Современные подходы к лечению стабильно протекающей ишемической болезни сердц...
Доказательная медицина. Роль в практике современного врача
1. Доказательная медицина.
Роль в практике современного
врача
Профессор С.Ю.Марцевич
Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины
Национальное общество доказательной фармакотерапии
Москва 2015
2. Медицина, основанная на
доказательствах –
evidence based medicine
• Сознательное использование с учетом
здравого смысла современных
наилучших доказательств в принятии
решений о медицинской помощи
конкретным больным ....
S.Yusuf, 1998
3. Что такое доказательная медицина (ДМ) ?
• ДМ – применение математических оценок вероятности
пользы и вреда, получаемых в высококачественных научных
исследованиях на выборках пациентов, для принятия
клинических решений о диагностике и лечении конкретных
больных
– T.Greenhalgh
• ДМ – вещь конкретная. Если строго использовать ее подходы,
то выводы в принципе будут конкретными:
– Да
– Нет
– Не известно
6. USA TODAY: до каких цифр снижать уровень холестерина ЛНП? Какой
статин более подходит для этой цели? Подойдут ли для этой цели
дженерики?
Насколько понятны народу данные
доказательной медицины в США…
7. … и в России
(под видом лекарства представляют БАД и доказывают его
эффективность мнением полковника в отставке и домохозяйки).
8. Основные достижения кардиологии ХХ века
• 1. Эпидемиологические исследования четко
продемонстрировали распространенность сердечно-
сосудистых заболеваний и их роль в смертности
населения.
• 2. Исследования с сердечно-сосудистыми препаратами,
построенные на принципах доказательности,
продемонстрировали возможность снижения риска
сердечно-сосудистых осложнений и продления жизни
больных (т.е. снижения смертности).
9. Когда стало очевидным, что сердечно-
сосудистые заболевания существенно
сокращают жизнь больных, то
• стало очевидным, что нужные методы лечения
(в первую очередь лекарственные препараты),
способные продлить жизнь, т.е. предупредить
смерть, сердечно-сосудистые осложнения –
инфаркт миокарда, мозговой инсульт,
сердечную недостаточность.
10. • Есть ли такие препараты ?
• Как доказать их реальное действие ?
11. Во 2-й половине ХХ века появилось огромное количество
лекарственных препаратов, многие из которых
теоретически могли бы положительно влиять на исходы
сердечно-сосудистых заболеваний
• Антиаритмические препараты
• Антиангинальные препараты
• Диуретики
• Бета-блокаторы
• Антагонисты кальция
• Препараты метаболического действия, антиоксиданты
• Антикоагулянты, антиагреганты
• Препараты, обладающие положительным инотропным действием
• Препараты, блокирующие ренин-альдостерон-ангиотензиновую
систему
• Препараты, воздействующие на обмен липидов
12. Возможные способы
доказательства в медицине
• 1. Клинический опыт.
• 2. Патофизиологический способ доказательства.
• 3. Клинические исследования.
13. Возможные способы
доказательства в медицине
• 1. Клинический опыт.
• 2. Патофизиологический способ доказательства.
• 3. Клинические исследования.
14. Острый инфаркт миокарда
• В 50-е годы ХХ века летальность составляла около 30% и
более, основным методом лечения был длительный покой:
• «Полный покой и постельный режим должны быть
проведены строго и длительно. Даже при легкой
форме….постельный режим должен продолжаться не менее
1,5 месяцев, так как это минимальный срок для образования
рубца на месте инфаркта. При выраженной тяжелой картине
заболевания больной должен лежать 2-3 месяца. Опыт
показал, что такое длительное соблюдение покоя понижает
смертность от инфаркта миокарда….»
Г.Ф.Ланг. Болезни системы кровообращения. С
дополнениями М.С.Вовси и А.Л.Мясникова. М. 1957 г.
15. Имеет ли значение опыт врача ?
• Опыт врача не позволяет оценить эффект
лечения, предупреждающий развитие
сердечно-сосудистых осложнений.
• Врач может оценить только
симптоматическое действие лекарства
(например, антиангинальный эффект), а
также его безопасность.
17. Возможные способы
доказательства в медицине
• 1. Клинический опыт.
• 2. Патофизиологический способ доказательства.
• 3. Клинические исследования.
18. Патофизиологический способ
доказательства.
