SISTEMA DE
COMPLEMENTO
Introducción
Termino colectivo para referirse a un
conjunto de proteínas del plasma y la
membrana celular
Inmunidad Humo...
Introducción
• Componente termolábil
complementaba la función lítica
de los anticuerpos (componente
termoestable)
JULES BO...
Sistema del Complemento
Esta formado por un gran numero de proteínas plasmáticas, que
reaccionan unas con otras para opson...
Funciones del Complemento
1. Destruyen bacterias y células por acción sobre
sus membranas.
2. Atrae PMN al lugar de la agr...
Funciones del Complemento
Lisis celular - MAC
Opsonización - C3b
Generación de fragmentos
proteicos (INFLAMACION)
Regu...
Funciones
Fagocitosis
CAM
Inmunidad Humoral
C3b + CR2
C5a, C4a, C3a activan
Mastocitos y neutrofilos
Eliminación de comple...
Funciones
Características
Proteólisis Secuencial de
Proteínas
Enlaces covalentes a las
superficies microbianas o a
anticuerpos uni...
Características
◦ Proteólisis secuencial para generar cimógenos:
◦ Proteínas + Proteasas = Cimógenos (enzimas con activida...
Características
• Inactivos en fase líquida o activas transitoriamente (segundos)
• Activación estable al unirse a microor...
Nomenclatura
Siempre precedidos de la letra
C, con números
Letras de menor a mayor
tamaño (excepto C2)
Nomenclatura
◦ Productos proteolíticos de cada proteína del complemento se identifican
por sufijos en minúsculas:
◦ a = pr...
Vías de Activación del
Complemento
• Clásica: Ab-Ag. Primera
descubierta. Humoral.
• Alternativa: superficie de
microorgan...
Vías de Activación del
ComplementoTodas generan activación de
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escinden C3.
Difieren en como se s...
Vías de activación del
Complemento
◦ Acontecimiento central = proteólisis de C3 para generar productos
biológicamente acti...
Complemento
Toda función biológica del sistema depende de la escisión
de C3
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SISTEMA DE COMPLEMENTO
VIA CLASICA
VIA MB-LECTINAS
VIA ALTERNATIVA
ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
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DE CEL INFLAMA...
SISTEMA DE COMPLEMENTO
VIA CLASICA VIA MB-LECTINAS VIA ALTERNATIVA
(C4a)
C3a, C5a C3b
COMPLEJO FINAL
C5b
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Vía Alterna
PROTEINAS ESTRUCTURA FUNCION
C3 185 KD C3b se une a la superficie
del MO, donde actúa como
opsonina y como
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Vía Alterna
◦Activación basal de C3: escisión constante
a tasas bajas.
◦C3 contiene enlace Tioester reactivo
oculto.
◦C3 +...
Vía alterna
Escisión C3 → cambio
conformacional
◦ Extrusión Tioéster = expone sitio de
unión para proteína plasmática “Fac...
Vía alterna
◦La activación se da en superficie de
microorganismos, y no en células de
mamíferos.
◦ Si esto ocurre → degrad...
Vía alterna
Algunas moléculas
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Convertasa de la
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Vía Clásica
Vía Clásica
C1: complejo proteínico
multimérico
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◦ C1q = Exámero,
se une a anticuerpos.
◦ C1r, C1s = proteasa...
Vía Clásica
C1q → Reconocimiento de molécula
◦ Une a porción Fc de cadenas pesadas μ y
algunas γ.
◦ Cadena pesada une un C...
Vía Clásica
IgG: 1 región Fc → se necesita varias
para unión de C1q (antigeno multivalente).
◦ IgG3 e IgG1 = Activadores
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Vía Clásica
IgM libre = pentamérica, regiones Fc inaccesible para C1q.
IgM + Antígeno = expone sitios de unión de Fc → P...
Vía Clásica
C1q + Fc de IgG o IgM → Activa C1r →
C1s → C4
C4b C4a
Tioéster → enlace covalente con
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Vía Clásica
C2 → Escinde → C2b + C4b
↑ = C4bC2b
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de la vía clásica
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C3b ← Escisión ← C3
C4b → unión.
C2b...
Vía Clásica
Analogía de pasos iniciales:
◦ C4 C3
◦ C2 Factor B
Algunas moléculas de C3b de Vía Clásica +
convertasa → C4b2...
