1.
Les hépatites virales

2.
Généralites:
• En 1969, Blumberg mit en évidence l’antigène
Australia AgAu qui n’est autre que l’AgHBs de
la particule de Dane ou virus de l’hépatite B
(VHB).
• Le virus de l’hépatite A (VHA) fut identifié en
1973 dans les selles de malades atteints
d’hépatites aiguës.
• L’antigène delta a été décrit en 1977

3.
• Ce sont les techniques de biologie moléculaire qui ont
permis la découverte du virus de l’hépatite C
(VHC) en 1989 et du virus de l’hépatite E (VHE) en 1990
• Le virus de l’hépatite G (VHG), virus pathogène, a été
identifié en 1996.
• La pathogénicité des autres virus non A-non B […]-non
G, tel le transfusion-transmitted virus (TTV), demeure
incertaine.

4.
• l’hépatite à virus A (HVA) bien que très commune
pose peu de problèmes de morbidité, mais les
hépatites à virus B (HVB), à virus C (HVC) et à virus
E (VHE) constituent un problème majeur de santé
publique.
• Depuis mai 2010, les hépatites sont considérées
comme la quatrième priorité de santé publique à
l'échelle mondiale par l'OMS, après
l'infection à VIH/Sida, le paludisme et la tuberculose.

5.
• D’après le Rapport mondial sur l’hépatite 2017 de
l’OMS, l’hépatite a causé 1,34 million de décès en
2015, soit un nombre comparable à celui des
décès dus à la tuberculose et supérieur aux décès
causés par
l’infection à VIH/Sida.
• Le nombre de personnes atteintes d’une infection
chronique est en hausse : 328 millions.
• pour les hépatites B (257 millions) et C (71
millions) en 2015.

6.
• La stratégie, élaborée par l’OMS pour la
période 2016-2021 vise à réduire de 90 %
l’incidence et de
65 % le nombre des décès.
• Le thème de la Journée mondiale contre
l’hépatite le 28 juillet 2017 a été : « Eliminer
l’hépatite », à l’horizon 2030 .

7.
Virus de
l’hépatite A

8.
Taxonomie
La famille des Picornaviridae inclut le virus de
l'hépatite A (VHA). Ce dernier est le seul
représentant du genre Hépatovirus.
Le VHA est subdivisé en 4 génotypes humains
: I, II, III et VII dont chacun
possède deux sous types A et B. Les génotypes
IV, V et VI sont d'origine simienne.

9.
Structure du virus.
Le virus de l'hépatite A (VHA) est un virus non enveloppé d’un
diamètre de 27 à 28 nm. à ARN linéaire simple brin de
polarité positive renfermé dans une capside icosaédrique
qui se compose de 32 capsomères dont chacun est
constitué de 4 protéines virales : VP1, VP2, VP3 et VP4 .
Son génome viral contient environ 8000 nucléotides et code
pour des protéines de capside, une polymérase et des
protéases .

10.
Structure du VHA [13].

11.
• L'ARN génomique du VHA est de 7,5 Kb et contient
une zone 5' non codante d'environ 7500 nucléotides
suivie d'un seul cadre de lecture ouvert de 2220
nucléotides et d'une zone 3' non codante de 40 à 80
nucléotides.
• Cet ARN est lié en 5' à une petite protéine de 2,5 Kda
:la VPg qui permet l'amorce de la réplication et la
synthèse de l'ARN.
• La région 5' non codante représente le site d'entrée
du ribosome IRES indispensable à la traduction du
cadre de lecture. Ce dernier est traduit en une unique
polyprotéine .

12.
• Des protéases cellulaires (VP1/2A et VP4/VP2),
ainsi qu'une protéine virale 3Cpro clivent cette
polyprotéine en protéines structurales de la
capside et en protéines non structurales
produisant les protéines de la réplication virale
(2B, 2C, 3A, 3B/VPg, 3Cpro, 3Dpol).
• La protéine 3Dpol est une ARN polymérase ARN
dépendante indispensable pour la formation de
nouveaux brins d'ARN positifs et négatifs durant
la réplication.

13.
Cycle de réplication
Les étapes de la réplication virale du VHA se
déroulent dans le cytoplasme cellulaire et sont
comme suit :
 Fixation du virus par interaction des récepteurs
viraux mucine-like HAV-cr1 de la famille des
immunoglobulines avec le récepteur de
l'asialoglycoprotéine des hépatocytes

14.
 Pénétration virale .
 Décapsidation et libération de l'ARN viral.
 Traduction de l'ARN en une polyprotéine qui subit un
clivage par les protéases en protéines structurales et
non structurales nécessaires à la réplication et
l'assemblage.
 Réplication de l'ARN viral.
 Assemblage, encapsidation de l'ARN viral et maturation
des provirions.
 Libération des virus néoformés.

