34. Tumores medulares: se presentan en dos tercios de los pacientes los mas comunes son schwanomas, que usualmente se originan en el canal intravertebral, en las raíces dorsales.

35. Meningiomas:  La mayoría de ellos intracraneales y principalmente supratentoriales.  Meningiomas en la orbita provocaran perdida de visión por compresión del nervio óptico y los que se originen en la base del cráneo pueden causar neuropatıa, compresión cerebral e hidrocefalia. Afectación ocular:  Una opacidad subcapsular posterior, aunque raramente evoluciona hasta una catarata signiﬁcativa.  Dichas opacidades corneales suelen aparecer antes del inicio de los síntomas del neurinoma vestibular y pueden observarse en niños.

36. Mono o polineuropatıa:  Durante la infancia, una mononeuropatıa, que se presenta en forma de paralisis facial que solo se recupera parcialmente, o bien como estrabismo (por paralisis del MOC) o como pie o mano caıdos.  En el adulto, puede aparecer una polineuropatıa progresiva que no esta relacionada directamente con las masas tumorales. Afectación cutánea:  Hasta el 70% de pacientes pueden tener tumores cutáneos.  El tipo más frecuente son lesiones tipo placa intradérmica mas pigmentada que la piel circundante y a menudo con exceso de vello, pero también pueden tener schwanomas subcutaneos.

37. diagnostico 1. Schwanomas bilaterales del VIII par craneal diagnosticados en la RM o el TC (biopsia no necesaria) 2. Familiar de primer grado con NF2 y: a) schwanoma unilateral del VIIIpc, de inicio temprano (edad o30 años) b) dos de los siguientes:  Meningioma  Glioma  Schwanoma  Menores con opacidad lenticular subcapsular posterior (catarata cortical juvenil) 3. Schwanoma de VIII par craneal unilateral diagnosticado por TAC o RNM de inicio precoz (detectado en paciente menor de 30 años) y 2 de los siguientes: a) Meningioma b) Glioma c) Schwanoma d) Catarata cortical juvenil. 4. Meningiomas multiples (42) y: a) schwanoma del VIIIpc unilateral b) 2 de los siguientes: Glioma Schwanoma Catarata cortical juvenil

38. tratamiento  La radioterapia externa convencional esta contraindicada por transformación maligna de los tumores.  Una alternativa a la cirugía es la radiocirugía estereotactica en pacientes seleccionados (con tumores muy agresivos o para aquellos pacientes que se niegan a una intervención quirúrgica).  La edad de mortalidad es variable en pacientes con NF2 y muchos pacientes tienen un ciclo de vida relativamente normal.

39. Esclerosis Tuberosa .

40. Genética de la esclerosis tuberosa  Mutaciones en: TSC1 (Hamartina) y TSC2 (Tuberina) (80%)  Deleción de genes contiguos  Herencia: AD  75% Mutaciones de novo Complejo supresor tumoral Inhiben Rheb GTP asa y la vía mTOR Fuyuhiko Tamanoi, 2008

41. Fuyuhiko Tamanoi, 2008

42. MUTACIONES MÁS FRECUENTES ESCLEROSIS TUBEROSA  mutations were missense, nonsense, and a one- nucleotide insertion or deletion. Gen % de mutaciones en Método Frecuencia de la mutación Caso familiar Caso único TSC1 ~31% Secuenciación ~30% ~15% Análisis de Deleción /duplicación 0 ~1% TSC2 ~69% Secuenciación 50% ~60%-70% Análisis de Deleción /duplicación ~1% ~6% GeneReviews® [Internet].

43. Otros nombres Esclerosis = endurecimiento Tuberosa = protuberancias  Complejo esclerosis tuberosa.  Síndrome de Bourneville Pringle.  Tuberoesclerosis.  Epiloia.

44. Introducción  Autosómica dominante.  Expresividad variable.  Penetrancia casi completa (100%).  Segundo síndrome neurocutáneo más frecuente después de Neurofibromatosis.

45. Introducción  Desorden multisistémico caracterizado por hamartomas (hamarta = defecto; oma = tumor) en múltiples órganos:  Cerebro.  Piel.  Corazón.  Riñones.  Pulmones.  Causada por mutaciones en:  TSC1.  TSC2 (Esclerosis tuberosa tipo 2).

