Neoplasias

Neoplasias
MC Claver Demnis Solís Ramírez
Facultad de Medicina
Universidad Regional del Sureste

Neoplasia
• “Una neoplasia es una masa anormal de tejido
cuyo crecimiento excede y está descoordinado
con el de los tejidos normales, y persiste de la
misma forma excesiva después de cesar los
estímulos que desencadenaron el cambio”
• Willis R: The Spread of Tumors in the Human Body. London,
Butterworth, 1952.
CDSR 2

Características de las neoplasias
benignas y malignas
• Las neoplasias benignas y malignas se
distinguen según:
– el grado de diferenciación
– la velocidad de crecimiento
– la invasión local
– la propagación a distancia.
CDSR 3

benignas y malignas
• Las neoplasias benignas se asemejan al tejido
de origen y están bien diferenciadas; las
neoplasias malignas están poco diferenciadas
o están indiferenciadas (anaplásicas).
CDSR 4

benignas y malignas
• Las neoplasias benignas tiene un crecimiento
lento; por regla general las neoplasias
malignas crecen más rápido.
CDSR 5

benignas y malignas
• Las neoplasias benignas están bien
delimitadas y poseen una cápsula; las
neoplasias malignas están mal delimitadas e
invaden los tejidos sanos adyacentes.
CDSR 6

benignas y malignas
• Las neoplasias benignas permanecen en su
lugar de origen; las neoplasias malignas
presentan invasión local y metástasis a
distancia.
CDSR 7

Carcinogénesis
• Las neoplasias se originan a partir del
crecimiento clonal de células que presentan
mutaciones en cuatro clases de genes:
– los que regulan el crecimiento celular
(protooncogenes)
– genes supresores tumorales
– los que regulan la apoptosis
– genes que regulan la reparación del ADN.
CDSR 8

Carcinogénesis
• Para causar un cáncer basta con la mutación
en un gen no único.
• Los atributos fenotípicos de malignidad
aparecen cuando se acumulan múltiples
mutaciones que afectan a múltiples genes.
• La acumulación escalonada de mutaciones y
de malignidad se conoce como progresión
tumoral.
CDSR 9

Autosuficiencia en las señales de
crecimiento
• Protooncogenes: genes celulares normales
cuyos productos favorecen la proliferación
celular normal.
CDSR 10

Autosuficiencia en las señales de
crecimiento
• Oncogenes: versiones mutadas de los
protooncogenes que funcionan de modo
autónomo sin necesitar señales normales de
promoción del crecimiento.
CDSR 11

Mecanismos de proliferación celular
incontrolada causada por oncogenes
• Expresión (independiente del estímulo) de un
factor de crecimiento y del receptor de este
factor de crecimiento, formando así un asa de
proliferación celular:
– Complejo PDGF-receptor de PDGF en los tumores
cerebrales.
CDSR 12

• Mutaciones de los genes que codifican los
receptores del factor de crecimiento, lo que
causa una hiperexpresión o señal constitutiva
por parte del receptor (p. ej., receptores EGF):
– Miembros de la familia del receptor EGF, como
HER2/NEU (tumores de mama y pulmón)
CDSR 13

• Mutaciones de los genes que codifican
moléculas encargadas de la transmisión de
señales:
– En los cánceres se encuentra con frecuencia
mutación de la proteína RAS; normalmente oscila
entre un estado en reposo fijado a GDP y un
estado activo fijado a GTP; las mutaciones
bloquean la hidrólisis de GTP a GDP, lo que causa
una producción incontrolada de señales.
CDSR 14

– En ciertas leucemias, la fusión de la tirocinasa de
ABL con la proteína BCR genera una proteína
híbrida que posee una actividad cinasa
constitutiva.
CDSR 15

• Hiperproducción o actividad no regulada de
factores de transcripción:
– En algunos linfomas la translocación de MYC causa
una hiperexpresión y expresión no regulada de los
genes diana que controlan el ciclo y la
sobrevivencia celulares.
CDSR 16

