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1. Erlotinib Erlotinib ( (Tarceva Tarceva® ® , OSI , OSI- -774) 774) Dr. Josep Jové Dr. Josep Jové Servicio de Oncología Radioterápica Servicio de Oncología Radioterápica ICO Hospital ICO Hospital Germans Germans Trias Trias i Pujol. Badalona. i Pujol. Badalona. Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

2. Erlotinib (Tarceva®, OSI-774) es un agente tumoral activo vía oral desarrollado para el tratamiento del CPNCP, del cáncer de páncreas y de otros tumores sólidos. Codesarrollado por OSI Pharmaceuticals Inc, Genentech Inc y F. Hoffmann-La Roche Ltd Indicado para el tratamiento de CPNCP localmente avanzado o metastásico después del fallo de al menos un régimen de quimioterapia previo, basado en los datos del estudio BR.21 del NCIC CTG, un estudio aleatorizado con erlotinib a dosis de 150 mg por día. Este estudio demostró un beneficio en la supervivencia y el retraso en el deterioro de los síntomas del cáncer de pulmón. Indicado en combinación con gemcitabina como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado inoperable o metastásico. En algunos lugares restringido a cáncer metastásico. Basado en el estudio PA.3 del NCIC CTG, aleatorizado entre erlotinib 100 mg al dia y gemcitabina, y gemcitabina sola. Beneficio en supervivencia. Actúa a través de la inhibición directa y reversible de la tirosin kinasa del EGFR/HER1. EGFR está sobreexpresado en un gran número de tumores epiteliales. Inhibe la proliferación celular dependiente del EGF aconcentraciones nanomolares y bloquea la progresión del ciclo celular en la fase G1.

3. Biodisponibilidad oral en perros y gatos del 45 al 88%. Ligado a proteínas en el 85 al 95%. En humanos, del 92 al 95%. La principal ruta metabólica es la oxidación por el citocromo CYP3A4. Excreción predominantemente fecal (>90%) y una pequeña cantidad en orina Estudiado en tumores avanzados de pulmón, cabeza y cuello, tracto aerodigestivo, ovario, mama y sistema nervioso central (glioma) Dos estudios fase III (TRIBUTE: carbo-taxol y TALENT: cis-gem) probaron la combinación de erlotinib y quimioterapia en el CPNCP avanzado. Sin ventaja respecto a QT sola en supervivencia global, tiempo a la progresión o tasa de respuestas. Efectos: rash (dermatosis), diarrea, náusea , fatiga, estomatitis, vómitos, cefalea. Elevación de AST/ALT y/o Br Dado que el metabolismo es principalmente a través del CYP3A4 y en menor intensidad del CYP1A2 y su isoforma pulmonar CYP1A1, la interacción con otros fármacos ocurre con sustancias muy ligadas a proteínas o potentes inhibidores o inductores del CYP3A4. También se ha visto una disminución de su efecto en fumadores activos (baja niveles en plasma de erlotinib y de sus metabolitos. Alteración de la coagulación o sangrado con dicumarínicos.

4. Una expresión aumentada del EGFR o del activador TGFα es una aberración frecuentemente asociada a cánceres de mama, gliomas, pancreáticos, CPNCP y escamosos de cabeza y cuello. Niveles altos de expresión de EGFR en tumores se han asociado a enfermedad avanzada y mal pronóstico. También se han descrito EGFR mutantes activos en gliomas, mama i pulmón. MTD de 150 mg/día Rifampicina induce CYP3A4. Ketoconazol inhibe CYP3A4. Midazolam es sustrato del CYP3A4. Ciprofloxacina inhiba CYP3A4 y CYP1A2. Omeprazol es inhibidor de la bomba de protones. Tabaco reduce concentraciones. Estudios fase 2 completos o en marcha de erlotinib en monoterapia en CPNCP, ovario, cabeza y cuello, tracto aerodigestivo, glioma, riñón y mama y de PET en tm EGFR positivos. Completados 4 estudios fase 3: 2 aleatorizados de erlotinib/QT en 1ª línea de CPNCP avanzado, 1 de erlotinib en CPNCP metastásico después del fracaso de una línea de QT y 1 de erlotinib/gemcitabina como 1ª línea en páncreas avanzado.

