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ACTUALIZACIÓN SOBRE LA GENÉTICA   DEL AUTISMO y LA EPILEPSIA                       Madrid                   Noviembre 2011...
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Trastornos del espectro autista            (TEA)       Frecuencia 1 cada 110       Relación sexos  varón 4 : mujer 1     ...
TEA                      30 %Formas Sindrómicas:Patologías Cromosómicas reconocidas,Síndromes Mendelianos o monogénicos oT...
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AUTISMO     EPILEPSIAAutismo + Epilepsia
TEA                      30 %Formas Sindrómicas:Patologías Cromosómicas reconocidas,Síndromes Mendelianos o monogénicos oT...
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Causas Cromosómicas
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ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS en TEA• El 3 al 10 % de los TEA presentan anomalías   cromosómicas• Nuevos métodos de estudio como ...
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S. de Wolf- Hirshhorn, 4p- ( p21-13)                    33 1 cada 50.000 nacimientos. 2:1 Mujer / Varón RM severo / prof...
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Síndrome de Angelman
Síndrome de Angelman + Epilepsia    MRI cerebral muestra signos de atrofia y moderada    desmielinización.    Suelen estar...
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TEA                      30 %Formas Sindrómicas:Patologías Cromosómicas reconocidas,Síndromes Mendelianos o monogénicos oT...
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Reconocimiento de genes potencialmente candidatos por su función      CR ( Región Crítica para PW-ANGELMAN)               ...
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Reconocimiento de genes potencialmente candidatos por su                        función HOXA1 loci en                    ...
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A2BP1 ARVCF ALG12 CACNA1C CACNA1H      ATP10ACACNA1F CDH9 CDH10 CNTNAP2 CNTN3          ARXCNTN4 CNTNAP2 C3ORF58 DIA 1 DCAM...
S. EPILÉPTICO    TIPO CONVULSIÓN           LOCUS    GEN                 DISFUNCIÓN                                        ...
S. EPILÉPTICO    TIPO                 LOCUS   GEN                    DISFUNCIÓN                 CONVULSIÓN                ...
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64            Canalopatías como etiología de                      epilepsiasDra. Claudia Arberas
65  CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIA                                    Canales iónicos voltaje Los canales son proteínas de  ...
CANALES VOLTAGE DEPENDIENTES Y EPILEPSIAK+, Na+, Ca++ y Cl-Formados por varias subunidades: Alfa (la mayor) vinculada a l...
CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIA Convulsiones son inducidas por  anormales descargas eléctricas  focales o generalizadas  sinc...
DESORDENES CONVULSIVOS VINCULADOS AL CANAL DE                                            68                SODIO SCN1A  C...
EPILEPSIA GRAL. CON CONVULSIONES FEBRILES PLUS (GEFS+):                                                               69  ...
SÍNDROME DE DRAVETEncefalopatía epiléptica grave asociada a retrado desarrollo psicomotor grave.Deterioro intelectual en e...
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SÍNDROME DE ESPASMOS INFANTILES –     HIPSARRITMIA – S. DE WEST Crisis en forma de Espasmos infantiles EEG con trazado h...
SÍNDROME DE ESPASMOS INFANTILES –     HIPSARRITMIA – S. DE WEST Puede ser Criptogénico (10-15%) Secundario a CST, NF1, S...
IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO QUE PREDISPONEN A   TENER TEA EN UNA COHORTE DE 100 NIÑOS CON TEA EN                 ...
 Qué es el Autismo? Relación entre Autismo y Epilepsia Características propias de la Epilepsia Relación entre Epilepsi...
Los datos aqui presentados son una pequeña muestra del cúmulo deconocimientos que existen sobre patologías como el Autismo...
ATP1A2 ATN1 ALG3 ALDH7A1 ATN1                                                   APOE AHP AQP4 ARHGEF9 ATP6AP2 ABCB1       ...
CONCLUSIONES Pacientes con Autismo tienen mayor riesgo de  desarrollar epilepsia que otros niños con retardo  madurativo ...
PERSPECTIVAS FUTURAS Actualmente AGREE y la ILAE se han propuesto reconocer las bases  biológicas que vinculan el Autismo...
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Actualización sobre la genética del autismo y la epilepsia

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Actualización sobre la genética del autismo y la epilepsia

  1. 1. ACTUALIZACIÓN SOBRE LA GENÉTICA DEL AUTISMO y LA EPILEPSIA Madrid Noviembre 2011 DRA CLAUDIA ARBERAS Jefe Sección de Genética Médica Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” carberas@gmail.com
  2. 2.  ¿Qué es el Autismo? Relación entre Autismo y Epilepsia ¿Qué es la Epilepsia? Relación entre Epilepsia y Autismo Síndromes Cromosómicos y monogénicos que asocian Autismo + Epilepsia Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo
  3. 3. ¿Qué es el Autismo?El autismo es una afección conbases biológicas.Producido por múltiplescausas.Probado origen genéticoEn un 30 % de casos podemosdistinguir en los afectadosalguna entidad cromosómica, ogenéticamente determinada oalguna condición prenatal quemotiva el trastorno
  4. 4. Trastornos Generalizados del Desarrollo (según el DSMIV-R)  Autismo  TPD no específico (TPD-NOS)  Desorden de Asperger  Desorden Desintegrativo del Desarrollo  Síndrome de Rett * * Solo el S. de Rett presenta una etiopatogenia perfectamente reconocida (gen MecP2)
  5. 5. Trastornos Generalizados del Desarrollo (según el DSMIV) Autismo Trastornos TGD no específico (TGD-NOS) del espectro Desorden de Asperger Autista (TEA) Desorden Desintegrativo del Desarrollo Síndrome de Rett *
  6. 6. DESORDENES NEURO-PSIQUIÁTRICOS HEREDABLES • Autismo 90 % • TDAH 80 % • TOC 60-80 % • Desorden Bipolar 60-70 % • Esquizofrenia 50-60 % • Pánico 30-40 % • Adicción Nicotina 50 %
  7. 7. Trastornos del espectro autista (TEA) Frecuencia 1 cada 110 Relación sexos  varón 4 : mujer 1 En el 35 al 75% co-existe con RM En el 15 al 30 % con Epilepsia Otras condiciones médicas: Trastornos del sueño, ansiedad, trastornos gastrointestinales, obesidad, microcefalia, macrocefalia, dismorfias, etc. Fombonne E. Wiley 2005 Gillberg & Coleman 200; Chakrabarti & Fombonne 2001; Fombone 2003 Canitano R, LuchettiA, Zappetta M J.Child Neurol 2005, 1, 27-31. Reinhold JA, Molloy CA, Manning-Courtney P. J Neurosci Nurs, 2005, 37. (3) 136-138.