• Пример: внедрение в практику
антиаритмических препаратов. Основание
– аритмии – это плохо, антиаритмические
препараты устраняют аритмию.
• Вывод – антиаритмические препараты
снижают смертность.
19. Может ли первичной конечной точкой
быть устранение аритмий ?
• Раньше считали, что может, т.к.
подразумевалось, что аритмии прогностически
значимы, а их устранение автоматически
означает улучшение прогноза жизни
20. Классификация аритмий по B.Lown-B.Wolf по
их прогностической значимости
Circulation 1971; 44: 137
21. Антиаритмические препараты
• В 60-70-ее появилось сразу несколько групп
антиаритмических препаратов, эффективно
устранявших самые опасные (как тогда
считалось) виды нарушений ритма.
• Эти препараты очень быстро проникли в
клиническую практику, их назначение было
обязательным при ИБС и в острой стадии
инфаркта миокарда.
22. Что могут дать результаты РКИ
практической медицине ?
• Сколько человеческих жизней спасло
исследование CAST ?
• В 70-е – 80-е гг. назначение
антиаритмических препаратов в острой
стадии инфаркта миокарда и после него
было рутинной клинической практикой…
23. CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
Purpose
To determine whether therapy with class Ic antiarrhythmics to
suppress asymptomatic or mildly symptomatic ventricular
arrhythmias after MI reduces mortality due to arrhythmia
Reference
The CAST Investigators. Preliminary report: effect of
encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of
arrhythmia suppression after myocardial infarction.
N Engl J Med 1989;321:406–12.
24. CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
- RESULTS continued-
All-cause mortality
Days after randomization
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
85
90
95
100Survival
(%)
Placebo (n=725)
Encainide or flecainide (n=730)
CAST Investigators. N Engl J Med 1989;321:406–12.
P=0.0003
80
25. CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
- RESULTS continued-
Mortality and cardiac arrest
CAST Investigators. N Engl J Med 1989;321:406–12.
Non-fatal cardiac arrest
or death from arrhythmia
Other cardiac death
Non-cardiac or unclassified death
or cardiac arrest
Total death or cardiac arrest
Average days of exposure
9 (1.2)
6 (0.8)
7 (1.0)
22 (3.0)
300
33 (4.5)
14 (1.9)
9 (1.2)
56 (7.7)
293
3.6 (1.7–8.5)
–
–
2.5 (1.6–4.5)
Placebo
(n=725)
No. (%)
Encainide/flecainide
(n=730)
No. (%)
Relative risk
(95% CI)
26. Что лежит в основе доказательной
медицины ?
• - рандомизированные клинические
исследования (РКИ)
– этот уровень доказательства значительно
выше, чем патофизиологический способ
доказательства
– именно данные, полученные в РКИ, ложатся в
первую очередь в основу современных
клинических рекомендаций
27. На сегодняшний день очевидно,
что
• Утверждать, то препарат продлевает жизнь, можно
только реально доказав это в соответствующем
исследовании, сравнив результаты смертности в
основной группе (получающей препарат) и в
контрольной группе (не получающей препарат).
• Эти группы (основная и контрольная) должны быть
абсолютно одинаковы (достигается путем
рандомизации).
• Именно на этих принципах и строятся
рандомизированные контролируемые исследования
(РКИ)
29. Уровень доказательности
(степень контроля над факторами помех)
• Рандомизированное контролируемое
• Нерандомизированное контролируемое
• Нерандомизированное с историческим
контролем
• Когортное
• «случай-контроль»
• Неконтролоируемые (до-после)
• Результаты наблюдений
• Описание случаев
30. Что лежит в основе рандомизированных
клинических исследований ?
• Качественная клиническая практика (Good
clinical practice – GCP) –
– Это стандарт качества получаемой
клинической научной информации
– Аналогичные стандарты существуют в области
производства лекарств (GMP), проведения
лабораторных анализов (GLP) и пр.
31. Можно ли доказать эффективность лекарства без
проведения рандомизированных клинических
исследований (наблюдательных исследований) ?
• Можно, если это лекарство дает быстрый и/или
очень очевидный эффект.
• В кардиологии таких лекарств пока нет,
эффективность кардиологических препаратов
оценивается категорией вероятности….