5. Estudios fase 3 patrocinados en marcha: •SATURN: erlotinib vs placebo como mantenimiento a CPNCP IIIB/IV con respuesta a QT Pt •TITAN: erlotinib o test (pemetrexed o docetaxel) en CPNCP IIIB/IV con progresión a QT Pt •RADIANT: erlotinib como adyuvante para aumentar DFS en CPNCP EGFR+ IB-IIIA •erlorinib+bevacizumab o erlotinib en 2ª línea en CPNCP avanzado •AVITA: bevazucimab (beneficio en sviv) cuando añadido a gem/erlotinib en ADC páncreas metastásico 2 estudios fase 2: uno de identificación de marcador y uno en CPNCP con sobreexpresión de EGFR o más copias genéticas de EGFR con erlotinib en monoterapia o intercalado con QT combinada. 3 estudios fase 1: farmacocinética en hepatópatas, fumadores con CPNCP avanzado y en combinación con pemetrexed Erlotinib es un inhibidor de acción directa, potente y altamente selectivo el dominio catalítico de la tirosin kinasa del EGFR. La inhibición es competitiva con ATP

6. Erlotinib Erlotinib Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

7. Erlotinib Erlotinib N-(3-ethynylphenyl)- 6,7-bis(2- methoxyethoxy) quinazolin-4-amine Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

8. Erlotinib Erlotinib Metabolismo: Metabolismo: ► ► No recomendado en insuficiencia hepática No recomendado en insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave ni en grave, insuficiencia renal grave ni en pacientes pediátricos pacientes pediátricos CYP3A4 CYP1A2 Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

9. Erlotinib Erlotinib Metabolismo: Metabolismo: erlotinib OSI-356 OSI-493 OSI-413 OSI-420 OSI-493 M11b M11a Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

10. Erlotinib Erlotinib Mecanismo de acción: Mecanismo de acción: Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

11. Erlotinib Erlotinib EGFR (HER1) EGF Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

12. Erlotinib Erlotinib Ciardiello F and Tortora G. N Engl J Med 2008;358:1160-1174 Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

13. Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:1367-1380 Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Cell-Signaling Pathways

14. Erlotinib Erlotinib Ciardiello F and Tortora G. N Engl J Med 2008;358:1160-1174 Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

17. Herbst R et al. N Engl J Med 2008;359:1367-1380 Effect of Deletions and Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Gene (EGFR) on Disease Development and Drug Targeting

18. Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:172-187 Mechanisms of Activation of Normal TKs

19. Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:172-187 Mechanisms of TK Dysregulation and Therapeutic Targeting in Cancer

20. Krause D and Van Etten R. N Engl J Med 2005;353:172-187 Mechanisms of Resistance to TK-Inhibitor Therapy

21. Erlotinib Erlotinib Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008 BR.21

24. Erlotinib Erlotinib Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008 PA.3

27. Erlotinib Erlotinib Indicaciones: Indicaciones: ► ► Cáncer de pulmón no Cáncer de pulmón no microcítico microcítico Localmente avanzado o metastático, tras Localmente avanzado o metastático, tras fracaso de, al menos, una QT anterior fracaso de, al menos, una QT anterior No beneficio en tumores EGFR negativos No beneficio en tumores EGFR negativos ► ► Cáncer de páncreas Cáncer de páncreas Metastático, en combinación con Metastático, en combinación con gemcitabina gemcitabina No mejor supervivencia en enfermedad No mejor supervivencia en enfermedad localmente avanzada localmente avanzada Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