  8. 8. TEA 30 %Formas Sindrómicas:Patologías Cromosómicas reconocidas,Síndromes Mendelianos o monogénicos oTeratógenos 70 %Formas no Sindrómicas: Sin dismorfias Esenciales 70% Con Dismorfias Complejas 30%
  9. 9.  Qué es el Autismo? Relación entre Autismo y Epilepsia Características propias de la Epilepsia Relación entre Epilepsia y Autismo Síndromes Cromosómicos y monogénicos que asocian Autismo + Epilepsia Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo Conclusiones Finales
  10. 10. Leo Kanner, psiquiatra infantil austríaco,nacido en 1943, describe el autismo yestudia esta afección en los EU.El describe 11 niños con autismo, uno deellos presentaba epilepsia.En 1972 revisa los hallazgos en estospacientes, ya adultos y dos de ellosmostraban epilepsia.
  11. 11.  Si bien el Autismo parece ser claramente una condición clínica y etiológicamente heterogénea es obvio que los pacientes con TEA presentan un riesgo aumentado de padecer Epilepsia. Existen condiciones médicas con autismo con alta prevalencia de epilepsia, mientras que otras están libres de ella.
  12. 12.  Esto determina la diferencia de frecuencia entre las distintas series reportadas. (4 al 47%)3 a 22 veces más chances depresentar epilepsia que la poblacióngeneral Estas cifras varían conforme la edad de los pacientes estudiados: Los niños con autismo muestran epilepsia antes de los 3 años y tienen luego un pico en la adolescencia El 25% de las personas con TEA presentarán Epilepsia en algún momento de su vida
  13. 13. Tuchman R.,reporta epilepsia en un 14% de unaserie de 302 niños. Al excluir dishabilidades motoras ocongnitivas la tasa de epilepsia cayo al 6%. La mayoría de los niños con autismomuestran ciertas características particularesen el EEG, aun sin presentar epilepsia. Bolton 2011 en 150 niños con TEA, controlados hasta los 21 años, 22% tenían epilepsia de inicio después de los 10 años. (88% TCG) (50% crisis eran semanales). Controlables con una o dos drogas. Mayor en mujeres, con DI, relación con pobres habilidades verbales. No había mayor riesgo de epilepsia en familiares BoltonPF. Epliepsy in Autism Br.J Psychiatry 2011, 198, 845-9 Kim et al. 2006; Spence & Schneider 2009, Tuchman & Rapin 2002. Tuchman R, Moshé S, Rapin I. 2009 Frye et al. BMC Pediatrcs 2011,11:37. Sansa G et al. Epilepsia 2011Jun ; 52 (6) : 1071-5.
  14. 14. Autismo + Epilepsia Otra característica asociada al Autismo es la Regresión autista que puede estar relacionada con la epilepsia (en cuyo caso un EEG prolongado sería una indicación) especialmente si existe además DI, o regresión en forma episódica.En 900 pacientes sin historia de epilepsia 61% mostraban EEG desueño anormal Sansa G et al. Epilepsia 2011Jun ; 52 (6) : 1071-5.
  15. 15. . Tipos de Crisis en TEA:Espasmos infantiles, Crisis atónicas, mioclónicas, ausencias atípicas, parcialescomplejas, y tónico clónicas generalizadas Respuesta al Tratamiento:Estudios recientes sobre tratamiento Trazado AE muestran mejoría del Tipos de con drogas EEG:cuadro convulsivo, sin modificaciones significativas de otros síntomasasociados al Autismo como la comunicación, el comportamiento, el sueño y elhumor.EEG + Autismo: alteraciones en los patrones del EEG parecieran ser másfrecuentes que la epilepsia. (18% en la serie de Hara H. de 2007) El incremento de los registros patológicos se relaciona con la cantidad de registros EEG realizados ej. Kawasaki en 1997 determinó con 4 registros anomalías en el 60,8 % en pacientes con TEA con /sin epilepsia, y 31% EEG epileptiformes en pacientes con TEA sin epilepsia.
  16. 16.  Epilepsia ocurre en pacientes con o sin DI pero mucho mas frecuentemente en asociación con DI. Otras series vinculan a la epilepsia en 40% de los niños con Autismo + DI vs 1% en aquellos con autismo sin DI En el Instituto MIND en 2001, encontró una prevalencia de epilepsia del 9.8% en pacientes de 7 a 9 años, y 14,8% en 17 a 19 años.
  17. 17.  Qué es el Autismo? Relación entre Autismo y Epilepsia Características propias de la Epilepsia Relación entre Epilpsia y Autismo Síndromes Cromosómicos y monogénicos que asocian Autismo + Epilepsia Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo Conclusiones Finales
  18. 18. ¿Qué es la Epilepsia?
  19. 19. Las funciones cognitivas y el comportamiento normal dependende mecanismos de control de Homeostasis neuronal muyprecisosExisten Genes involucrados en la conformación de la Tramaneuronal y del desarrollo cerebral normal.Sus fallas determinan diferentes Afecciones delNeurodesarrollo.Diferentes categorías de genes:1. Factores de transcripción neuronal2. Formación y mantenimiento de las sinapsis3. Proteínas de ubiquitination4. Remodelado de la cromatina
  20. 20. El potencial de membrana neuronal en el SNC : Mecanismos inhibitorios  GABA Mecanismos excitatorios  Glutamato y Aspartato.Su desbalance permite el desarrollo de epilepsia.