15.
Sensibilité et résistance
• Le virus de l'hépatite A se différencie des autres
entérovirus par sa stabilité élevée .
• Sa résistance aux agents physiques et chimiques lui
attribue une longue survie dans le milieu extérieur.
• L'absence d'enveloppe virale confère à ce virus sa
stabilité à ph acide, aux solvants des lipides tel l'éther à
20 %, le chloroforme, la chlorhexidine et aux
concentrations de chlore dans les eaux de piscines et
l'eau de boisson.

16.
Il résiste à la chaleur avec une stabilité qui
dure 1h à 60° , 19 minutes à 80°et 3
minutes dans les fruits de
mer à 90°.
Il survit 4 heures à 20°sur les doigts de
sujets infectés. et reste stable à 4° .

17.
• En revanche, il est inactivé par le chauffage
durant 20 minutes à 120°, par les rayons
ultraviolets à 1,5 W durant 1 minute, par le
formol dilué au 1/ 4000; par le bêta-
propiolactone 0,03% en 72 h à 4°, par l'iode
en 5 minutes à 3 mg/l et par le chlore après
traitement à des concentrations de 10 à 15
parties par millions (ppm) pendant 30
minutes . Il est aussi détruit en moins de 3
minutes par les solutions d'eau de javel.

18.
2- Épidémiologie:
• 2-1-Réservoir
Le réservoir principal du virus est l'homme, à savoir les
sujets infectés.
• Il peut aussi infecter certaines espèces simiennes dont
la réceptivité de l'homme est très minime .
• Une autre source d'infection du virus est représentée
par les dispositifs de ravitaillement en eau contaminés,
les coquillages souillés et les aliments
contaminés

19.
Modes de transmission:
- l'excrétion des particules virales dans les fèces s'effectue À
des concentrations très augmentées de l'ordre de 10 8 à
10 10 /g de selles,
- Leur résistance élevée dans le milieu extérieur justifie les
divers modes de transmission .
- Le mode de transmission principal est représenté par la voie
féco-orale.
- La transmission directe par contact interpersonnel constitue
le mode majeur dans les communautés fermées, dans les
crèches et dans les hôpitaux. Ce mode favorisé par le manque
d'hygiène facilitant la contamination manuportée

20.
• La transmission indirecte se fait par le biais d'ingestion
d'eau ou d'aliments souillés , notamment les fruits de mer,
les coquillages crus et les produits fermiers contaminés
durant la fabrication .
• La transmission maternofoetale et la transmission sanguine
par les produits sanguins labiles et les dérivés de sang
collectés sont possibles, mais restent moins courantes .
• La transmission sexuelle est essentiellement observée chez
les homosexuels dont l'activité implique les contacts oro-
anaux et dont les partenaires sont multiples

21.
Réceptivité:
• La réceptivité humaine pour le VHA est totale car toute
personne sans contact antérieur avec le virus de
l’hépatite A sera contaminée.
• L'infection par le virus de l'hépatite A est une infection
immunisante. Même en l'absence de symptomatologie
clinique, une immunité définitive protectrice est
acquise.
• Elle est confirmée par la persistance des anticorps
anti-VHA de classe IgG plusieurs années après la
guérison.

22.
Répartition géographique:
L'hépatite virale A est une maladie cosmopolite
endémique. Le nombre de cas dénombré dans le
monde s'estime à 1 0 millions . L'allure
épidémiologique se différencie selon le niveau
d'hygiène et le développement sanitaire de
chaque pays.
On distingue 3 zones d'endémie variant
conformément aux différentes
régions :

23.
• Zones de forte endémicité : au niveau d'amples régions
d'Asie (Moyen Orient, Asie mineure, continent indien,
Sud-est asiatique), d'Afrique et d'Amérique centrale . Ces
pays en voie de développement sont caractérisés par le
défaut d'hygiène et l'absence d'assainissement Le risque
de développer une hépatite est très augmenté. L'infection
est incontournable et survient précocement durant les
premières années de la vie et permet de garder
une immunité permanente . Les épidémies sont rares et
sont liées à la présence des touristes et voyageurs non
immuns

24.
• Zones d'endémicité intermédiaire : au niveau
des pays en transition économique dans le
pourtour méditerranéen, l'Amérique du Sud,
le Mexique, la République de Cuba, la Russie
et la Chine avec prédominance chez la
population adulte due à la réduction de la
transmission du virus .

25.
• Zones de faible endémicité : au niveau des pays
industrialisés dans
l'Europe du Nord, l'Amérique du Nord, le Japon
et l’Australie et les pays scandinaves,
l'Allemagne et la Suisse .
• Le risque de contracter l'infection est faible et le
nombre de cas s'élève progressivement avec
l'âge .
• L’infection survient tardivement à l'âge adulte
avec la présence d’une grande vulnérabilité au
cours d'un voyage à l'étranger .