28. Erlotinib Erlotinib Posología: Posología: ► ► Cáncer de pulmón no Cáncer de pulmón no microcítico microcítico 150 150 mg mg al día al día Separado de la ingestión de alimentos (una Separado de la ingestión de alimentos (una hora antes o dos después) hora antes o dos después) ► ► Cáncer de páncreas Cáncer de páncreas 100 100 mg mg al día, combinado con al día, combinado con gemcitabina gemcitabina Separado de la ingestión de alimentos (una Separado de la ingestión de alimentos (una hora antes o dos después) hora antes o dos después) Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

29. Erlotinib Erlotinib No mejora la actividad de la QT en 1ª línea: No mejora la actividad de la QT en 1ª línea: ► ► TALENT: CDDP/GEM TALENT: CDDP/GEM ± ± erlotinib erlotinib Gatzemeier Gatzemeier U, U, Pluzanska Pluzanska A, A, Szczesna Szczesna A et al. A et al. Results Results of a phase III trial of of a phase III trial of erlotinib erlotinib (OSI (OSI- -774) 774) combined with combined with cisplatin cisplatin and and gemcitabine gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non (GC) chemotherapy in advanced non- -small cell lung small cell lung cancer (NSCLC). J cancer (NSCLC). J CLin CLin Oncol Oncol 2004;22(supl 14):619s 2004;22(supl 14):619s ► ► TRIBUTE: CBDCA/TAXOL TRIBUTE: CBDCA/TAXOL ± ± erlotinib erlotinib Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

30. Erlotinib Erlotinib Reacciones adversas: Reacciones adversas: ► ► Rash Rash cutáneo cutáneo (75%; 9% grados 3/4) (75%; 9% grados 3/4) ► ► Diarrea Diarrea (54%; 6% grados 3/4) (54%; 6% grados 3/4) ► ► Fatiga (52%; 19% grados 3/4) Fatiga (52%; 19% grados 3/4) ► ► Náuseas (33%; 3% grados 3/4) Náuseas (33%; 3% grados 3/4) ► ► Estomatitis Estomatitis ► ► Vómitos Vómitos ► ► Cefalea Cefalea Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

33. SV SV 2ª línea 2ª línea Erlotinib Erlotinib + Placebo vs. + Placebo vs. Erlotinib Erlotinib + BV + BV III III BETA BETA SV SV 2ª línea 2ª línea Erlotinib Erlotinib vs. TXT o PEM vs. TXT o PEM III III TITAN TITAN %SV 1 a %SV 1 a CPNCP CPNCP av av PS=2 o viejos PS=2 o viejos E + E + sorafenib sorafenib vs. GEM + vs. GEM + sorafenib sorafenib II ale II ale %SV 1 a %SV 1 a CPNCP CPNCP av av 1ª línea en no 1ª línea en no- -QT QT Erlotinib Erlotinib/Placebo 24 m /Placebo 24 m III III TOPICAL TOPICAL PFS PFS CPNCP CPNCP av av PS=2 1ª línea PS=2 1ª línea GEM + E d2 GEM + E d2- -6 vs. GEM + E 6 vs. GEM + E II ale II ale ML200063 ML200063 PFS PFS CPNCP CPNCP av av 1ª línea 1ª línea CBDCA+G/TAX/TXT + BV CBDCA+G/TAX/TXT + BV - - BV BV ± ± E E III III ATLAS ATLAS =SV =SV CPNCP CPNCP av av 1ª línea 1ª línea E E - - CDDP/GEM vs. CDDP/GEM CDDP/GEM vs. CDDP/GEM - - E E III III TORCH TORCH PFS 6 m PFS 6 m CPNCP CPNCP av av EGFR EGFR mut mut 1ª línea 1ª línea Erlotinib Erlotinib hasta progresión hasta progresión II II FIELT FIELT PFS 6 m PFS 6 m CPNCP CPNCP av av EGFR+ 1ª línea EGFR+ 1ª línea CBDCA/GEM + CBDCA/GEM + Erlotinib Erlotinib vs. vs. Erlotinib Erlotinib II ale II ale NoPD NoPD CPNCP CPNCP av av Asia 1ª línea Asia 1ª línea Pt/GEM + E/P Pt/GEM + E/P - - E/P E/P II ale II ale FAST FAST- -ACT ACT PFS PFS CPNCP CPNCP av av EGFR+ EGFR+ QT 1ª línea QT 1ª línea - - Erlotinib Erlotinib / Placebo / Placebo III III SATURN SATURN TR TR CPNCP localizado inoperable CPNCP localizado inoperable QT/RT + QT/RT + Erlotinib Erlotinib II II ML19497 ML19497 TR TR CPNCP localizado inoperable CPNCP localizado inoperable CBDCA/TAX CBDCA/TAX ± ± Erlotinib Erlotinib II ale II ale M018659 M018659 TR TR CPNCP localizado inoperable CPNCP localizado inoperable RT RT ± ± Erlotinib Erlotinib II ale II ale M019182 M019182 DFS DFS Ady Ady (EGFR (EGFR - -) ) QT Pt QT Pt ± ± Erlotinib Erlotinib III III RADIANT RADIANT Fin Fin Características Características Tratamiento Tratamiento Fase Fase Estudio Estudio Erlotinib Erlotinib ► ► Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008 Gridelli C, Bareschino MA, Schettino C, et al. The Oncologist 2007;12:840-849