  21. 21. Durante la maduración cerebral La morfología del SNC La liberación de neurotrasmisoresEl estado o conformación de los receptores sufren modificacionesRol clave en la temporalidad de algunos cuadros epilépticos (niñez, infancia, adolescencia, etc)
  22. 22. Causas de Epilepsia E. Idiopáticas: Sin lesión neurológica evidenciables E. Sintomáticas: secundarias a un defecto cerebral E. Criptogénicas: posible causa orgánica, aunque no sea evidenciable
  23. 23. EpilepsiaFactores genéticos están presentes en los tres grupos.Existen Condiciones: Cromosómicas (Ej.: S. de Angelman) (S. de Wolf) Monogénicas (Convulsiones neonatales Benignas) (Ej.: S. de Dravet - S. de West ligado al X) Poligénicas donde interjuegan factores genéticos + ambientales facilitadores o gatillo (Ej.: Epilepsia Mioclónica Juvenil)
  24. 24.  SÍNDROMES GENÉTICOS CON EPILEPSIA ALTERACIONES CORTICALES Y EPILEPSIA SÍNDROME EPILÉPTICOS CON BASES GENÉTICASEn los tres grupos se ha descripto Autismo como parte o consecuencia del defecto epiléptico
  25. 25.  Qué es el Autismo? Relación entre Autismo y Epilepsia Características propias de la Epilepsia Relación entre Epilepsia y Autismo Síndromes Cromosómicos y monogénicos que asocian Autismo + Epilepsia Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo Conclusiones Finales
  26. 26. AUTISMO EPILEPSIAAutismo + Epilepsia
  27. 27. TEA 30 %Formas Sindrómicas:Patologías Cromosómicas reconocidas,Síndromes Mendelianos o monogénicos oTeratógenos54% presentan EPILEPSIA 70 %Formas no Sindrómicas: Sin dismorfias Esenciales 70% Con Dismorfias Complejas 30%
  28. 28.  Qué es el Autismo? Relación entre Autismo y Epilepsia Características propias de la Epilepsia Relación entre Epilepsia y Autismo Síndromes Cromosómicos y monogénicos que asocian Autismo + Epilepsia Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo Conclusiones Finales
  29. 29. Causas Cromosómicas
  30. 30. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS en EPILEPSIAS 30Cromosomopatías : Las Cromosomopatías se asocian fuertemente a defectos anatómicos en el SNC, que se evidencias como DI y Epilepsia. La epilepsia es interpretada como secundaria a defectos anatómicos subyacentes, o a anomalías en Neurotrasmisores y/o sus receptores. Se han asignado alteraciones génicas específicas en relación a los locus génicos comprometidos por la cromosomopatía. En estos casos se observa un patrón uniforme de presentación y un registro EEG característico
  31. 31. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS en TEA• El 3 al 10 % de los TEA presentan anomalías cromosómicas• Nuevos métodos de estudio como la HGC han mejorado la capacidad de detección (x3) Microdeleciones /Microduplicaciones 17- 19 % de los casos que presentaban cariotipos normales Defecto recurrente microdeleciones / microduplicaciones de 500 kb en: 1q21.1, 15q13.3, 16p11.2, 16p12.1 y 16p13.11 Se estima que contienen genes involucrados en los procesos normales del neurodesarrolloBrunette-Pierri 2008, Hannes 2009, van Bon 2009, Girirajan 2010
  32. 32. RECONOCIMIENTO DE SÍNDROMES ESPECÍFICOS Cromosómicos en TEA / EpilepsiaTEADeleción 1p 36.3 EPILEPSIA Deleción 1p 36.3 76 %Deleción 4p Deleción 4p16.3 76 %Delecion 5p Trisomía 8 en mosaico 19 %Deleciones 7q31 Trisomía 9p 14 %Trisomía 8 en mosaico S. De Pallister Killian 36 %S. Pallister Killian(Tetrasomía 12p) Duplicación 13q 56 %S. de Angelman S. de Angelman (mat 15q13) 92 %S. de Prader Willi Prader Willi (pat15q13) 10 %Tetrasomía /dup 15q Tetrasomía /Dup 15q13 68 %S. Miller Dieker S. Miller Dieker 70 %S. de Smith Magenis (del 17p) S. Smith Magenis (del 17p) 16 %S. de Potocki Lupski (dup 17p) Anillo 20 92 % CATCH 22q /Velo cardio Facial 13%CATCH 22 q / Velo-Cardio-FacialS. de Turner 45, XO
  33. 33. S. de Wolf- Hirshhorn, 4p- ( p21-13) 33 1 cada 50.000 nacimientos. 2:1 Mujer / Varón RM severo / profundo (65%) + Fenotipo específicoEpilepsia en un 50 a 100%.Espasmos tónicos, Mioclónicos, Crisis parciales complejas, Status epiléptico Defectos estructurales en SNC en 80% : Afinamiento Cuerpo calloso, disminución volumen de la sustancia blanca, agrandamiento ventrículos laterales, atrofia cortical)Gen candidato -> Receptor A. Gamma-aminobutírico Alfa 4 GABRA4Gen candidato para Autismo + convulsiones
  34. 34. S. de Miller Dieker deleción 17p13.3 (Gen LIS 1) 34 Defecto citogenético que compromete el gen LIS 1 (80% de novo) Lisencefalia, microcefalia, fenotipo característico con RM profundo. Hipotonía axial, con espasticidad distal. Pobre conección con el medio. Encefalopatía con espasmos infantiles 80%, epilepsia en 90% de los casos EEG actividad de alto voltaje, rápido con frecuencias beta. Salvas de ondas agudas alternadas c/ períodos de depresión