Vía Clásica: Variante
Infecciones Neumocócicas.
◦ Independiente de Ab
◦ Macrófagos de Bazo: Expresan Lectina tipo C en sup...
Vía de la Lectina
Lectinas:
◦Familia de moléculas ligadoras de hidratos
de carbono dependientes de calcio.
◦Expresadas sob...
Vía de la Lectina
Activación del complemento:
◦Unión de polisacáridos a lectinas
circulantes sin anticuerpos.
◦ Lectina Fi...
Vía de la Lectina
MBL une Residuos de manosa
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C5b,6,7,8 insertado de manera estable = C5b-8
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Pasos finales de la Activación
del complemento
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Receptores para las proteínas
del complemento
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Regulación de la activación del
complemento
Evita
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normales.
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de activación.
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SISTEMA DE COMPLEMENTO
REGULACION DE LA ACTIVACION
La cascada y estabilidad de las proteínas del complemento
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Regulación de la activación
del complemento
Ejemplos de patologias
relacionadas
Edema Angio-neurótico hereditario:
◦ Autosómica dominante.
◦ Deficiencia de C1 INH: < ...
Ejemplos de patologias
relacionadas
Infecciones por el género Neisseria:
◦ Defectos genéticos del de los componentes
del C...
Evasión del complemento por
microorganismos
◦ Paredes gruesas (gram negativas, hongos)
◦ Atrayendo proteínas reguladoras d...
SISTEMA DE COMPLEMENTO
◦ FUNCIONES Y MOLECULAS QUE PARTICIPAN:
A) DESTRUCCION DE MICROORGANISMOS
OPSONIZACION
QUIMIOTAXIS,...
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B) PUENTE ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y
ADQUIRIDA.
AUMENTA LA
PRODUCCION DE AC
POR EL LB
C3d/CD21
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C) ELIMINACION DE COMPLEJOS INMUNES
Y CELULAS APOPTOTICAS:
FAVORECE EL
TRANSPORTE E
INACTIVACION DE...
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Clase 10 sistema de complemento

  1. 1. SISTEMA DE COMPLEMENTO
  2. 2. Introducción Termino colectivo para referirse a un conjunto de proteínas del plasma y la membrana celular Inmunidad Humoral – Inmunidad Innata Consta de varias proteínas plasmáticas que se activan por microorganismos (tres vías) Función crítica de la defensa del individuo (destrucción e inflamación) Inactivas en ausencia de actividad inmunológica
  3. 3. Introducción • Componente termolábil complementaba la función lítica de los anticuerpos (componente termoestable) JULES BORDER: PREMIO NOBEL 1919 DEMOSTRO QUE EL COMPLEMENTO ES BACTERIOLITICO Y COMO PARTICIPABA EN LAS REACCIONES HEMOLITICAS
  4. 4. Sistema del Complemento Esta formado por un gran numero de proteínas plasmáticas, que reaccionan unas con otras para opsonizar agentes patógenos e inducir una serie de respuestas inflamatorias que ayudan a luchar contra la infección Es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral y de la inmunidad innata. En conjunto esta compuesto de 37 proteínas: * 13 del circuito de activación. * 7 del sistema de control. * 10 que son moléculas receptoras a las moléculas que surgen del sistema de activación.
  5. 5. Funciones del Complemento 1. Destruyen bacterias y células por acción sobre sus membranas. 2. Atrae PMN al lugar de la agresión. 3. Actúa como opsonina para los fagocitos. 4. Activa a los fagocitos y a los LNK. 5. Induce la liberación de mediadores de la inflamación. 6. Activa a los LB para la producción de anticuerpos. 7. Procesa e inactiva complejos Ag-Ac. 8. Coadyuva en la limpieza de células apoptóticas.
  6. 6. Funciones del Complemento Lisis celular - MAC Opsonización - C3b Generación de fragmentos proteicos (INFLAMACION) Regular actividad biológica C3a y C5a
  7. 7. Funciones Fagocitosis CAM Inmunidad Humoral C3b + CR2 C5a, C4a, C3a activan Mastocitos y neutrofilos Eliminación de complejos Ag-
  8. 8. Funciones
  9. 9. Características Proteólisis Secuencial de Proteínas Enlaces covalentes a las superficies microbianas o a anticuerpos unidos a microorganismos Es inhibida su actividad por proteínas reguladoras que están presentes en las células del huésped  Proteínas séricas y de superficie celular.  Interactúan entre ellas y con otras moléculas del sistema inmunitario de una forma regulada.  Inactivas en condiciones normales.