• Mutaciones que activan los genes de ciclina o
que inactivan los reguladores normales de
ciclinas y cinasas dependientes de ciclina:
– Los complejos ciclina-cinasa dependiente de
ciclina (CDK) favorecen el ciclo celular mediante la
fosforilación de diferente sustratos; las CDK se
hallan controladas por inhibidores; las mutaciones
de los genes que codifican las ciclinas, las CDK y
los inhibidores de CDK, causan una progresión
incontrolada del ciclo celular.
CDSR 17

– Este tipo de mutaciones se observa en una amplia
variedad de cánceres, como melanoma y cánceres
cerebral, pulmonar y pancreático.
CDSR 18

Insensibilidad a las señales inhibidoras
de crecimiento
• Los genes supresores tumorales codifican
proteínas que inhiben la proliferación celular
mediante la regulación del ciclo celular.
• Para que aparezca el cáncer han de perderse
las dos copias del gen.
CDSR 19

de crecimiento
• En los casos con predisposición familiar a la
aparición de cáncer, los afectados heredan
una copia defectuosa (no funcional) de un
gen supresor tumoral y pierden la otra copia
mediante una mutación somática.
CDSR 20

de crecimiento
• En los casos de aparición esporádica del
cáncer, se pierden las dos copias por
mutaciones somáticas.
CDSR 21

Gen p53 guardián del genoma
• El gen p53 es el monitor central del estrés en
la célula; puede ser activado por la anoxia,
una señal de oncogenes inadecuada y por
lesión del ADN.
CDSR 22

• El gen p53 activado controla la expresión y la
actividad de los genes que participan en el
paro del ciclo celular, la reparación del ADN, la
senescencia celular y la apoptosis.
CDSR 23

• La lesión del ADN activa p53 por fosforilación,
p53 activado impulsa la transcripción de
CDKN1A (p21), que impide la fosforilación de
RB y por lo tanto provoca un bloqueo del ciclo
celular a nivel de G1-S.
• Esta pausa permite que las células reparen la
lesión del ADN.
CDSR 24

• Si no puede repararse la lesión del ADN, p53
induce senescencia celular o bien apoptosis.
• De las neoplasias humanas, el 70% muestra
una pérdida homocigótica de p53.
CDSR 25

• Los pacientes con el raro síndrome de Li-
Fraumeni heredan una copia defectuosa del
gen de las células germinativas y pierden la
segunda en los tejidos somáticos; con el
tiempo estos pacientes desarrollan diversos
tipos de neoplasias.
CDSR 26

• Como ocurre con RB, p53 puede también
quedar incapacitado mediante la fijación a
proteínas codificadas por virus oncogénicos de
ADN como VPH, y posiblemente, también a el
virus de Epstein-Barr y el de la hepatitis B.
CDSR 27

TGF-b y APC-catenina b
• TGF-b (transforming growth factor-b) inhibe la
proliferación de numerosos tipos de células
mediante la activación de genes inhibidores
del crecimiento (p. ej., CDK1) y la supresión de
genes de promoción del crecimiento (p. ej.,
gen MYC y ciclinas).
CDSR 28

• Numerosas neoplasias alteran la función de
TGF-b mediante mutaciones de sus receptores
(colon, estómago, endometrio) o mediante la
inactivación (por mutación) de unos genes
SMAD encargados de la transducción de las
señales de TGF-b (páncreas).
CDSR 29

• El gen APC ejerce acciones antiproliferativas
regulando la destrucción de la proteína
citoplasmática catenina b.
CDSR 30

• Al perderse APC, la catenina b no se destruye
y es translocada al núcleo, en donde actúa
como factor de transcripción con promoción
del crecimiento.
CDSR 31

• En el síndrome de poliposis adenomatosa
familiar, la herencia de la mutación del gen
APC (en las células germinativas) causa la
aparición de centenares de pólipos de colon a
edades tempranas.
CDSR 32