34. SV SV 2ª línea 2ª línea Erlotinib Erlotinib + Placebo vs. + Placebo vs. Erlotinib Erlotinib + BV + BV III III BETA BETA SV SV 2ª línea 2ª línea Erlotinib Erlotinib vs. TXT o PEM vs. TXT o PEM III III TITAN TITAN %SV 1 a %SV 1 a CPNCP CPNCP av av PS=2 o viejos PS=2 o viejos E + E + sorafenib sorafenib vs. GEM + vs. GEM + sorafenib sorafenib II ale II ale %SV 1 a %SV 1 a CPNCP CPNCP av av 1ª línea en no 1ª línea en no- -QT QT Erlotinib Erlotinib/Placebo 24 m /Placebo 24 m III III TOPICAL TOPICAL PFS PFS CPNCP CPNCP av av PS=2 1ª línea PS=2 1ª línea GEM + E d2 GEM + E d2- -6 vs. GEM + E 6 vs. GEM + E II ale II ale ML200063 ML200063 PFS PFS CPNCP CPNCP av av 1ª línea 1ª línea CBDCA+G/TAX/TXT + BV CBDCA+G/TAX/TXT + BV - - BV BV ± ± E E III III ATLAS ATLAS =SV =SV CPNCP CPNCP av av 1ª línea 1ª línea E E - - CDDP/GEM vs. CDDP/GEM CDDP/GEM vs. CDDP/GEM - - E E III III TORCH TORCH PFS 6 m PFS 6 m CPNCP CPNCP av av EGFR EGFR mut mut 1ª línea 1ª línea Erlotinib Erlotinib hasta progresión hasta progresión II II FIELT FIELT PFS 6 m PFS 6 m CPNCP CPNCP av av EGFR+ 1ª línea EGFR+ 1ª línea CBDCA/GEM + CBDCA/GEM + Erlotinib Erlotinib vs. vs. Erlotinib Erlotinib II ale II ale NoPD NoPD CPNCP CPNCP av av Asia 1ª línea Asia 1ª línea Pt/GEM + E/P Pt/GEM + E/P - - E/P E/P II ale II ale FAST FAST- -ACT ACT PFS PFS CPNCP CPNCP av av EGFR+ EGFR+ QT 1ª línea QT 1ª línea - - Erlotinib Erlotinib / Placebo / Placebo III III SATURN SATURN TR TR CPNCP localizado inoperable CPNCP localizado inoperable QT/RT + QT/RT + Erlotinib Erlotinib II II ML19497 ML19497 TR TR CPNCP localizado inoperable CPNCP localizado inoperable CBDCA/TAX CBDCA/TAX ± ± Erlotinib Erlotinib II ale II ale M018659 M018659 TR TR CPNCP localizado inoperable CPNCP localizado inoperable RT RT ± ± Erlotinib Erlotinib II ale II ale M019182 M019182 DFS DFS Ady Ady (EGFR (EGFR - -) ) QT Pt QT Pt ± ± Erlotinib Erlotinib III III RADIANT RADIANT Fin Fin Características Características Tratamiento Tratamiento Fase Fase Estudio Estudio Erlotinib Erlotinib ► ► Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008 Gridelli C, Bareschino MA, Schettino C, et al. The Oncologist 2007;12:840-849