46. Epidemiología  Afecta 1/6000 RN.  Hombres y mujeres por igual.  Hay de 1 a 2 millones de individuos con ET.  La incidencia se calcula en <1 caso por 100 000 personas al año.  Del 10 al 30% de los casos se deben a mutaciones en TSC1.  Las mutaciones en TSC2 son más frecuentes y se asocian a más gravedad.

47. Triada clásica de Vogt  Crisis convulsivas.  Retraso mental.  Adenoma sebáceo

48. Manifestaciones clínicas  Manifestaciones clínicas cutáneas en el 100% de los afectados. http://omim.org/entry/191100

49.  Máculas hipomelanóticas 87-100%  Colagenomas 20-80%  Angiofibromas faciales  Fibromas periungueales 17-87%  Manchas café con leche 15-30% Manifestaciones clínicas http://omim.org/entry/191100

50. Manifestaciones clínicas  Cabeza y cuello  Parche retinal  Astrocitoma retinal  Gliomas ópticos  Hipoplasia del esmalte dental  Fibroma gingival  Cardiovasculares  Síndrome Wolff-Parkinson-White  Rabdomioma cardíaco 80% http://omim.org/entry/191100

51. Manifestaciones clínicas  Pulmonares  Linfangioleiomiomatosis 1-6%  Genitourinario  Quistes renales  Tumores renales (pueden progresar a malignidad)  Neurológico  Lesiones cerebrales hamartomatosas  Nódulos subependimales  Tubérculos corticales http://omim.org/entry/191100

52. Manifestaciones clínicas  Espasmos infantiles  Convulsiones  Retraso mental (30%)  Dificultades en el aprendizaje  Conductuales 50%  Desorden por déficit de atención  Hiperactividad  Autismo http://omim.org/entry/191100

53. Manifestaciones clínicas  Endocrinológicas  Pubertad precoz  Hipotiroidismo  Neoplásicas  Rabdomioma de miocardio  Angiomiolipoma renal bilateral múltiple 70%  Ependimoma  Carcinoma renal <3%  Astrocitoma de células gigantes  Cordoma http://omim.org/entry/191100

56. Criterios diagnóstico  Criterios mayores  Angiofibroma facial o placa frontal  Fibroma ungueal o periungueal no traumático  Máculas hipomelanóticas (≥3)  Nevos de tejido conjuntivo en parches  Hamartomas nodulares múltiples retinianos  Túberas coricales  Nódulo subependimario  Astrocitoma subependimario de células gigantes  Rabdomioma cardíaco  Linfangiomiomatosis  Angiomiolipoma renal JONES, KL. (2006). Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Elsevier Saunders. FIRTH, HV. (2005) Oxford Desk Reference Clinical Genetics. Oxford University Press. 2005.

57. Criterios diagnóstico  Criterios menores  Pits en esmalte dental  Pólipos rectales hamatomatosos  Quistes óseos  Líneas radiales de migración en sustancia blanca  Fibromas gingivales  Hamartomas no renales  Parches acrómicos retinarios  Lesiones dérmicas en confetti  Quístes múltiples renales JONES, KL. (2006). Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Elsevier Saunders. FIRTH, HV. (2005) Oxford Desk Reference Clinical Genetics. Oxford University Press. 2005.

58. Criterios diagnóstico  Definitivos  2 criterios mayores  1 mayor + 2 menores  Probable  1 mayor + 1 menor  Posible  1 mayor  ≥2 menores JONES, KL. (2006). Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Elsevier Saunders. FIRTH, HV. (2005) Oxford Desk Reference Clinical Genetics. Oxford University Press. 2005.

59. Manejo  Riesgo de recurrencia  1 – 4% en padres no afectados  50% si uno de los padres es afectado  Tratamiento  Multidisciplinario  Programas de intervención temprana  Farmacológico  Psicológico  Quirúrgico JONES, KL. (2006). Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Elsevier Saunders. FIRTH, HV. (2005) Oxford Desk Reference Clinical Genetics. Oxford University Press. 2005.