  35. 35. S. de Angelman 35Pérdida del segmento 15q11.2-q12Deleción del homólogo materno oDisomía uniparental paterna. Nulisomía de 1 o varios genes cuya copia paterna está “switched of” (Imprinting) gen candidato UBE3a / GABAR B3 CC: Encefalopatía grave , Micro / Braquicefalia Retardo de crecimiento RM severo - No lenguaje Pseudoalbinismo (deleciones gen IP, o OCA2 metabolismo tirosina) Macrostomía / Diastema dentario Mandíbula prominente
  36. 36. Síndrome de Angelman
  37. 37. Síndrome de Angelman + Epilepsia MRI cerebral muestra signos de atrofia y moderada desmielinización. Suelen estar sobremedicados por confundir los movimientos típicos de la afección con convulsiones. Los pacientes con deleciones muestran fenotipo más severo DUP 15q : Cuadro clínico menos grave, aunque la epilepsia es más leve pero universal + Autismo TTO: Contraindicado: Vigabatrin o Tigabine ya que incrementan los niveles cerebrales de GABA
  38. 38. S. de Angelman 38 Ataxia - Movimientos de los miembros Risas inmotivadas Epilepsia que se inicia entre 6 y 18 meses como: mioclónicas o ausencias de difícil controlEEG1. Paroxismos gral. de ritmos rápidos.2. Descargas gral. de ondas lentas polipunta y punta-ondaGenes candidatosUBE 3A degradación proteínasGABAR B3 radio de excitación/ inhibición en sistemas sensoriales, mnémicos, sociales y emocionales Modelo animal ratón ( Cr 7) con deleción presenta epilepsia y con duplicación del segmento EEG característico
  39. 39. S. Cardio Velo facial o CATCH 22  Cardiopatía Cono-truncal  Facies  Hipoplasia timo con déficit inmunidad celular  Hipoparatiroidismo con hipocalcemias en los RN SHANK3 uno de los genes responsable de la lesión en el SNC 31% Autismo 44% TDAH 16% Fenotipo combinado 13 % Epilepsia
  40. 40. Síndrome de Pallister Killian  RM + fenotipo característico  DEA con conductas estereotipadas  Tetrasomía 12 p  Sólo se hace diagnóstico si se busca en fibroblastos u otros cultivos de tejidos  56% Epilepsia
  41. 41. RECONOCIMIENTO DE SÍNDROMESESPECÍFICOSMonogénicos MECP2 patías S. de Martin Bell o X Frágil Complejo Esclerosis Tuberosa S. de Moebius Hipomelanosis de Ito NF1 Cornelia de Lange S. de Sotos S. de Joubert Neurofibromatosis tipo I S. de Cohen S. de Cowden Fenilcetonuria no tratada S. de San Filipo S. de Smith Lemli Opitz ARX mutaciones S. de Timothy (QT prolongado)
  42. 42. MECP2 patíasConjunto de desordenes: S. de Rett y sus variantes S. con retardo mental Encefalopatías en varones Psicosis maníaco depresiva, Síndrome de Parkinsonismo con macro-orquidismo o PPM-X
  43. 43. 43 Síndrome de Rett Descripta inicialmente por Andreas Rett en 1966, constituye el 3% de las causas de Retardo mental, y el 10% de las causas de RM en niñas. Presentan epilepsia en el 90% Cuadro clínico característico Etiología determinada
  44. 44. Síndrome de Rett 44Desorden del desarrollo, que afecta a niñas,que muestran inicio un desarrollo normal hasta 6 meses a 1 añoLuego devienen el período de regresión rápidaCon estereotipias en manos,movimiento de lavado de manos quereemplaza al uso propositivo de las manos.Finalmente el cuadro se estabilizaen un grado de deterioro usualmentesevero, con falta de lenguaje, marchaautónoma, y escoliosis severa.Otros signos: Llanto incontrolable,Bruxismo, apneas episódicas conhiperpneas, epilepsia, marcha atáxica,Temblores, alteraciones urinarias, digestivasosteoporosisMicrocefalia.
  45. 45. Síndrome de Rett Convulsiones han sido reportadas en el 90% de los casos con S. de Rett Convulsiones TC generalizadas, atónicas, parciales complejas, entre las más frecuentes. EEG, si bien no típico, ayuda en el diagnóstico: “Enlentecimiento del ritmo occipital, con espigas u ondas agudas en sueño” Episodios de apneas Muerte súbita secundaria a QT prolongado, anomalías en la onda T, etc.
  46. 46. MECANISMO DE FUNCIONAMIENTO DEL MECP2El gen MECP2 cuenta con dos regiones la MBD que se une al dinucleótido CpG y elDominio Transcripcional represor (TRD) que actúa con el represor Sin3A reclutandojuntos Histonas de-Acetiladas.Las lisinas de las Histonas H3 y H4 deacetiladas generan cambios en el ADN quese vueve inaccesible a la maquinaria trascripcional.El tejido cerebral es muy vulnerable a la función del MECP2, mostrando distintosniveles de exresión .Silencia a: Genes neurotróficos cerebrales, Hairy2A, Dlx5 y sgk.En suma el fenotipo S. de Rett es consecuencia de la disfunción de un selectogrupo de genes
  47. 47. COMPLEJO ESCLEROSIS TUBEROSA 47CST afecta a 1: 6.000 a 10.000 individuosDesorden multisistémico :Autosómico DominanteTSC1 9q34 : Hamartina – 85 – 90 % familiaresTSC2 16p13.3 : Tuberin – 70% esporádicosActúan como genes supresores tumoralesComplejo TORPiel: máculas hipopigmentadas en piel, angiofibromas, parches deshagreen, fibromas ungueales.SNC: tubers corticales, nódulos subcorticales y tumores célulasGigantesCC: pleomórfico,Epilepsia , Espasmos infantiles.Correlación RMN y foco EEG.
  48. 48. 48 Baja Energía Tuberi na Hipoxia Hamarti naRapamici na Ciclo Celular Fase M Síntesis Ciclo Proteica celular