• Al perder su carácter heterocigótico en el
locus APC, uno o más de estos pólipos se
transforma con el tiempo en cáncer de colon.
• La pérdida somática de los dos alelos del gen
APC se observa en, aproximadamente, el 70%
de los casos de cáncer de colon esporádicos.
CDSR 33

Evasión de la apoptosis
• La apoptosis puede iniciarse a través de una
vía extrínseca o bien de una vía intrínseca.
• Ambas vías causan la activación de una
cascada proteolítica de caspasas que destruye
la célula.
CDSR 34

• La permeabilización de la membrana
mitocondrial externa está regulada por el
equilibrio existente entre las moléculas
proapoptosis (p. ej. BAX, BAK) y las moléculas
antiapoptosis (p. ej. BCL2, BCL-XL).
CDSR 35

• Las moléculas sólo BH-3 (BH-3 only molecules)
activan la apoptosis inclinando la balanza a
favor de las moléculas proapoptosis.
CDSR 36

• En el 85% de los linfomas de células B
foliculares, el gen antiapoptosis BCL2 se
encuentra activado por la translocación
t(8;14).
CDSR 37

Potencial replicativo ilimitado
• En las células normales (que no expresan
telomerasa), los telómeros cortos producidos
por la división celular finalmente activan los
“puntos de control” del ciclo celular, lo que
causa senescencia e impone un límite al
número de divisiones que una célula puede
experimentar.
CDSR 38

• En las células con “puntos de control”
incapacitados, las vías de reparación del ADN
son activadas de forma inapropiada por los
telómeros cortos, lo que ocasiona
inestabilidad cromosómica masiva y crisis
mitótica.
CDSR 39

• Las células neoplásicas reactivan la
telomerasa, evitando así la catástrofe mitótica
y alcanzando la inmortalidad.
CDSR 40

Desarrollo de la angiogénesis
sostenida
• La vascularización de las neoplasias es esencial
para su crecimiento y se halla controlada por
el equilibrio entre los factores angiogénicos
producidos por las células tumorales y de la
estroma.
CDSR 41

sostenida
• La hipoxia estimula la angiogénesis mediante
las acciones de HIF1a (hypoxia-induced
factor-1a).
CDSR 42

sostenida
• Debido a su capacidad para degradar HIF1a e
impedir así la angiogénesis, la VHL actúa como
gen supresor tumoral.
• La herencia de este gen (por mutaciones de
las células germinativas) causa el síndrome
VHL, caracterizado por la aparición de diversos
tipos de neoplasias.
CDSR 43

sostenida
• Hay muchos otros factores que regulan la
angiogénesis, por ejemplo, p 53 induce la
síntesis de trombospondina 1 (un inhibidor de
la angiogénesis).
CDSR 44

Invasión y metástasis
• La capacidad para invadir tejidos es un suceso
clave de las neoplasias malignas y ocurre en
cuatro pasos:
– aflojamiento de los contactos célula-célula
– degradación de la matriz extracelular
– fijación a nuevos componentes de la matriz
extracelular
– migración de células neoplásicas.
CDSR 45

• Los contactos célula-célula se pierden por
inactivación de la cadherina E mediante
diversas vías.
CDSR 46

• La degradación de las membranas basales y de
la matriz intersticial está mediada por unas
enzimas proteolíticas secretadas por las
células neoplásicas y las células de la estroma
(como MMP y catepsinas).
CDSR 47

• Las enzimas proteolíticas también liberan
factores de crecimiento secuestrados en la
matriz extracelular y generan factores
quimiotácticos y angiogénicos a partir de la
escisión de las glucoproteínas de la matriz
extracelular.
CDSR 48

• Las localizaciones de las metástasis de muchas
neoplasias pueden predecirse a partir de la
localización del tumor primario.
• Numerosa neoplasias se detienen en el primer
lecho capilar que encuentran (sobre todo los
de pulmón e hígado).
CDSR 49