32. Примеры вмешательств, доказавших свое влияние
с помощью методов исторического контроля
Препарат или метод Показание
Тироксин (1891) Микседема
Инсулин (1922) Сахарный диабет
Витамин В12 (1926) Пернициозная анемия
Пенициллин (1941) Долевая пневмония
Дефибрилляция (1948) Фибрилляция желудочков
Ацетилцистеин (1979) Отравление парацетамолом
Иматиниб (2002) Хроническая миелоидная лейкемия
Адаптировано из Lancet 2008-2009; 372: 2152-2161
33. Рандомизированное клиническое
исследование должно иметь
• Четко сформулированную цель исследования.
• Четко сформулированные критерии включения
и исключения.
• Четкий протокол исследования.
• Четко оговоренные признаки (первичные
конечные точки), по влиянию на которые можно
будет сказать, достигнута или не достигнута
цель.
• Заранее оговоренный метод анализа.
35. Цель исследования ROCKET-AF
Это исследование имело целью сравнить терапию
ривароксабаном, назначаемым 1 раз в день, с
терапией варфарином в подобранной дозе, в плане
профилактики инсульта и системной эмболии у
больных с неклапанной мерцательной аритмией и
умеренным и высоким риском инсульта
38. Требования к выбору первичной
конечной точки
• Любой показатель, который поддается четкой
регистрации, и который имеет клиническую
и/или прогностическую значимость,
принимается в расчет доказательной
медициной
39. Очень много зависит от того, каков
клинический смысл первичной конечной
точки
• Первичная конечная точка (primary endpoint) – это
способ оценки основного результата исследования.
– Все исследование планируется и строится таким образом, чтобы
была возможность эту точку четко документировать.
• Первичная конечная точка может иметь самую разную
степень «жесткости»
– Например, первичной конечной точкой может быть общая
смертность,
– а может быть и достижение целевых цифр АД или глюкозы
крови (суррогатные конечные точки).
40. Первичная конечная точка
может быть
• Однокомпонентной (например - общая
смертность больных);
• Комбинированной (например – смерть от
сердечно-сосудистой причины +
нефатальный инфаркт миокарда +
мозговой инсульт).
47. Различные виды сравнений в РКИ
Типы сравнений
Superiority (преимущество) Демонстрация того, что новый препарат
статистически достоверно лучше плацебо
или препарата сравнения
Equivalence (эквивалентность) Демонстрация того, что эффект, достигнутый
с помощью нового препарата, такой же, какой
достигается при использовании препарата
сравнения (различия не выходят за заранее
установленные рамки)
Noninferiority («не хуже») Демонстрация того, что средняя
эффективность нового препарата может
быть меньше эффективности стандартного
препарата, однако находится в пределах
предопределенных значений, и по
клиническим признакам достоверно «не
хуже» стандартного лечения
Wang D., Bakhai A. Clinical Trials, 2007
48. Примеры результатов исследований по протоколу
“non-inferiority”
Нулевая гипотеза
superiority
non inferiority
non inferiority
отсутствие non inferiority
Wang D., Bakhai A. Clinical Trials, 2007
49. Рандомизированное клиническое
исследование должно иметь
• Четко обозначенные критерии включения
и исключения
– т.е. в конкретное исследование включаются
только больные с конкрентной патологией и
только и только к ним применимы
полученные результаты !
50. 50 Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997;10:705713.
LIFE: Inclusion Criteria
• Age 55–80 years
• Previously treated or untreated hypertension
• Systolic BP 160–200 mmHg
or Diastolic BP 95–115 mmHg
• ECG LVH
– Cornell Voltage Duration Product >2440
mm*msec
(6 mm gender adjustment in women)
– Sokolow-Lyon > 38 mm
52. Критерии включения в исследования
ROCKET-AF
• Критерии включения:
• Больные с неклапанной
фибрилляцией предсердий,
документированной ЭКГ,
имеющие умеренный или
высокий риск инсульта.
• Высокий риск инсульта
подтверждался инсультом в
анамнезе, ТИА в анамнезе,
системной эмболией или по
крайней мере двумя факторами
риска: сердечной
недостаточностью (ФВ<35%), АГ,
сахарным диабетом.
• Т.е. по шкале CHADS риск
должен был быть больше 2.
53. Критерии включения и
исключения
• Выводы исследования применимы только
к больным, аналогичным тем, кто
включался в конкретное исследование.
58. Исследование ROCKET-HF –
включение и наблюдение больных
За 3 года было рандомизировано
14264 больных. Исследование
было закончено 28 мая 2010 г.