35. SC SC RIÑÓN M1 RIÑÓN M1 Erlotinib Erlotinib + BV vs. BV + BV vs. BV II II AVF2938g AVF2938g SVIV 6m: 5%/11% SVIV 6m: 5%/11% Erlotinib Erlotinib vs. TMZ / BCNU vs. TMZ / BCNU II II BO17884 BO17884 TR: 6.3 TR: 6.3- -8.3%* 8.3%* GLIOBLASTOMA RECIDIVADO GLIOBLASTOMA RECIDIVADO Erlotinib Erlotinib II II OSI2691g OSI2691g TR: 4.3% TR: 4.3% ORL AVANZADO ORL AVANZADO Erlotinib Erlotinib II II A248 A248- -1003 1003 TR: 6% TR: 6% OVARIO REFRACTARIO o REC OVARIO REFRACTARIO o REC Erlotinib Erlotinib II II A248 A248- -101 101 TR 2 TR 2- -4% 4% MAMA AVANZADA o M1 MAMA AVANZADA o M1 Erlotinib Erlotinib II II OSI2288g OSI2288g PÁNCREAS AVANZADO PÁNCREAS AVANZADO Erlotinib Erlotinib + GEM + GEM II II JO20302 JO20302 PÁNCREAS M1 PÁNCREAS M1 GEM + GEM + Erlotinib Erlotinib ± ± BV BV III III AVITA (BO17706) AVITA (BO17706) Fin Fin Características Características Tratamiento Tratamiento Fase Fase Estudio Estudio Erlotinib Erlotinib ► ► Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008 *TR/PFS/SV no parece ligada a la amplificación del EGFR

36. Erlotinib Erlotinib Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008 Clin Cancer Res 2008;14(16):5142-5149 Gemcitabina induce fosforilación de EGFR que bloquea erlotinib Aumenta citotoxicidad de gemcitabina sin afectar radiosensibilización (in vitro) Inhibe crecimiento in vivo (tiempo de doblaje de 19 ± 3 días a 28-30 ± 3 días) MTD de 100 mg/día (Duffy A, Kortmansky J, Schwartz GK et al. Annals of Oncology 2008;19:86-91)

37. Erlotinib Erlotinib Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008 British Journal of Cancer 2008;99:93-99 Proliferación inducida (marcador de proliferación Ki67) Crecimiento tumoral a los 10 días de tratamiento

39. Erlotinib Erlotinib Conclusiones: Conclusiones: ► ► Inhibidor directo, potente y selectivo del Inhibidor directo, potente y selectivo del dominio catalítico de la dominio catalítico de la tirosín tirosín- -quinasa quinasa del del factor de crecimiento epidérmico humano factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR / HER1) tipo 1 (EGFR / HER1) ► ► Indicado en CPNCP avanzado o metastático Indicado en CPNCP avanzado o metastático como 2ª línea en monoterapia y en cáncer como 2ª línea en monoterapia y en cáncer de páncreas inoperable o metastático, como de páncreas inoperable o metastático, como 1ª línea, asociado a 1ª línea, asociado a gemcitabina gemcitabina Madrid, 14 de noviembre de 2008 Madrid, 14 de noviembre de 2008

40. Gracias Gracias

41. EGFR (HER1) EGF Gracias Gracias

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