61. Síndrome de Von Hippel-Lindau Enfermedad AD VHL: Predisposición al desarrollo de tumores benignos Claire M. Robinson a, Michael Ohh, 2014 hemangioblastoma Angioma retiniano Feocromocitoma SNC Retina Glándulas suprarrenales  Tumores malignos de riñón Carcinoma renal de células claras (ccRCC).

62. Aspectos moleculares de la enfermedad de VHL  VHL (Von Hippel-Lindau): Gen supresor tumoral Mutación germinal Mutación somática : Inactivación 60- 80% de ccRCC esporádico Claire M. Robinson a, Michael Ohh, 2014 Locus: 3p25-p26 Mutación común: Mutación germinal en VHL La teoría de Knudson (doble “hit” o doble “golpe”)

63. Estructura del gen VHL y su proteína pVHL:PVHL19 y PVHL30 Frances M. Richards, 2001

64. Funciones normales de pVHL  No actividad enzimática: Múltiples ligandos Frances M. Richards, 2001

65. INTERACCIÓN DE VHL/ HIF Y ONCOGÉNESIS Enfermedad de VHL, ccRCC esporádica y hemangioblastomas Ubiquitin ligasa Claire M. Robinson a, Michael Ohh, 2014

66. Genotipos asociados con un mayor riesgo de síndrome de VHL específico fenotipos Genotipo Fenotipo Deleción parcial del gen Pequeñas inserciones/ deleciones Mutaciones sin sentido Mutaciones en el sitio de empalme Tipo 1: El feocromocitoma ausente Mutaciones con pérdida de sentido Tipo 2: El feocromocitoma presente Y98H, Y112H, V116F, L188V Tipo 2A: Riesgo de carcinoma de células renales y quistes pancreáticos reducidos R167Q, R167W Tipo 2B: Carcinoma de células renales y quistes pancreáticos presentes V155L, R238W Tipo 2C: Solo el Feocromocitoma presente Modificado y Adaptado de http://www.geneclinics.org

67.  El Síndrome de von Hippel-Lindau, produce tumores en la región ocular, sistema nervioso central, saco endolinfático, riñones, páncreas, glándulas suprarrenales, hígado y epidídimo.  Prevalencia: 3 en cada 100.000 individuos La enfermedad fue descrita por dos grupos independientes, dirigidos por Eugen von Hippel (en 1894) y Arvid Lindau (en 1926). trastorno neoplásico hereditario autosómico dominante, predisposición a desarrollar tumores. ANTECEDENTES HISTÓRICOS

69. CLASIFICACION

70. CUADRO CLINICO  Síntomas empiezan en adolescencia  Observaciones: proliferación de tumores, usualmente en cerebro, la médula espinal, retina y los riñones, y del mismo modo se multiplican más rápidamente en un paciente joven que en la población de edad más avanzada.  Rasgos  Los rasgos del VHL son:  Angiomatosis- pequeños nódulos de capilares en la retina y otros órganos.  Hemangioblastomas - tumores del sistema nervioso central (especialmente en el cerebelo, tronco del encéfalo y médula espinal).  Feocromocitoma - tumores de la médula adrenal que frecuentemente producen catecolaminas  Carcinoma de células renales- tumores malignos del riñón.  Páncreas - quistes y tumores del páncreas, que pueden ser tumores neuroendocrinos.

72. diagnostico El diagnóstico clínico de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) se establece en: Un individuo sin antecedentes familiares de VHL que presenta dos o más lesiones características (por ejemplo, dos o más hemangioblastomas de la retina o el cerebro o un hemangioblastoma.  Un individuo con un historial familiar positivo del síndrome de VHL, en los que uno o más de las siguientes manifestaciones de la enfermedad está presente: angioma retiniano, espinal o hemangioblastoma cerebeloso, feocromocitoma, múltiples quistes pancreáticos, epidídimo o citoadenomas, múltiples quistes renales, o carcinoma de células renales antes de la edad de 30 años.

74. Síndrome de Sturge Weber.

75. Antecedentes históricos  La angiomatosis encefalotrigeminal fue descrita por Sturg e en 1879.  Complementada por Weber 1922.  Es el más frecuente de los síndromes neurocutáneos con predominio de anomalías vasculares.