Доля больных, закончивших
исследование до достижения
конечной точки и до окончания
исследования, составила 23,7% в
группе ривароксабана и 22,2% в
группе варфарина. Средняя
продолжительность лечения
составила 590 дней, медиана
наблюдения = 707 дней. Лишь 32
больных выпали из наблюдения.
59. Прежде чем приступать к оценке
эффективности вмешательства, надо
оценить успех рандомизации
60. Характеристика пациентов, прошедших рандомизацию, на
этапе включения в исследование
Показатель
Ривароксабан
(N = 7131)
Варфарин
(N = 7133)
Возраст, лет
Средний 73 73
Межквартильный интервал 65–78 65–78
Женский пол — n (%) 2831 (39.7) 2832 (39.7)
Индекс массы тела
Средний 28.3 28.1
Межквартильный интервал 25.2–32.1 25.1–31.8
Артериальное давление, мм рт.ст.
Систолическое
Среднее 130 130
Межквартильный интервал 120–140 120–140
Диастолическое
Среднее 80 80
Межквартильный интервал 70–85 70–85
Тип фибрилляции предсердий — n (%)
Персистирующая 5786 (81.1) 5762 (80.8)
Пароксизмальная 1245 (17.5) 1269 (17.8)
Впервые диагностированная или впервые возникшая 100 (1.4) 102 (1.4)
Предшествующее лечение — n (%)
Аспирин 2586 (36.3) 2619 (36.7)
Антагонисты витамина К 4443 (62.3) 4461 (62.5)
61. Характеристика пациентов, прошедших рандомизацию, на
этапе включения в исследование (продолжение)
Показатель
Ривароксабан
(N = 7131)
Варфарин
(N = 7133)
Риск развития инсульта по шкале CHADS2†
Средний риск (±SD) 3.48±0.94 3.46±0.95
Уровень риска — n (%)
2 925 (13.0) 934 (13.1)
3 3058 (42.9) 3158 (44.3)
4 2092 (29.3) 1999 (28.0)
5 932 (13.1) 881 (12.4)
6‡ 123 (1.7) 159 (2.2)
Анамнез — n (%)
Перенесенный инсульт, системные эмболии или
транзиторные ишемические атаки
3916 (54.9) 3895 (54.6)
Застойная сердечная недостаточность 4467 (62.6) 4441 (62.3)
Гипертензия 6436 (90.3) 6474 (90.8)
Сахарный диабет 2878 (40.4) 2817 (39.5)
Перенесенный инфаркт миокарда‡ 1182 (16.6) 1286 (18.0)
Заболевание периферических артерий 401 (5.6) 438 (6.1)
Хроническая обструктивная болезнь легких 754 (10.6) 743 (10.4)
Клиренс креатинина — ml/min
Средний 67 67
Межквартильный интервал 52–88 52–86
† Шкала CHADS2 риска развития инсульта градируется от 1 до 6, с увеличением значения риск повышается. Три
пациента (1 из группы ривароксабана и 2 из группы варфарина) имели уровень риска 1 по шкале CHADS2.
‡ P<0.05 для групп сравнения.
62. Можно ли доверять результатам такого
«рандомизированного» исследования ???
На одной странице утверждается, что деление на 5 групп проводилось с
помощью слепой рандомизации, а на другой говорится, что в одну из
групп входили в основном пожилые больные, т.е. сами авторы
признают, что группы отличались по исходным характеристикам !
64. Как оцениваются результаты исследований, в
которых изучается влияние препарата на какие-
либо показатели ?
По вероятности наступления какого-либо события
• Абсолютный риск (Absolute risk – AR) – абсолютное количество
событий в группе, отнесенное к численности всей группе в целом .
• Относительный риск (Relative risk –RR) – отношение двух
абсолютных рисков в двух группах (подвергшихся и не
подвергшихся воздействию)
• Снижение относительного риска (Relative risk reduction - RRR) - на
сколько вмешательство снижает относительный риск по сравнению
с невмешательством.
• Отношение опасностей (Hazard ratio - HR) - сравнение вероятности
наступления неблагоприятного события в одной группе
(вмешательства) по сравнению с другой группой (невмешательства).
Используется в исследованиях выживаемости с разными сроками
наблюдения.
65. CONSENSUS: Cooperative North Scandinavian
Enalapril Survival Study
- RESULTS continued -
P
Mortality at 6 months
(180 days)
Mortality at 1 year
(360 days)
Total mortality
55
66
68
40
31
27
0.002
0.001
0.003
All-cause mortality
Placebo
(n=126)
No. (%)
Enalapril
(n=127)
No. (%)
CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316:1429–35.