  49. 49. TEA 30 %Formas Sindrómicas:Patologías Cromosómicas reconocidas,Síndromes Mendelianos o monogénicos oTeratógenos54% presentan EPILEPSIA 70 %Formas no Sindrómicas: Sin dismorfias Esenciales 70% Con Dismorfias Complejas 30%
  50. 50. Teorías Genéticas del AUTISMO 1. Heterogeneidad Genética: defectos en diferentes genes pueden causar el mismo fenotipo. Se estima que podrían existir más de 140 genes potencialmente responsables 2.Heterogeneidad Alélica: diferentes defectos en el mismo gen pueden producir fenotipo distintosEj.: MECP2 S. de Rett / Otros cuadros diferentes como RM + Autismo en varones
  51. 51. Selección de los hallazgos de estudios deLigamiento Si se separan las muestras de acuerdo a diferentes características fenotípicas: 7q y 13q : Retraso en comienzo lenguaje / Dificultades lectura 2q : Retraso en la adquisición de frases 7q35, 3q, 17q : Edad de emisión de la 1er. Palabra 15q11-q13 : Comportamiento repetitivo 21 q , 7q : Historia de regresión en el desarrollo (pérdida del lenguaje adquirido u otros logros comunicativos)
  52. 52. GENES CANDIDATOS QUE MOSTRARON ASOCIACIÓN con TEAGEN Función Putativa LocusAVPR 1a Arginina Vasopresina Receptor 12 q Involucrado en conducta socialADA Adenosina Deaminasa - 20q13 Metabolismo purina - Respuesta inmune-peptidasaENGRAILED 2 Factor Homeobox transcriptor. 7q36(EN2) Desarrollo del cerebro medioGABRB3 Receptor GABA B3 15qGlutamato Neurotransmisor excitatorio 6q21receptor 6 involucrado en aprendizaje y(GluR6) memoriaSCL6A4 Transportador de Serotonina 17qHOXA A1 Desarrollo del Bulbo y cerebro 7p15.3 / 17q21HOXA B2 medioRELN Proteína de la matriz extracelular 7q22 migraciones celulares / sinapsis
  53. 53. GEN Función Putativa / Síndrome LocusFMR1 S. De Martin-Bell o X-Fragil X q27 Formación terminales dendríticas SNC – memoria - aprendizajeWNT2 Wingless-type MMTV integration site 7q31 family member 2UBE3A UBIQUITIN-PROTEIN LIGASE E3A; 15q UBE3A Expresión en cerebro humano Angelman / PWMECP2 AUTSX3 Metil- CpG – binding proteína 2 Xq28 S. de Rett / RM / RM + autismoNLGN 3 Neuroligin 3 – expresión en SNC adulto Xq13AUTSX1 * y fetal- Terminales sinápticas RM / ASDASPGX1 / AspergerNLGN4 Neuroligin 4 – Terminales presinápticas Xp22.33AUTSX2 ** RM / ASD / AspergerASPG 1 3q25-q27ASPG2 *** 17pASPG3 1q21-q22
  54. 54. POSIBLES GENES CANDIDATOSA partir de estudios epidemiológicos y funcionales se han definido a estos genes como posibles genes candidatos: Sinapsis: UBE3A (15q), PARK2, RFWD2, FBXO40 Adhesión celular: NRXN1(2p16) , CNTNAP2 (7q36), NLGN3 (Xq28)y NLGN4 (Xp22) , ASTN1,SHAN3 (22q13) y ASTN2 Actividad neuronal: MECP2 (Xq28), UBE3A (15q11), A2BP1(16p13) Neurodesarrollo: HAXA1 (17p15.3), HOXB1 (17q21), RELN, WNT2 (7q31), FOXP2 (7q31), ARX (Xp22), PTCHD1 (Xp22), EN2 (7q36) Canales de Calcio:CACNA1C (12p13), CACNA1H (16p13) Canales de Na+: SCN1A (2q24) Neurotrasmisores: GABRB3, GABRA5,GABRG3 (15q11),SLC6A4 (17q11) Autism genome.wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature 07953.3d. 20-03-09
  55. 55. Reconocimiento de genes potencialmente candidatos por su función CR ( Región Crítica para PW-ANGELMAN) 15q11 q13GABA receptor β3 (Inhibidor Neurotransmisores en SNC)UBE3A Ubiquitin-Proteína-ligasa E3A; UBE3A expresión en cerebro humano Sujetos a fenómenos de Imprinting genómico
  56. 56. Reconocimiento de genes vinculados con funcionesespecíficas Sinaptogénesis NLG 3 NLG 4 Xq13 X p 22 (S. Asperger) Neuroxín 1 2q 32 Neuroxín 2 11q 13 Neuroxín 3 14q 24
  57. 57. Reconocimiento de genes vinculados con funcionesespecíficas Formación Cerebelo y Mesencéfalo EN 2 (Engrailed 2) 7q 3 WNT 2 7q31 HOXA 1 Homeobox 1F 7p 15.3 HOXA B2 17p15.3 FOXP 2 7q31
  58. 58. Reconocimiento de genes potencialmente candidatos por su función HOXA1 loci en 7 p14.2-15 Superfamilia de proteínas que regulan temporo-espacialmente el desarrollo embrionario en vertebrados. Interviene en el desarrollo del bulbo, pares craneanos y estructuras del oído. Vinculado con Macrocefalia Modelo animal Hoxa1-null ratón muestra defecto severos en formación del bulbo, nervios cranianos y malformación oído medio e interno (semejan efecto talidomida, acido retinoico)Hong 1995- Ingram 2000- Tischfield 2005-
  59. 59.  Qué es el Autismo? Relación entre Autismo y Epilepsia Características propias de la Epilepsia Relación entre Epilepsia y Autismo Síndromes Cromosómicos y monogénicos que asocian Autismo + Epilepsia Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo Conclusiones Finales
  60. 60. A2BP1 ARVCF ALG12 CACNA1C CACNA1H ATP10ACACNA1F CDH9 CDH10 CNTNAP2 CNTN3 ARXCNTN4 CNTNAP2 C3ORF58 DIA 1 DCAMKL1 ADSLDHCR7 EN2 CNTNAP2 CDKL5FOXP1 FOXP2 FRM1 CACNA1HGARB5 GABRA4 GABRG3 GABRA5 DLX1 /DLX2GLO1 GRPR DCXHOXA1 HOXB1 HOMER1 ITGB3 DKL5IL1RAPL1 KCTD3 LAMB1 GABRB3MAB21L1 MET MADH9 MAOA MARK1 GABRB2MACROD2 GRPRNHS NLGN 3 NLGN4 NRXN1 NRCAM HEPACAMNBEA OXTR OPRM1 PCDH10 PTCHD1 MCP2PTEN PAX6 NF1 PCDH19RELN RAPGEF4 RBFOX1 RNF8 RPL10 RAB39BRAX SCN7A SEMA5A SHANK2 SHANK3 RBFOX1SLC9A9 UBE3ASLC6A4 SLC25A12 SLC6A4 SDC2 SYNGAP1 TSC1TAS2R1 TXNRD2 TSC2 WNT2 WFS1 SLC9A9 Autismo + Epilepsia