  10. 10. Características ◦ Proteólisis secuencial para generar cimógenos: ◦ Proteínas + Proteasas = Cimógenos (enzimas con actividad proteolítica) ◦ Cascada enzimática → amplificación. ◦ Productos de activación se unen a superficie del microorganismo o anticuerpos y/o antígenos fijados a esta.
  11. 11. Características • Inactivos en fase líquida o activas transitoriamente (segundos) • Activación estable al unirse a microorganismos o Anticuerpos, o tejidos en que el complemento esta activado = seguridad. • Inhibición por proteínas reguladoras de células del huésped ausentes en los microorganismos.
  12. 12. Nomenclatura Siempre precedidos de la letra C, con números Letras de menor a mayor tamaño (excepto C2)
  13. 13. Nomenclatura ◦ Productos proteolíticos de cada proteína del complemento se identifican por sufijos en minúsculas: ◦ a = producto más pequeño. ◦ b = producto más grande. ◦ Isotipo = 5 tipos de anticuerpos, determinado por la cadena pesada.
  14. 14. Vías de Activación del Complemento • Clásica: Ab-Ag. Primera descubierta. Humoral. • Alternativa: superficie de microorganismos. Más antigua. Innata. • Lectina: Lectina plasmática - Manosa. Innata.
  15. 15. Vías de Activación del ComplementoTodas generan activación de complejos enzimáticos que escinden C3. Difieren en como se sintetiza C3b; secuencia común después de escisión de C5.
  16. 16. Vías de activación del Complemento ◦ Acontecimiento central = proteólisis de C3 para generar productos biológicamente activos. ◦ Unión de C3b a microorganismo. ◦ Depende de dos complejos proteolíticos ◦ C3 y C5 convertasa. ◦ Pasos: desde la escisión de C3 hasta la formación de complejo proteínico que lisa células.
  17. 17. Complemento Toda función biológica del sistema depende de la escisión de C3 ◦ Receptores para C3b en leucocitos: fagocitosis. ◦ Estimula inflamación. ◦ C5 convertasa: inflamación y formación de poro
  18. 18. SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLASICA VIA MB-LECTINAS VIA ALTERNATIVA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO RECLUTAMIENTO DE CEL INFLAMATORIAS OPSONIZACION DE AGENTES PATOGENOS MUERTE DE LOS AGENTES MICROBIANOS
  19. 19. SISTEMA DE COMPLEMENTO VIA CLASICA VIA MB-LECTINAS VIA ALTERNATIVA (C4a) C3a, C5a C3b COMPLEJO FINAL C5b C6 C7 C8 C9 COMPLEJOS AG-AC LECTINA FIJADORA DE MANOSA EN LA SUP DE LOS AGENTES PAT. SUPERFICIE DE LOS AGENTES PATOGENOS C1q, C1r, C1s, C4, C2 MBL, MASP 1, MASP2 C4, C2 C3 B BD C3 CONVERTASA Janeway C, Traver P, Walport M, Shlomchik M. Inmunobiologia. 2ª edición. Cap.2
  20. 20. Vía Alterna PROTEINAS ESTRUCTURA FUNCION C3 185 KD C3b se une a la superficie del MO, donde actúa como opsonina y como componente de la C3 y C5 convertasa. C3a estimula la inflamación FACTOR B MONOMERO 93 KD Bb es una serina proteasa y la enzima activa de las C3 y C5 convertasas FACTOR D MONOMERO 25KD Serina proteasa plasmática que escinde el factor B cuando se une a C3b PROPERDINA CUATRO SUBUNIDADES DE 56 KD Estabiliza las C3 convertasas (C3b Bb) en las superficies microbianas.
  21. 21. Vía Alterna ◦Activación basal de C3: escisión constante a tasas bajas. ◦C3 contiene enlace Tioester reactivo oculto. ◦C3 + grupos amino o hidroxilo (célula) → enlaces → Escinden → Despliega dominio y el enlace tioester interno de C3 INESTABLE. ◦Unión estable de C3b a superficies microbianas sin anticuerpos.