(44)
(52)
(54)
33
46
50
(26)
(36)
(39)
Reduction in
relative risk
(%)
Абсолютный риск
Уменьшение
относительного
риска (RRR)
66. EUROPA: EURopean trial On reduction of cardiac
events with Perindopril in stable coronary Artery
disease
- RESULTS continued -
P
Primary endpoint:
cardiovascular death,
MI, or cardiac arrest
Cardiovascular death
Nonfatal MI
Total mortality, nonfatal MI,
unstable angina, cardiac arrest
Total mortality
(9 to 29)
(–3 to 28)
(10 to 33)
(6 to 21)
(–2 to 23)
20
14
22
14
11
0.0003
0.107
0.001
0.0009
0.1
Primary and selected secondary outcomes
488
215
295
904
375
No.
(8.0)
(3.5)
(4.8)
(14.8)
(6.1)
(%)
Perindopril
(n=6110)
603
249
378
1043
420
No.
(9.9)
(4.1)
(6.2)
(17.1)
(6.9)
(%)
Placebo
(n=6108)
Relative risk
reduction, %
(95% CI)
The EUROPA Investigators. Lancet 2003;362:782–8.
Абсолютный риск
Уменьшение
относительного
риска (RRR)
79. РКИ оценивают по влиянию на
первичную конечную точку
• Анализ по вторичным конечным точкам, в
подгруппах может представлять интерес
для формирования гипотез (hypothesis
generating), но ни в коем случае не должен
отражаться в выводах исследования !
80. Почему анализ в подгруппах, как
правило, некорректен
• 1. Исследование сразу же перестает быть
рандомизированным.
• 2. Оно теряет статистическую мощность.
81. Почему анализ по вторичным
(третичным и т.д.) точкам, как правило,
некорректен ?
• Потому, что протокол исследования нацелен в
первую очередь на выявления первичных
конечных точек.
• Для выявления вторичных (третичных) конечных
точек часто нужны дополнительные
возможности, методы и т.д. (например, чтобы
выявить наличие онкологического заболевания
нужны соответствующие диагностические
возможности и т.д.)
82. Анализ в подгруппах
• Любимое занятие исследователей,
особенно в тех случаях, когда
исследование спонсировалось
фармацевтической компанией в интересах
продвижения конкретного препарата.
85. Исследование ALLHAT. Сравнение хлорталидона и амлодипина
Анализ в подгруппах создает видимость
того, что амлодипин проигрывает
хлорталидону во влиянии на сердечную
недостаточность
86. На самом деле….
• В исследовании ALLHAT не было
механизма доказательства сердечной
недостаточности, скорее всего, этот вывод
был сделан на основании более частого
развития отеков при назначении
амлодипина, которые ошибочно
трактовали как развитие сердечной
недостаточности.
87. Что можно получить с помощью анализа в
подгруппах (1)
Эффект каротидной эндартерэктомии в зависимости от месяца рождения
(знака зодиака).
88. Что можно получить с помощью анализа в
подгруппах (2)
В исследовании ISIS-2 с помощью анализа в подгруппах
удалось продемонстрировать, что аспирин был
неэффективен у больных, родившихся под знаками Libra
и Gemini.
89.
90. Есть ли ограничения у РКИ ?
• 1. В РКИ включают более или менее
рафинированные группы больных (строгие
критерии отбора), которые не всегда
соответствуют тем больным, которые
наблюдаются практическими врачами.
• 2. Как правило, в РКИ изучается эффект только
одного препарата.
91. Характеристика больных ФП в исследовании
ROCKET-AF и в российских регистрах
Показатель ROCKET-AF
(n=7131)
Регистр ЛИС-2
(n=264)
РЕКВАЗА
(n=523)
Возраст 73 [65-78] 75,1±7,7 72,3±0,5
Возраст ≥75 лет 25% 49,2% ! 39,6% !
Женщины 39,7% 71,2% ! 67,1% !
Наличие АГ 90,5% 91,7% 98,3%
Наличие ХСН 62,5% 47,7% 96,7% !
Сахарный диабет 40,0% 21,2% ! 21,4% !
Пароксизмальная
ФП
17,5% 20,1% 26,4%
Применение
аспирина
36,3% 11,8% ! 59,3% !