  61. 61. S. EPILÉPTICO TIPO CONVULSIÓN LOCUS GEN DISFUNCIÓN 61GEFS+ ; Dravet Febril- Ausencia- 2q24 SCN1A Canal Na+ Flujo Na+ somato- Mioclónica- TC Focal α1 dendríticoGEFS+; BFNIC Febril-Afebril- Gral. 2q24 SCN2A Canal Na+ Flujo rápido inicial Tónica - TC α2 de Na+, propagación pot. de acciónGEFS+ Febril-Ausencias-TC- 19q13 SCN1B Canal Coadyuvante y Miotónica Na+β1 modulador Subunidad αAD JME TC-Mioclónica- 5q34 GABRA1 GABAα1 Inhibidor parcial Ausencias receptor corriente activada α1 GABAFS; CAE; GEFS+ Febril-Ausencias-TC- 5q31 GABRG2 GABA Inhibición rápida mioclónicas-Clónicas- receptor GABAérgica Focal γ2GEFS+ Convulsiones febriles y 1p36 GABRD GABA Disminución afebriles receptor GABAA amplitud δ2 corriente receptorJME TC- Mioclónica 6p12-p11 EFHC1 Proteína Reducción con un EF apoptosis hand hipocampal
  62. 62. S. EPILÉPTICO TIPO LOCUS GEN DISFUNCIÓN CONVULSIÓN 62BFNC Convulsiones 20q13 KCNQ2 Canal de K+ Interacción corriente neonatales M con KCNQ3BFNC Convulsiones 8q24 KCNQ3 Canal de K+ Interacción corriente neonatales M con KCNQ2BFNIC+ Convulsiones 1q23 ATP1A2 Bomba ATPasa Disfunción Transportemigrania infantiles de Na+ K+ iónicohemiplégicaIGE TC-Mioclónica- 3q26 CLCN2 Canal Cl- Eflujo Cl- neuronal Ausencias VoltajeADNFLE Convulsiones 20q13 CHRNA Receptor Modulación corriente focales 4 Acetilcolina nicotínica, interactúa relacionadas con subunidad α4 con β2 el sueñoADNFLE Convulsiones 8q CHRNA Receptor Modulación corriente focales 2 Acetilcolina nicotínica, interactúa relacionadas con subunidad α2 con β2 y β4 el sueñoADNFLE Convulsiones 1p21 CHRNB Receptor Modulación corriente focales 2 Acetilcolina nicotínica, interactúa relacionadas conDra. Claudia Arberas subunidad β2 con α4
  63. 63. ATP1A2 ATN1 ALG3 ALDH7A1 ATN1 APOE AHP AQP4 ARHGEF9 ATP6AP2 ABCB1 ATP10A ATRX ACOT7 ADAM22 CLN8 CACNA1A CACNA2D2 CDKL5 CLCN2 CHRNA2 ARX CACNB4 CACNG2 CLN8 CACNA2D2 CLN4 CST3 ADSL CDKL5 CASR CHRNA4 CHENA7 CHRNA2 CLN3 CNTNAP2 CLN1 CDKL5 CLN6 CSMD3 CSMD1 CHRNA3 CHRNB2 CSTB CDPX2 CACNA1H COG7 DLX1 /DLX2 COH1 CHDM DBP DHFR DAR DS1 DAPK1 DGKD DCX DYT10 DKL5 DOCK6 DBH EPHX1 EFHC1 EVC EPM2A GABRB3 FLNA FEB7 FOLR1 GRIK1 GABRG2 GABRGD GABRA1 GLUT1 GOSR2 GRINA GPR98 GRIA2 GRIA3 GRIN2AAUTISMO GABRB2 GRPR HEPACAM GABRA1 GOSR2 GAD2 GRIN1 GAL GLI3 GRP98 GJD2 GLRB GLRA1 GPHN GJA1 HCN2 HCN2 HLF HNF1B HAX1 MCP2 IMPA2 IER3IP1 ICAM5 IER3IP1 ITPR1 JRK KCNQ2 NF1 KNCK3 KCNK2 KCNK3 KCNQ3 KCNQ2 KCNA1 PCDH19 KCNMA1 KCNJ11 KCTD7 KVNJ10 KCNK2 KDM5C LGI1 RAB39B LGI2 LGI3 LGI4 LMX1B LMR MTDPS7 MASS1 MEF2C RBFOX1 MTATP6 ME2 MBI1 MLC1 MTT1 MTTQ MTTP MC3R UBE3A MAPK10 MAP3K3 MTCYB MTND6 MRXHF1 MAG12 MCPH14 NF1 NHLRC1 PCDH19 PRODH PDYN PRIKLE1 TSC1 PRIKLE2 PAK3 POLG PLA2G6 PHF6 PHF6 PLG RELN TSC2 RANBP2 RYR2 SCN2A STXBP1 SEZ6 SCN1A SYN1 SLC9A9 SIAT9 SCN1B SCN8A SCN1A ST3GAL5 SLC2A1 STRADA SCN1A SCN2A SRPX2 SCARB2 SLC6A5 SLC25A22 SLC9A6 SLC25A15 SLC6A1 STS SPG18 SCN9A SCL9A6 SRPX2 SCARB2 SLC1A2 SERPINI1 SCN9A STXBP1 SETBP1 TCF4 TCF4 TBC1D24 TEF WNT8B ZYP ZNF41 ZEB2 Autismo + Epilepsia
  64. 64. 64 Canalopatías como etiología de epilepsiasDra. Claudia Arberas
  65. 65. 65 CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIA Canales iónicos voltaje Los canales son proteínas de dependientes membrana que forman poros selectivos para iones: Na+, K+, CERRADO ABIERTO Cl- y Ca++ Existen dos tipos de canales capaces de desencadenar epilepsia : Canales Voltaje dependientes Canales Vinculados a ligandos Todas estas patologías hoy se reconocen con la denominación de canalopatías. Los canales son estructuras dinámicas y poseen tres conformaciones espaciales : cerrado, abierto e inactivo INACTIVO
  66. 66. CANALES VOLTAGE DEPENDIENTES Y EPILEPSIAK+, Na+, Ca++ y Cl-Formados por varias subunidades: Alfa (la mayor) vinculada a la apertura y permeabilidad del poro, es tetramérica con IV dominios homólogos, c/u con 6 segmentos trans- membrana (S1-S6) En todos los casos el segmento 4 posee residuos con carga eléctrica +, mientras que entre el dominio 5 y 6 esta el verdadero filtro iónico. Beta, Gamma o Delta subunidades pequeñas
  67. 67. CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIA Convulsiones son inducidas por anormales descargas eléctricas focales o generalizadas sincronizadas, en el SNC EPILEPSIA GENERALIZADA En condiciones el equilibrio neuronal CON EPILEPSIA depende de una red de circuitos CONVULSIONES excitatorios e inhibitorios. FAMILIAR FEBRILES PLUS NOCTURNA del Cuando dicho equilibrio se rompe Canal Sodio Na+ LOBULO FRONTAL sobrevienen las convulsión. Receptor : Acetilcolina La conducción axonal está mediada por potenciales de acción y señales de transducción entre célula y célula CONVULSIONES -> sinapsis. EPILEPSIA NEONATALES GENERALIZADA Dado que los canales proveen la FAMILIARES base para estos procesos, cualquier CON BENIGNAS mutación que altere la función de los CONVULSIONES canales, podrá alterar la Canal Potasio K+ excitabilidad cerebral conduciendo a FEBRILES PLUS convulsiones epilépticas Receptor : GABA A 67