26.
3-Histoire naturelle et
physiopathologie
• Histoire naturelle
L'infection par le virus de l'hépatite A entraîne un
processus aigu d'inflammation et de nécrose qui
se résout en général spontanément sans
séquelles chroniques. L'évolution est
habituellement bénigne sans induction
d'infection chronique

27.
• L'incubation a une durée de 15 à 45 jours. Dans 10% des
cas, l'évolution se fait vers une forme prodromique puis
symptomatique avec installation d'un ictère.
• Les formes les plus fréquentes, survenant dans 90% des
cas, ne présentent aucune symptomatologie et passent
inaperçues. Elles apparaissent principalement chez l'enfant.
• Des formes prolongées ou à rechutes sont présentes.
• La forme la plus grave, mais rare, est l'hépatite fulminante
survenant surtout chez l'adulte et le sujet âgé

28.
Physiopathologie
• Après contamination, le virus entre dans l'organisme par
voie orale .
• Étant résistant à l'acidité gastrique, il traverse l'estomac et
gagne les villosités intestinales .
• il arrive par la circulation portale au niveau du foie qui
représente son organe cible.
• Sans symptomatologie clinique, l’accroissement de la
réplication virale au niveau du cytoplasme des hépatocytes
survient suivie par l'excrétion virale dans la bile , puis dans
les selles de l'ordre de 10 9 par gramme de selles
• À la fin de cette phase asymptomatique, le virus est aussi
détecté dans le
sang.

29.
• Après la guérison, l'ARN viral peut être révélé
dans le sang et les selles pendant 2 à 3 mois .
• Le virus de l'hépatite A n'est pas
cytopathique. Il n'induit pas directement des
lésions au niveau des cellules hépatiques. En
effet, sa pathogénie est essentiellement due à
la réaction immunitaire dirigée contre les
cellules infectées par le virus

30.
Clinique :
1 -Forme commune :
La forme commune typique est caractérisée par la présence
de quatre phases clinico-biologiques :
 La Phase d'incubation : durant laquelle il y'a réplication du
virus dans le tube digestif jusqu'à l’atteinte du foie,
induisant une virémie qui persiste plusieurs semaines.
L'excrétion du virus dans les selles, par la bile, est
remarquable. Elle est d'environ un milliard de virions par
gramme.
• Cette phase est complètement asymptomatique et dure de
7 à 45 jours .

31.
 La Phase prodromique : se manifeste surtout chez
l'adulte et s'étend de 1 à 15 jours. Elle dure pendant
cinq jours en moyenne. Les signes cliniques
observés sont des troubles digestifs à type d'anorexie,
de nausées, des vomissements, des douleurs
abdominales, un syndrome pseudo grippal avec une
fièvre, des arthralgies, des myalgies et
exceptionnellement des éruptions cutanées. Une
cytolyse hépatique en phase de début est constatée
par l'augmentation de l'activité alanine
aminotransférase sérique (ALAT) .

32.
 La Phase d'état : accentuée par l'existence d'un
ictère et une grande cytolyse hépatique avec une
activité ALAT dépassant 10 à 100 fois la normale.
Cliniquement, elle se manifeste par une oligurie à
urines foncées et des selles décolorées. Ensuite,
s'installe un ictère débutant au niveau des
muqueuses puis s'étendant vers la peau en 5 à 10
jours.
• Les symptômes s'estompent en deux à trois mois.
L'activité ALAT se normalise en
approximativement six semaines

33.
2 -Autres formes cliniques :
 Formes anictériques ;
 Formes cholestatiques ;
 Formes prolongées et formes à rechutes
 Formes avec manifestations extra hépatiques
 Formes avec insuffisance hépatocellulaire grave :
hépatites fulminantes ou subfulminantes
 Hépatite chronique auto-immune.

34.
Diagnostic biologique

35.
Evolution des marqueurs de
l'infection:
 Dès l'apparition de l'ictère, les IgM anti-VHA sont décelables par
technique
ELISA . Elles atteignent le pic un mois après l’exposition et peuvent
demeurer jusqu'à un an . Elles témoignent d'une infection récente par le
virus.
 Les IgG apparaissent une semaine après les IgM et persistent toute la vie
conférant une activité neutralisante pour les futures expositions. Elles
témoignent d'une ancienne exposition au virus. La durabilité des IgG peut
être limitée dans le temps dans le cas d'une immunosuppression,
notamment dans l'infection par le VIH .
 La virémie est détectable, chez les hôtes immunocompétents, en
quelques jours suivant l'infection et persiste 3 à 4 semaines après , Elle
peut rester audelà de 4 semaines en présence d'immunosuppression

36.
• a) Prélèvements
Le diagnostic biologique du VHA peut se faire
sur plusieurs prélèvements.
- Culture et immuno-microscopie électronique :
selles dans un pot stérile.
- Biologie moléculaire : tube EDTA.
- Sérologie : tube sec.