Применение
варфарина
62,3% 1,9% ! 4,0% !
Похож ли «портрет» больного ФП, включенного в исследование ROCKET-AF, и
«портрет» российского больного с ФП?
92. Может ли врач сам разобраться в
ценности того или иного РКИ ?
• Хочет ли он это сделать ?
– Большинство врачей предпочитают
знакомиться не с результатами РКИ
непосредственно, а с той трактовкой этих
результатов, которую им предлагают
94. Псевдодоказательная медицина
• Антинаучное направление, с помощью
которого,
– пользуясь необразованностью в вопросах
доказательной медицины врачей и больных,
– под видом научных данных
• преподносят все, что захотят (как правило,
то, что хотят фармацевтические
компании)……
95. При этом используют самые
разнообразные приемы:
• Уверенность в том, что врач сам не сумеет
оценить значимость того или иного
исследования.
• Ссылка на авторитеты
– (Evidence-based medicine ≠ eminence-based
medicine).
• Расчет на незнание практическим врачом
реальных данных доказательной
медицины.
96. Пример 1.
• Для абсолютно некомпетентных людей.
Им пытаются доказать (и доказывают), что
применение капилара снижает частоту
инсульта
103. Исследование BEAUTIFUL – влияние ивабрадина на
первичную конечную точку
Первичная конечная точка:
вероятность сердечно-сосудистой смерти, острого инфаркта
миокарда, поступления в стационар по поводу ухудшения
течения сердечной недостаточности.
104. Исследование BEAUTIFUL – влияние ивабрадина на
первичную конечную точку в подгруппе больных с
ЧСС более 70 в мин.
Анализ в подгруппе
105. Исследование BEAUTIFUL – влияние ивабрадина на
вторичную конечную точку в подгруппе больных с
ЧСС более 70 в мин
Вторичная конечная точка – поступление в стационар по поводу острого
инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии
Наконец-то
получили
статистическую
достоверность
!!!
106. Как все это преподносят
практическому врачу ?
107. ДИОВАН®: улучшает прогноз жизни у пациентов с сердечно-
сосудистыми заболеваниями: ключевые исследования
1. Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; 2. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906; 3.
Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548–57;4. Wong et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:970–5; 5.
Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75; 6. Mochizuki Set al. Lancet 2007; 369:1431-1439.
VALUE1
15 245 пациентов с АГ высокого риска: Двойное-слепое
рандомизированное с активным контролем исследование
vs. амлодипин
23% риск новых случаев сахарного
диабета по сравнению с амлодипином
VALIANT2
14 703 пациентов после инфаркта миокарда: Двойное-
слепое рандомизированное исследование vs. Каптоприл
и vs каптоприл + валсартан
Диован так же эффективен, как
каптоприл в снижении риска смерти, СС
смерти или нефатального ИМ или
госпитализации по причине СН.
Val-HeFT3–5
5 010 пациентов с ХСН II–IV ФК:
Двойное-слепое рандомизированное исследование vs
плацебо
Первичная точка: Смертность и комбинированная точка
смертность + заболеваемость
13% смертность и заболеваемость
ремоделирование ЛЖ
37% частота новых случаев ФП
симптомы ХСН
28% госпитализации по причине ХСН
JIKEI Heart Study6
3081 пациент с АГ и/или ИБС и/или ХСН:
Проспективное рандомизированное открытое
исследование с заслепленными конечными точками
(PROBE)
Первичная точка: Комбинированная точка сердечно-
сосудистая смертность + заболеваемость
39% СС смертность и заболеваемость
40% первичный и повторный инсульт
65% госпитализация по причине стенокардии
47% госпитализация по причине ХСН
АГ
ИМ
ХСН
Инсульт
АГ = артериальная гипертензия, ИМ = инфаркт миокарда, ХСН = хроническая сердечная
недостаточность, СС = сердечно-сосудистые, ЛЖ = левый желудочек, ФП = фибрилляция
предсердий, ИБС = ишемическая болезнь сердца, ФК = функциональный класс
108. Как трактовать эти же исследования с
позиций ДМ
Исследование Больные Первичная
конечная точка
Результат
VALUE АГ С.с.смерть+
с.с.заболеваемость
Нет достоверных различий с
препаратом сравнения
(амлодипин)
VALIANT ИМ Смерть от любой
причины
Нет достоверных различий с
препаратом срвнения
(каптоприл)
Val-HeFT ХСН Смертность или
смертность+
заболеваемость
Нет достоверного влияния на
смертность по сравнению с
плацебо, достоверное
влияние на
смертность+заболеваемость
JIKEI Heart Study Инсульт С.с.смерть+
с.с.заболеваемость
Достоверный эффект
(р=0,0002) по сравнению с
контролем
112. В исследовании ARISTOTLE смерть:
1. Не была первичной конечной точкой, т.е. такой анализ некорректен !