  68. 68. DESORDENES CONVULSIVOS VINCULADOS AL CANAL DE 68 SODIO SCN1A  CONVULSIONES FEBRILES: Convulsiones que ocurren solo con fiebre. De inicio después de los 6 meses, que resuelven antes de los 5 años Con temperatura superior a 38° C, sin evidencia de infección en el SNC.  CONVULSIONES FEBRILES PLUS: subset de convulsiones febriles simples o complejas que se inician antes del año de vida, persisten más allá de los seis años de edad, tienen una severidad inusual, y crisis afebriles  EPILEPSIA GENERALIZADA : no distinguibles de las idiopáticas de la infancia o adolescencia. Formas : Tónicas, Tónico-clónicas, mioclónicas, ausencias.  EPILEPSIA GENERALIZADA CON CONVULSIONES FEBRILES PLUS : condición familiar por definición con expresión variable y penetrancia completa. Patrón Autosómico Dominante  SÍNDROME DE DRAVET : convulsiones de inicio al año de vida , que no remiten y evolucionan a epilepsia mioclónica, asociada a disfunción cognitiva, ataxia, regresión psicomotor. Patrón EEG característico.  EPILEPSIA MIOCLÓNICA SEVERA BORDERLINE (SMEB)  EPILEPSIA INFANTIL INTRATABLE CON CONVULSIONES TÓNICO CLÓNICAS GENERALIZADAS (ICE-GTC)
  69. 69. EPILEPSIA GRAL. CON CONVULSIONES FEBRILES PLUS (GEFS+): 69  Convulsiones TCG asocidas a veces, con fiebre  Puede ocurrir en mayores de 6 años.  Otras presentaciones: Mioclónicas, ausencias, atónicas, etc.  Reconocido en una flia de Tasmania en 19q13, SCN1B  Cys 121 Trp en el Canal de Na+ voltaje dependiente.  En el 2q24-q33, (SCN1A, SCN2A, SCN3B)  En el 5q (GABrg2) Respuesta alterada al Diazepan
  70. 70. SÍNDROME DE DRAVETEncefalopatía epiléptica grave asociada a retrado desarrollo psicomotor grave.Deterioro intelectual en el 100% de los casos pero en forma variable.Los casos tipicos presentan convulsiones febriles prolongadas uni o bilaterales en el primer año de vidaExisten formas atípicas o Borderline : sin Epilepsia mioclónica, inicio convulsiones afebriles o focales y sin evidencia de RM a los 4 años En 2001 Claes halla el defecto “de novo” en el gen SCN1A (70%) y PCDH19 (mujeres + epilepsia)Estudios de Dalla Bernardina en 2011 no permitió encontrar una relación genotipo /fenotipo en 26 pacientes.En 37 casos estudiados en 2011 por Li B., 24,3% cumplían criterios de Autismo89% de los no autistas tenían retrado del lenguaje, 46 % mal carácter y 39% intereses restringidos94,6% tenían DI , más severa en las niñas con AutismoNO USAR: Fenitoina /Carbamacepina/ Oxcarbamacepina / LamotriginaEvidencias de buena respuesta con Dieta cetogénicaLi BM, Liu XR, Yi YH, Deng YH, Su T et al. Autism in Dravet syndrome. Epilepsy Behav. 2011 Jul; 21(3) : 291-295.
  71. 71. SÍNDROME DE DRAVETEpilepsia Mioclónica Infantil severa, descripta por Dravet en 1978.Criterios de diagnóstico: Antecedentes familiares + de epilepsia o convulsiones febriles (25-71%) Primer episodio convulsivo antes del año Mioclonías secundarias, convulsiones focales, ausencias atípicas, o status EEG espigas-ondas generalizadas, Poli-espigas-ondas Foto-sencibilidad temprana y anormalidades focales. Retardo desarrollo psicomotor desde el 2do año de vida. Ataxia (60%), signos piramidales(20%), mioclonías interictales (36-85%) y RM en todos los casos.
  72. 72. 72 Canalopatías como etiología de AutismoDra. Claudia Arberas
  73. 73. Síndrome de Timothy Síndrome que asocia RM +Autismo + ECG con QT prolongado + sindactilia cutánea en manos y pies + facie redonda + puente nasal chato + anomalías dentarias Cromosoma 12p13.33 - gen CACNA1C (gly406 to arg)en exón 8. Proteína que se expresa altamente en corazón y cerebro Arritmias letales, por QT prolongado debido a trastornos en la repolarización ventricularYazama M, Hsueh B, Jia X, et al. Using induced pluripotent stem cells to investigate cardiac phenotypes in Timpthy syndrome
  74. 74. 74 Encefalopatía Epilépticas con AutismoDra. Claudia Arberas
  75. 75. ENCEFALOPATÍA EPILÉPTICA INFANTIL TEMPRANA EIEE1 S. de West ligado al X (Xp22.3) ARX EIEE2 S. de West ligado al X (Xp22.13) CDKL5 EIEE3 (11p15.5) SLC25A22 EIEE4 S. de West (9q34.1) STXBP1 EIEE5 S. de West (9q34.1) SPTAN1 EIEE6 S. de Dravet SCA1A /GABRG2 EIEE7 (20q13.3) KCNQ2 EIEE8 Hiperplexia + Epilepsia (Xq22.1) ARHGEF9 EIEE9 S. de Juberg-German (Xq22) PCDH19 EIEE10 Microcefalia + Epilepsia + DI(19q13.4) PNKP EIEE11 (2q24.3) SCN2A EIEE13 (20p12) PLCB1
  76. 76. SÍNDROME DE ESPASMOS INFANTILES – HIPSARRITMIA – S. DE WEST Crisis en forma de Espasmos infantiles EEG con trazado hipsarritmico Deterioro mental o retardo madurativo (68-85%) Se inicia siempre en el curso del primer año de vida (4 a 10 meses) Otro tipo de crisis pueden preceder o acompañar a los espasmos Usualmente después de su inicio los niños muestran síndromes autistas. Este % varía dependiendo de la etiología del SW.