• Algunas neoplasias muestran tropismo por
órganos, posiblemente debido a la expresión
de receptores de adhesión o de quimiocinas
cuyos ligandos son expresados por la
localización de la metástasis.
CDSR 50

Inestabilidad genómica: potenciador
de la malignidad
• Los pacientes con mutaciones hereditarias de
los genes que participan en los sistemas de
reparación del ADN presentan un alto riesgo
de cáncer.
CDSR 51

de la malignidad
• Los pacientes con síndrome de carcinoma de
colon hereditario no polipósico (CCHNP)
presentan defectos en el sistema de
reparación por desacoplamiento y desarrollan
carcinoma de colon.
• Estos pacientes muestran “inestabilidad
microsatélite” (IMS), en la que por todo el
genoma cambian de longitud segmentos
cortos de ADN.
CDSR 52

de la malignidad
• Los pacientes con xeroderma pigmentoso
presentan un defecto en el sistema de
reparación por escisión de nucleótidos y
muestran un alto riesgo de aparición de
cáncer en la piel expuesta a la luz UV (debido
a su incapacidad para reparar los dímeros de
pirimidina).
CDSR 53

de la malignidad
• Los síndromes relacionados con defectos en el
sistema de reparación del ADN por
recombinación homóloga están formados por
un grupo de trastornos (síndrome de Bloom,
ataxia-telangiectasia y anemia de Fanconi)
caracterizados por hipersensibilidad a los
agentes lesionales del ADN (p.ej., radiaciones
ionizantes).
CDSR 54

de la malignidad
• En la reparación del ADN participan los genes
BRCA1 y BRCA2, de los que se encuentran
mutaciones en los cánceres de mama
familiares.
CDSR 55

Alteraciones del cariotipo en las
neoplasias
• Las células neoplásicas pueden presentar
diversas anomalías cromosómicas no
aleatorias que contribuyen a la malignidad,
como translocaciones equilibradas, deleciones
y manifestaciones citogenéticas de la
amplificación genética.
CDSR 56

de la malignidad
• Las translocaciones equilibradas contribuyen a
la carcinogénesis por hiperexpresión de
oncogenes o por generación de nuevas
proteínas de fusión con trastorno de la
capacidad de señal.
CDSR 57

de la malignidad
• Mientras las deleciones afectan
frecuentemente a los genes de supresión
tumoral, la amplificación genética aumenta la
expresión de los oncogenes.
CDSR 58

de la malignidad
• Los genes de supresión tumoral y los de
reparación del ADN pueden hallarse también
silenciados por alteraciones epigenéticas; esto
implica la existencia de unas alteraciones
hereditarias, reversibles, de la expresión
genética que ocurren no por mutación, sino
por metilación del promotor.
CDSR 59

Carcinógenos químicos
• Los carcinógenos químicos poseen grupos
electrófilos altamente reactivos que lesionan
directamente el ADN, causan mutaciones y
producen la aparición de cáncer.
CDSR 60

• Mientras los agentes de acción directa no
precisan de conversión metabólica para
convertirse en carcinógenos, los agentes de
acción indirecta no son activos hasta que se
convierten por vías metabólicas endógenas,
en un producto carcinógeno final.
• Por lo tanto, los polimorfismos de enzimas
endógenas (citocromo P-450) influyen sobre la
carcinogénesis.
CDSR 61

• Tras la exposición de la célula a un mutágeno
o a un iniciador, la génesis neoplásica puede
potenciarse mediante la exposición a
promotores (que estimulan la proliferación de
las células mutadas).
CDSR 62

• Son ejemplo de carcinógenos humanos los
agentes de acción directa (p. ej., los
alquilantes usados en quimioterapia), los
agentes de acción indirecta (p. ej.,
benzopireno, colorantes azoicos y aflatoxina) y
los agentes promotores causantes de
hiperplasias patológicas del hígado y del
endometrio.
CDSR 63