2. Ее снижение (как вторичной конечной точки) было на грани
статистической достоверности и вряд ли может приниматься в расчет.
114. Мета-анализ (1)
• Мета-анализ – статистическая технология для
объединения индивидуальных эффектов ряда
исследований, посвященных одному и тому же
вопросу, для оценки суммарного эффекта.
• Мета-анализ выполняется в том случае, если
включенные в него исследования схожи по
клиническим характеристикам [больных],
используемой методологии, а также гомогенны
в отношении эффекта.
K.Khan et al. Systematic Reviews to Support
Evidence-based Medicine. London 2011
115. Мета-анализ
• Мета-анализ – статистическая технология для
объединения индивидуальных эффектов ряда
исследований, посвященных одному и тому же
вопросу, для оценки суммарного эффекта.
• Мета-анализ выполняется в том случае, если
включенные в него исследования схожи по
клиническим характеристикам [больных],
используемой методологии, а также гомогенны
в отношении эффекта.
K.Khan et al. Systematic Reviews to Support
Evidence-based Medicine. London 2011
116. Мета-анализ (2)
• В идеале в мета-анализ включаются только
рандомизированные исследования, выполненные с
помощью двойного слепого метода и использующие
анализ “intention-to-treat”.
• Чтобы исключить «публикационный сдвиг» (publication
bias), желательно использовать как опубликованные, так
и неопубликованные исследования (исследования с
нейтральными и отрицательными результатами часто не
публикуются).
E.Chumney, K.Simpson. Methods and Design
for Outcomes. American Society of Health-
System Pharmacists 2006.
117. Сравнение: антагонисты кальция –
другие препараты. Два мета-анализа
Исход Коэффициент риска
Pahor et al. – 9
исследований
BPLT – 6
исследований
ОИМ 1,26* 1,26*
ЗСН 1,25* 1,19*
Инсульт 0,90 0,89
ССЗ 1,10* 1,06
Смерть 1,03 1,00
Pahor et al. – Lancet 2000;356:1949
BPLT – Lancet 2000;356:1955
* p<0,05
118. Мета-анализ (3)
• Для получения [клинически] значимых результатов
важно, чтобы больные, включенные в разные
исследования, были схожи между собой [по
клиническим характеристикам] .
• Комбинируя данные из исследований, где участвовали
больные с разными характеристиками (например, с
разным уровнем риска), можно в мета-анализе получить
данные сомнительной клинической значимости.
E.Chumney, K.Simpson. Methods and Design
for Outcomes. American Society of Health-
System Pharmacists 2006.
119. Объединение ряда небольших разнородных РКИ в мета-
анализе приводит к сомнительному выводу об значительном
влиянии триметазидина на смертность больных с ХСН
120. Роль мета-анализов
• В ряде областей медицины они
предоставили информацию, которая легла
в основу клинических рекомендаций,
заместив отсутствие крупных РКИ.
121. Влияние антиагрегантов на вероятность смерти, инфаркта
миокарда и инсульта у больных высокого риска
122. Влияние антиагрегантов на вероятность смерти, инфаркта
миокарда и инсульта у больных высокого риска
123. Сравнение ИАПФ -
АРА
У больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, не
страдающих сердечной недостаточностью, ИАПФ как класс снижают
общую смертность, сердечно-сосудистую смертность, а также сердечно-
сосудистую заболеваемость и заболеваемость сахарным диабетом. АРА
снижают комбинированный исход: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт
миокарда, мозговой инсульт, а также вероятность развития новых случаев
сахарного диабета.
Таким образом, АРА представляют жизнеспособный [viable] выбор для
больных высокого риска, которые не переносят ИАПФ.
124. Заключение
• Хотелось бы надеяться на то, что
практические врачи (или хотя бы их часть)
будет непосредственно интересоваться
данными исследований, а не их
интерпретацией, которую делают за них….