  77. 77. SÍNDROME DE ESPASMOS INFANTILES – HIPSARRITMIA – S. DE WEST Puede ser Criptogénico (10-15%) Secundario a CST, NF1, Sturge Weber, Incontinentia Pigmenti, S. de Aicardi, Holoprosencefalia, PKU, Histidinemia, Hiperglicinemia no cetósica,S. de Down, a Tumores, o ser el resultado de mutaciones específicas como : ARX - CDKL5-related gene - FOXG1 – GRIN1 - GRIN2A MAGI1- MEF2C - SLC25A22 – SPTAN1- STXBP1 Estos genes están vinculados con Procesos del Desarrollo del Prosencéfalo y con sus redes sinápticas
  78. 78. IDENTIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO QUE PREDISPONEN A TENER TEA EN UNA COHORTE DE 100 NIÑOS CON TEA EN ARGENTINA RUGGIERI VICTOR, ARBERAS CLAUDIA. Glasgow 2011. NMLB Formas sindrómicas 18 /100 (18%) Epilepsia 6 /18 (30%) Formas no sindrómicos: Relación varón / mujer fue de 3,6 a 1. Macrocefalia en 25,6%, Microcefalia 8,5% Sospecha diagnóstica 17 meses a 3 años (Media 24 meses). Regresión en 27% de estos niños. Epilepsia: 5/82 (4,2%) 2/82 casos S. de West 1/82 Epilepsia Mioclónica 2/82 Crisis generalizadas
  79. 79.  Qué es el Autismo? Relación entre Autismo y Epilepsia Características propias de la Epilepsia Relación entre Epilepsia y Autismo Síndromes Cromosómicos y monogénicos que asocian Autismo + Epilepsia Síndromes Epilépticos relacionados con el Autismo Conclusiones Finales
  80. 80. Los datos aqui presentados son una pequeña muestra del cúmulo deconocimientos que existen sobre patologías como el AutismoEl autismo representa la expresión final de desordenesGenéticos en las estructuras cerebrales.Muchos de esos genes producen además DI, y muchos otros EpilepsiaEstos hallazgos indican que estos genes causan un continuum dedesordenes del desarrollo que se manifiesta de distintas manerasdependiendo de otros Genes y/o de factores ambientales.
  81. 81. ATP1A2 ATN1 ALG3 ALDH7A1 ATN1 APOE AHP AQP4 ARHGEF9 ATP6AP2 ABCB1 ATP10A ATRX ACOT7 ADAM22 CLN8 CACNA1A CACNA2D2 CDKL5 CLCN2 CHRNA2 ARX A2BP1 ARVCF ALG12 CACNA1C CACNA1H ADSL CACNB4 CACNG2 CLN8 CACNA2D2 CLN4 CST3CACNA1F CNTNAP2 CNTN3 CNTN4 CNTNAP2 CDKL5 CASR CHRNA4 CHENA7 CHRNA2 CLN3 CNTNAP2 CLN1C3ORF58 DIA 1 DCAMKL1 DHCR7 EN2 CDKL5 CLN6 CSMD3 CSMD1 CHRNA3 CHRNB2 CSTB CDPX2FOXP1 FOXP2 FRM1 CACNA1H COG7GARB5 GABRA4 GABRG3 GABRA5 DLX1 /DLX2 COH1 CHDM DBP DHFR DAR DS1 DAPK1 DGKDGLO1 GRPR DCX DYT10HOXA1 HOXB1 HOMER1 ITGB3 DKL5 DOCK6 DBH EPHX1 EFHC1 EVC EPM2A FRM FLNA FEB7 FOLR1 GRIK1 GABRG2 GABRGD GABRA1IL1RAPL1 KCTD3 LAMB1 GLUT1 GOSR2 GRINA GPR98 GRIA2 GRIA3 GRIN2AMAB21L1 MET MADH9 MAOA MARK1 GABRB3 GABRA1 GOSR2 GAD2 GRIN1 GAL GLI3 GRP98 GJD2 GABRB2NHS NLGN 3 NLGN4 NRXN1 NRCAM GLRB GLRA1 GPHN GJA1 HCN2 HCN2 HLF HNF1B GRPR HAX1NBEA OXTR OPRM1 PCDH10 PTCHD1 HEPACAM IMPA2 IER3IP1 ICAM5 IER3IP1 ITPR1 JRK KCNQ2PTEN PAX6 MCP2 KNCK3 KCNK2 KCNK3 KCNQ3 KCNQ2 KCNA1RELN RAPGEF4 RBFOX1 RNF8 RPL10 NF1 KCNMA1 KCNJ11 KCTD7 KVNJ10 KCNK2 KDM5C LGI1RAX SCN7A SHANK2 SHANK3 SLC9A9 PCDH19 LGI2 LGI3 LGI4 LMX1B LMR MTDPS7 MASS1 MEF2CSLC6A4 SLC25A12 SLC6A4 SDC2 SYNGAP1 RAB39B MTATP6 ME2 MBI1 MLC1 MTT1 MTTQ MTTP MC3RTXNRD2 RBFOX1 MAPK10 MAP3K3 MTCYB MTND6 MRXHF1 MAG12 MCPH14 NF1 NHLRC1 PCDH19 PRODH PDYN PRIKLE1 WNT2 WFS1 UBE3A PRIKLE2 PAK3 POLG PLA2G6 PHF6 PHF6 PLG RELN TSC1 RANBP2 RYR2 SCN2A STXBP1 SEZ6 SCN1A SYN1 TSC2 SIAT9 SCN1B SCN8A SCN1A ST3GAL5 SLC2A1 SLC9A9 STRADA SCN1A SCN2A SRPX2 SCARB2 SLC6A5 SLC25A22 SLC9A6 SLC25A15 SLC6A1 STS SPG18 SCN9A SCL9A6 SRPX2 SCARB2 SLC1A2 SERPINI1 SCN9A STXBP1 SETBP1 TCF4 TCF4 TBC1D24 TEF WNT8B ZYP ZNF41 ZEB2 Autismo + Epilepsia
  82. 82. CONCLUSIONES Pacientes con Autismo tienen mayor riesgo de desarrollar epilepsia que otros niños con retardo madurativo sin autismo Existen numerosas condiciones médicas que vinculan ambas condiciones, y deben ser reconocidas para contar con un Diagnóstico correcto, un apropiado abordaje terapeútico, un adecuado asesoramiento médico, genético y familiar Existen Síndromes epilépticos directamente vinculados con el riesgo de desarrollar autismo Es necesaria la Consulta genética como parte de la evaluación de estas condiciones
  83. 83. PERSPECTIVAS FUTURAS Actualmente AGREE y la ILAE se han propuesto reconocer las bases biológicas que vinculan el Autismo y la Epilepsia Estos estudios ayudarán a determinar sus bases etiopatogénicas Permitirán el desarrollo de tratamientos antiepilépticos más específicos Podrá contribuir al tratamiento racional, a la medida del defecto, controlando las convulsiones y evitando el deterioro del paciente, incluyendo el Autismo Éxito depende de Adecuada selección de los cuadros neuropsicológicos (mediante evaluaciones validadas) Reconocimiento clínico y neurofisiológico, tipificación de los cuadros Pesquiza de modificaciones moleculares que en conjunto faciliten el reconocimiento de factores patogénicos 83

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