Carcinógenesis por radiación
• Las radiaciones ionizantes causan roturas de
cromosomas, translocaciones, y con menor
frecuencia, mutaciones puntuales; en
definitiva, lesiones genéticas y carcinogénesis.
CDSR 64

Carcinógenesis por radiación
• Los rayos UV inducen la formación de dímeros
de pirimidina en el interior del ADN, lo que
causa mutaciones.
• En consecuencia, los rayos UV causan
aparición de carcinomas de células escamosas
y melanomas en la piel.
CDSR 65

Virus de ARN oncogénicos
• HTLV-1 causa una leucemia de células T que es
endémica en Japón y el Caribe.
• HTLV-1 codifica una proteína vírica TAX, que
en las células T infectadas “activa” genes para
citocinas y sus receptores, por lo que
aparecen unos ciclos de señales autocrinas y
paracrinas que estimulan la proliferación de
células T.
CDSR 66

Virus de ARN oncogénicos
• En un principio la proliferación de células T es
policlonal, las células T muestran un riesgo de
mutaciones secundarias que conduce a la
aparición de una leucemia monoclonal.
CDSR 67

Virus de ADN oncogénicos
• El VPH se asocia a verrugas benignas y
también a cáncer del cuello del útero.
• La capacidad oncogénica del VPH está
relacionada con la capacidad con la expresión
de dos oncoproteínas víricas, E6 y E7, que se
unen a RB y p53, respectivamente,
neutralizando así su función.
CDSR 68

• Las oncoproteínas E6 y E7 de los VPH de alto
riesgo (los que causan cáncer) presentan una
mayor afinidad por sus dianas que las E6 y E7
de los VPH de bajo riesgo (los que causan
tumores de bajo grado de atipia celular).
CDSR 69

• Se ha implicado al VEB en la patogénesis de
linfomas de Burkitt, linfomas en pacientes
inmunodeprimidos con infección con VIH o
trasplantados de órganos, en algunas formas
de linfoma de Hodgkin y en el carcinoma de
nasofaringe.
• A excepción del último de los mencionados,
todos son neoplasmas de células B.
CDSR 70

• Ciertos productos genéticos del VEB
contribuyen a la oncogénesis mediante la
estimulación de la proliferación de células B
normales.
CDSR 71

• Una alteración simultánea de la competencia
inmunitaria, permite que ocurra una
proliferación sostenida de células B, y al final,
el desarrollo de un linfoma con la aparición de
mutaciones adicionales, como t(8:14), lo que
produce la activación del gen MYC.
CDSR 72

Virus de la hepatitis B y C
• A nivel mundial, el 70-85% de los carcinomas
hepatocelulares son debidos a infección por el
VHB o VHC.
CDSR 73

• Aunque los efectos oncogénicos de VHB y VHC
son multifactoriales, al parecer el efecto
dominante es una inflamación crónica
mediada inmunológicamente, así como lesión
hepatocelular, estimulación de la proliferación
de hepatocitos y producción de oxígeno
reactivo capaz de lesionar al ADN.
CDSR 74

• La proteína HBx de VHB y la proteína core de
VHC pueden activar diversas vías de
transducción de la señal que también
contribuyen a la carcinogénesis.
CDSR 75

Helicobacter pylori
• La infección por Helicobacter pylori ha sido
implicada tanto en la aparición de
adenocarcinoma gástrico como de linfoma
MALT.
CDSR 76

Helicobacter pylori
• El mecanismo de aparición de cánceres
gástricos debido a la infección por
Helicobacter pylori es multifactorial, con
inflamación crónica mediada
inmunológicamente, y producción de oxígeno
reactivo que lesionan al ADN.
CDSR 77

Helicobacter pylori
• Los genes de patogenicidad de Helicobacter
pylori (p. ej., CagA) pueden también contribuir
estimulando vías de factor de crecimiento.
CDSR 78