76.  Proceso congénito infrecuente.  Afecta ambos sexos por igual.  Aparece de manera esporádica.  Anecdóticamente se han reportado casos heredados de forma autosómica dominante o recesiva.

77. Forma completa:  Asociación de anomalías:  Cerebrales.  Angioma leptomeníngeo.  Angioma pial.  Cutáneas.  Angioma facial.  Oculares.  Angioma coroideo.

78. Bases moleculares de SWS  Shirley et al. 2013. Realizó GWAS en muestras de tejido visiblemente afectado y normal a partir de 3 pacientes SWS e identifico 1 variante somática de un solo nucleótido en el gen GNAQ ( R183Q ; 600998.0001 ) que estaba presente en todas las 3 muestras afectadas y no estaba presente en las muestras de apariencia normal .  Screening de pacientes adicionales SWS , reveló que los 9 pacientes SWS fueron positivos para la mutación R183. Shirley et al. 2013. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ.

79.  La mutación también se detectó en muestras de cerebro de 15 (83%) de 18 pacientes SWS , mientras que todas las 6 muestras de cerebro de controles normales fueron negativos.  En total, 23 (88 %) de 26 pacientes SWS fueron positivos para la mutación R183Q.  En el síndrome de Sturge-Weber , la mutación puede ocurrir más temprano en el desarrollo, en las células progenitoras que son precursores de una mayor variedad de tipos celulares y tejidos , lo que conduce al fenotipo característico. Shirley et al. 2013. Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ.

80.  9q21  Codifica para la proteína GNAQ Proteínas de unión a nucleótidos de guanina (proteínas G).  Participa como moduladores o transductores en los diferentes sistemas de señalización transmembrana.  Regula la selección y la supervivencia de las células B http://ghr.nlm.nih.gov/gene/GNAQ

81. Clínica:  Se caracteriza por una mancha color vino de oporto en la cara, epilepsia, retraso mental, otras manifestaciones neurológicas deficitarias (hemiparesias, hemianopsia) y glaucoma.

82.  Las formas incompletas del síndrome:  Angioma facial y leptomeníngeo, pero sin angioma coroideo.  Angioma leptomeníngeo y coroideo sin nevus facial .  Nevus facial y angioma coroideo sin evidencias clí- nicas ni radiográficas de angiomatosis cerebral.  Angiomatosis cerebral y pial aislada.

83. Angioma cutáneo mucinoso.  Nevus vascular plano y homogéneo.  Color rojo-vino.  Afecta la cara.  Se asienta sobre el párpado.  Región frontal ipsilateral al angioma pial.

84.  Con frecuencia el angioma afecta a la hemicara completa.  Puede extenderse al cuello, tronco y extremidades de forma uni o bilateral.  Con frecuencia afecta la hemicara completa y puede exten derse al cuello, tronco y extremidades de forma uni o bilate -ral.  Los miembros inferiores se afectan más que los superiores.

85.  Puede involucrar:  Mucosa de los labios.  Paladar.  Lengua.  Mejilla.  Faringe y laringe: en estos casos puede ocasionar sangrados.  Las partes blandas de la cara pueden estar hipertróficas, con menos frecuencia; partes duras, subyacentes (huesos, dientes)  Generalmente unilateral. Puede ser bilateral.  Extensión extrafacial más frecuente cuando el angioma es bila teral (53%) que cuando es unilateral (10%).

87.  El nevus facial está presente desde el nacimiento y no cambia de aspecto con la edad.

88. Afección ocular.  El angioma ocular aparece en el 30 % de los casos y afecta la coroides y la esclerótica ocular, y es ipsilateral al angiom a cutáneo.  FO.  Suele mostrar una elevación anaranjada localizada en el pol o sur del ojo.  Fondo de ojo en “salsa catsup”.

89.  El angioma coroide produce glaucoma entre el 25 y el 60% de los casos.  Ipsilateral al angioma facial cuando éste afecta el territori o de ramas oftálmicas y maxilar del trigémino.  El glaucoma puede aparecer en los primeros años de vida o ser congénito.