  22. 22. Vía alterna Escisión C3 → cambio conformacional ◦ Extrusión Tioéster = expone sitio de unión para proteína plasmática “Factor B” ◦ Factor B + Factor D = Escisión Factor B → ◦ Fragmento Ba (pequeño): ◦ Fragmento Bb unido a C3b = complejo C3bBb = C3 convertasa de la vía alterna → Escindir más C3 = amplificación (vía alterna y clásica).
  23. 23. Vía alterna ◦La activación se da en superficie de microorganismos, y no en células de mamíferos. ◦ Si esto ocurre → degrada rápidamente. Interviene proteínas reguladoras para terminar la reacción (no en microorganismos). ◦ Properdina: puede unirse a C3bBb → estabiliza (microorganismos > células huésped)
  24. 24. Vía alterna Algunas moléculas de C3b + C3bBb → C3bBb3b = C5 Convertasa de la vía alterna → Escinden C5 → Inicia pasos finales de la activación del complemento.
  25. 25. Vía Clásica
  26. 26. Vía Clásica C1: complejo proteínico multimérico ◦Subunidades: ◦ C1q = Exámero, se une a anticuerpos. ◦ C1r, C1s = proteasas, tetrámero.
  27. 27. Vía Clásica C1q → Reconocimiento de molécula ◦ Une a porción Fc de cadenas pesadas μ y algunas γ. ◦ Cadena pesada une un C1q ◦ C1q debe unirse a 2 cadenas pesadas para activarse.
  28. 28. Vía Clásica IgG: 1 región Fc → se necesita varias para unión de C1q (antigeno multivalente). ◦ IgG3 e IgG1 = Activadores mas eficientes. Activación del complement o
  29. 29. Vía Clásica IgM libre = pentamérica, regiones Fc inaccesible para C1q. IgM + Antígeno = expone sitios de unión de Fc → Puede unir 2 moléculas de C1q = Más Eficiente = Anticuerpo de unión a complemento. Activación del compleme nto
  30. 30. Vía Clásica C1q + Fc de IgG o IgM → Activa C1r → C1s → C4 C4b C4a Tioéster → enlace covalente con complejos Ag-Ab o superficie celular + Ab.
  31. 31. Vía Clásica C2 → Escinde → C2b + C4b ↑ = C4bC2b C1s C3 convertasa de la vía clásica + C3b ← Escisión ← C3 C4b → unión. C2b → proteólisis. Puede unir a Factor B → Mas C3 convertasa (Vía alterna)
  32. 32. Vía Clásica Analogía de pasos iniciales: ◦ C4 C3 ◦ C2 Factor B Algunas moléculas de C3b de Vía Clásica + convertasa → C4b2b3b = C5 Convertasa. Escinde el C5 → Pasos finales de la activación.
  33. 33. Vía Clásica: Variante Infecciones Neumocócicas. ◦ Independiente de Ab ◦ Macrófagos de Bazo: Expresan Lectina tipo C en superficie celular = SIGN-R1 ◦ Reconoce polisacárido del Neumococo ◦ Puede unirse a C1q → ◦ Activación de vía clásica. ◦ Revestimiento del polisacarudo Neumococico con C3b
  34. 34. Vía de la Lectina Lectinas: ◦Familia de moléculas ligadoras de hidratos de carbono dependientes de calcio. ◦Expresadas sobre membranas de macrófagos, células dendríticas y otros leucocitos. ◦Receptor de Monosa, Dectina 1
  35. 35. Vía de la Lectina Activación del complemento: ◦Unión de polisacáridos a lectinas circulantes sin anticuerpos. ◦ Lectina Fijadora de Manosa (MBL) ◦ Lectinas que reconocen N- acetilglucosamina (Ficolinas, familia de las colectinas), similares a C1q.
  36. 36. Vía de la Lectina MBL une Residuos de manosa polilisac Proteasas de serina asociadas a MBL (MASP): 1-3 Oligomeros de orden elevado se unen a MASP 2 y 3 → complejo Tetramérico similar a C1r y C1s. MASP-2 → Escinde C4 y C2.