Helicobacter pylori
• Se cree que la infección por Helicobacter
pylori causa proliferaciones policlonales de
células B y que, como consecuencia de la
acumulación de mutaciones, al fina aparece
un tumor monoclonal (linfoma MALT)
CDSR 79

Vigilancia inmunitaria
• El sistema inmunitario es capaz de reconocer
las células tumorales como no propias y
destruirlas.
CDSR 80

• La actividad antitumoral se halla mediada
predominantemente por mecanismos
celulares.
• Los antígenos celulares son presentados en la
superficie celular por las moléculas del CPH de
clase I, en donde son reconocidos por los
linfocitos T CD8+
CDSR 81

• Las distintas clases de antígenos tumorales
incluyen productos de protooncogenes
mutados, genes supresores tumorales ,
proteínas hiperexpresadas o expresadas de
modo aberrante, antígenos tumorales
producidos por virus oncogénicos, antígenos
oncofetales, glucoproteínas y glucolípidos
alterados y antígenos de diferenciación
específicos de tipos celulares.
CDSR 82

• Los pacientes inmunodeprimidos presentan
un aumento del riesgo de cáncer.
CDSR 83

• En los pacientes inmunocompetentes, el
sistema inmunitario puede evitar tumores por
varios mecanismos, como proliferación
selectiva de variantes sin antígenos, expresión
reducida o nula de antígenos de
histocompatibilidad, e inmunosupresión
mediada por la secreción tumoral de factores
(p. ej., TGF-b).
CDSR 84

Aspectos clínicos de las neoplasias
• La liberación de citocinas por la neoplasia o
por el hospedero causa caquexia, junto con
debilidad intensa, anorexia y anemia.
CDSR 85

• Los síndromes para neoplásicos (síntomas
sistémicos que no pueden explicarse por
diseminación tumoral ni por hormonas) son
debido a la producción ectópica y secreción de
sustancias bioactivas, como ACTH, PTHrP y
TGC-a.
CDSR 86

• La gradación de los tumores viene
determinada por su aspecto histológico y se
basa en la idea de que existe una correlación
entre la conducta y la diferenciación celular de
los tumores (los tumores menos diferenciados
se comportan de un modo más agresivo.
CDSR 87

• La estadificación (determinada por
exploración quirúrgica o estudios por la
imagen) se basa en el tamaño del tumor, la
afectación local y regional de los ganglios
linfáticos y la presencia de metástasis a
distancia.
CDSR 88

Diagnóstico de laboratorio del cáncer
• Existen varios de obtención de muestras para
hacer el diagnóstico de los tumores (escisión,
biopsia, aspiración con aguja fina y frotis
citológicos).
CDSR 89

• La inmunohistoquímica y la citometría de flujo
son útiles en el diagnóstico y la clasificación de
los tumores (los patrones de expresión de
distintas proteínas definen entidades clínicas
asimismo diferentes).
CDSR 90

• Los análisis moleculares se emplean para
determinar el diagnóstico, el pronóstico, la
detección de enfermedad residual mínima y el
diagnóstico de la predisposición hereditaria al
cáncer.
CDSR 91

• La determinación del perfil molecular de los
tumores mediante métodos de ADNc permite
conocer al momento la expresión de grandes
segmentos del genoma; también es útil para
establecer el pronóstico y el tratamiento de
diversos tumores en los que la clasificación
molecular los haría del todo idénticos.
CDSR 92

Bibliografía
• Robbins y Cotran Patología Estructural y
Funcional. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Nelson
Fausto, Jon C. Aster. Elsevier Saunders. 2010.
• Patología. Pedro Francisco Valencia Mayoral,
Jesús Ancer Rodríguez. McGraw-Hill. 2014.
• Rubin Patología. Rapahael Rubin, David S.
Strayer. Wolters Kluwer. 2012.
CDSR 93

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