92. -Elevación nodular. - Hemangioma difuso. 3 meses postratamiento Con Braquiterapia

93. Manifestaciones neurológicas.  Su existencia se relaciona con la presencia de un angioma leptomeníngeo que afecta la piamadre. (Angioma pial).  Puede ser aislado, sin angioma de la coroides ni facial, en el 13% de los enfermos.

94.  Crisis epilépticas  75-90% de los casos.  45% inician antes del año de vida.  Pico de aparición entre los 3 y 6 meses.  Inicialmente predominan crisis parciales motoras o  Tonicoclónicas generalizadas.  7% inicia después de los 5 años.  Frecuentes, prolongadas y de difícil control farmacológico.  Inicio antes de los 2 años es pronóstico de refractariedad al trata miento y RM.  45% logran control total de las crisis.

95.  Retraso Mental:  Afecta del 50 al 70% de los pacientes con SSW.  Intensidad relaciona directamente con el comienzo precoz y refractariedad de crisis epilépticas.  Más intensa en pacientes con lesiones corticales bilaterales, en los cuales el 8% son intelectualmente normales.  2.5% presenta retraso mental severo. (<29)

96.  Déficit neurológico focal:  Defecto motor hemiparético. (30-40%)  Simula parálisis de Todd. Persiste durante mayor tiempo, pued e hacerse permanente.  31% de los pacientes presentan hemiatrofia de los miembros c ontralaterales al angioma pial.  Hemianopsia homónima.  Cuadrantanopsia homónima.  Ceguera.

97. Calcificaciones subcorticales en lóbulo parietal izquierdo. Reforzamiento leptomeníngeo en lóbulo temporo occipital

98.  Marca radiográfica:  Calcificaciones corticales giriformes adyacentes al angioma lepto meníngeo.  Puede observarse en TAC. Generalmente se encuentran en región occipital.  Angioma pial: Puede ser enmascarado por las calcificaciones. Visib le en TAC.  IRM: suele mostrar atrofia y calcificaciones.  IRM con gadolinio: Estudio más fidedigno para valorar la extensió n del angioma pial.

99. Plexos coroideo s.

100. Estudios imagenológicos evalúan:  1.Extensión de la malformación angiomatosa leptomeníng ea.  2. Grado de atrofia del parénquima.  3. Posibles cambios isquémicos que afectan sustancia gris y blanca.  4. Presencia y extensión de calcificaciones corticales.  5. Prominencia de plexos coroides.  6. Anomalías venosas del parénquima.

101. Neuropatología y patogenia  Las leptomenínges se observan finas y descoloreadas por el incremento de la vascularidad.  Microscópicamente los vasos del angioma son venas de la pared fina, que varian según su tamaño y se ocluyen por h ialinización y proliferación endotelial.

102. Tratamiento:  En la mayor parte de los casos el control de las crisis epilé pticas constituye el único elemento que se debe tratar.  En escasos pacientes de corta edad, con afección unilater al exclusivamente, con epilepsia refractaria y sin retraso m ental.  Se ha propuesto el tratamiento con dosis bajas de aspirina para la prevención de la trombosis venosa y así del deteri oro neurológico.

103. Diagnóstico diferencial:  PHACES:  Malformaciones en fosa posterior (Hipoplasia cerebelosa, M alformación de Dandy Walker).  Hemangiomas.  Anomalías arteriales.  Defectos cardiacos y coartación aórtica.  Anomalías oculares (microoftalmia, atrofia de n. óptico)  Anomalías esternales (hendudira esternal).

105.  Parkes Weber:  Se caracteriza por eritema cutáneo con múltiples fístulas art eriovenosas subyacentes, en asociación con el tejido blando y la hipertrofia del esqueleto de la extremidad afectada (Mu lliken y Young, 1988).

107. Bibliografía:  Fernandez Concepción, Gomez García et al., Síndrome de Sturge Weber. Revisión. Rev CubanaPediatr 1999;71(3):153- 9.  Convusions and homonymous hemianopsia as initial manif estations of Sturge-Weber syndrome in a 64-year-old male . García-Estévez DA. Neurologia. 2013 Mar 2. doi:pii: S0213- 4853(13)00010-8. 10.1016/j.nrl.2013.01.004. [Epub ahead of print] English, Spanish.  http://www.omim.org/

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