  37. 37. Pasos finales de la Activación del complemento C5 convertasas generadas inician activación de componentes finales → Formación del Complejo de Ataque de Membrana (CAM). Proteínas relacionadas estructuralment e sin actividad enzimática.
  38. 38. SISTEMA DE COMPLEMENTO PASOS FINALES PROTEINA ESTRUCTURA FUNCION C5 DIMERO 190KD C5b inicia el ensamblaje de CAM C6 MONOMERO 110KD Componente del CAM, se une a C5b y acepta C7 C7 MONOMERO 100KD Componente del CAM, se une a C5b, 6 y se inserta en la membrana lipidica. C8 TRIMERO 155KD Componente del CAM, se une a C5b, 6, 7 e inicia la unión y polimerización de C9. C9 MONOMERO 79 KD Componente del CAM, se une a C5b, 6, 7,8, se polimeriza para formar poros de membrana.
  39. 39. C8 = 3 cadenas: C5b, 6,7,8. Doble capa lipídica. C5b,6,7,8 insertado de manera estable = C5b-8 Capacidad limitada para lisar: + C9 polimerisa → poros. INFLAMACIÓN LISIS CELULAR
  40. 40. Pasos finales de la Activación del complemento
  41. 41. SISTEMA DE COMPLEMENTO
  42. 42. Receptores para las proteínas del complemento CRIg = Receptor de complemento para la familia de las inmunoglobulinas. ◦ Superficie de macrófagos hepáticos. ◦ Une: C3b e iC3b. ◦ Eliminación de bacterias opsonizados. SIGN-R1 = Lectina tipo C ◦ Superficie celular de macrófagos. ◦ Une: polisacáridos neumocócicos, C1q. ◦ Activación eficiente de la vía clásica, sin Abs ◦ Opsonización y eliminación de Neumococos.
  43. 43. Regulación de la activación del complemento Evita activación en células normales. Limita duración de activación. Codificado por genes homólogos
  44. 44. SISTEMA DE COMPLEMENTO REGULACION DE LA ACTIVACION La cascada y estabilidad de las proteínas del complemento están reguladas para evitar que se activen en las células normales del huésped y limitar su duración, incluso en las células bacterianas y los complejos antigeno-anticuerpo.
  45. 45. Regulación de la activación del complemento
  46. 46. Ejemplos de patologias relacionadas Edema Angio-neurótico hereditario: ◦ Autosómica dominante. ◦ Deficiencia de C1 INH: < 20% del normal ◦ Afección de piel y mucosas. ◦ Mediadores: Cinina C2 y Bradicinina. Hemoglobinuria paroxistica nocturna ◦ Deficiencia de Factor Desacelerador (DAF) y CD59 ◦ Activación del complemento en eritrocitos.
  47. 47. Ejemplos de patologias relacionadas Infecciones por el género Neisseria: ◦ Defectos genéticos del de los componentes del CAM
  48. 48. Evasión del complemento por microorganismos ◦ Paredes gruesas (gram negativas, hongos) ◦ Atrayendo proteínas reguladoras del complemento (H), VIH DAF y CD59. ◦ Síntesis de proteínas simuladoras, reguladoras de complemento: ◦ E. colli: proteía de unión a C1b ◦ S. aereus: proteína SCIN (inhinidor estafilococico del complemento) Vs C3 convertasa… ◦ Inhibición por productos génicos.
  49. 49. SISTEMA DE COMPLEMENTO ◦ FUNCIONES Y MOLECULAS QUE PARTICIPAN: A) DESTRUCCION DE MICROORGANISMOS OPSONIZACION QUIMIOTAXIS, ACTIVACION DE CELULAS LISIS DE BACTERIAS Y CELULAS C3b, C3bi, C1q, MBL C5a>C3a>C4a C5b C9
  50. 50. SISTEMA DE COMPLEMENTO B) PUENTE ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA. AUMENTA LA PRODUCCION DE AC POR EL LB C3d/CD21
  51. 51. SISTEMA DE COMPLEMENTO C) ELIMINACION DE COMPLEJOS INMUNES Y CELULAS APOPTOTICAS: FAVORECE EL TRANSPORTE E INACTIVACION DE COMPLEJOS INMUNES C1q, C4b, C3b / Cr1
  52. 52. SISTEMA DE COMPLEMENTO

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