37.
Diagnostic direct:
• Le diagnostic direct est un diagnostic biologique
mettant en évidence la présence directe soit du
VHA (culture cellulaire-Microscopie électronique)
ou de l’un des ces constituants ( génome par
biologie moléculaire et les Ag viraux par
technique immuno-enzymatique)
Ces techniques ne sont pas effectuées en pratique
courante.

38.
Isolement du virus par culture :
• Les cellules FRhK4 du rein de singe
d'origine simienne et les cellules MRC5 des
fibroblastes humains représentent des
systèmes de culture du virus , mais la culture
reste sans intérêt pour le diagnostic du fait de
la réplication lente du virus et de son ECP
très réduit .

39.
Détection des particules virales dans
les selles par immuno-microscopie
électronique :
Des extraits de selles concentrés et purifiés sont
utilisés en présence d'un immun-sérum anti-VHA.
Ainsi, les particules virales s'agglomèrent en
agrégats qui renferment des formations
icosaédriques .
Cette technique est peu sensible en raison du
seuil de détection élevée (106 particules/ml)

40.
Détection des antigènes
 technique immuno-enzymatique ELISA dans les
selles;
L'antigène est repéré par un anti-VHA marqué d'une
enzyme. la sensibilité de cette technique est limitée.
 radio-immunologie en phase solide (RIA): l'antigène
est mis sur un support comportant un anti-VHA à sa
surface. Secondairement, un anti VHA radioactif
marqué à l'iode 125 permet la mise en évidence de
l'antigène .

41.
Détection du génome dans le plasma
et/ou dans les selles et/ou dans le
foie :
• la détection de l'ARN du VHA se fait dans le
sang lors de la virémie, dans les selles, voire
dans le foie au moment de la cytolyse par
technique de biologie moléculaire fondée sur
la transcription inverse de l'ARN virale suivie
de son amplification par PCR (RT-PCR).

42.
• La séquence amplifiée se place dans la zone 5' non
codante. L'amplification génique de la zone VP1 -2A
permet de distinguer les différentes souches du VHA
au cours d'une épidémie,
• Au niveau du foie, la détection in situ du génome se
fait par immunofluorescence ou immuno-peroxydase
• La RT PCR en temps réel avec sonde d'hybridation aide
à quantifier le nombre de copies d’ARN existant dans
l'échantillon. Elle a remplacé la RT PCR classique où
plusieurs couples d'amorces sont indispensables pour
la caractérisation du génome des souches virales

43.
5-5-Diagnostic indirect:
 Détection des IgM anti-VHA :. Elles sont
décelées essentiellement par ELISA
immunocapture.
Ces anticorps représentent le marqueur d'une
infection aigue par le VHA. Ils peuvent être
aussi détectés à la suite d'une vaccination
récente contre le virus

44.
 Détection des IgT anti- VHA : Les différents
isotypes formés en réponse à l'infection à
savoir l'IgM, l'IgG et l'IgA sont contenus dans
les IgT anti-VHA

45.
• i ls sont repérés dans le sérum par immuno-compétition.
• En dehors d'une hépatite aigue, les IgT contiennent
majoritairement les IgG indiquant ainsi la présence d'une
immunité naturelle ou post vaccinale contre le virus.
• Les IgT anti-VHA évaluent le statut immunitaire envers le virus
 Avidité des IgG anti-VHA : la technique se base sur l'utilisation de
l'urée qui permet de dénaturer et de décomposer les IgG anti VHA
se manifestant en début de l'infection et possédant une affinité
faible pour leurs cibles antigéniques

46.
• . Un test ELISA IgG anti-VHA, avec ou sans urée est effectué pour le même
échantillon. L'index d'avidité est ainsi mesuré selon la formule :
Il permet de distinguer les IgG constitués au cours de la primo-infection de
celles constituées à distance. Après la primo-infection, les IgG obtiennent une
maturation d'affinité pour leurs cibles s'exprimant par un indice d'avidité faible
en cas de primo-infection et par un index élevé en dehors de celle-ci .
Un index <50% indique une primo-infection probable, tandis qu'un index >70%
révèle un infection ancienne probable. Un index se situant entre 50 et 70% est
non différenciant

47.
• l'avidité des IgG joue aussi un rôle dans le
diagnostic différentiel de l'hépatite virale
aigue A. En effet, plusieurs pathologies auto-
immunes et infections virales peuvent avoir
une symptomatologie hépatique imposant la
recherche d'IgM anti VHA. L'avidité des IgG
permet ainsi de trancher.

48.
Prophylaxie :
• Après plusieurs années, l'immunothérapie active ou vaccination est
devenue disponible.
• Havrix fut le premier vaccin commercialisé en 1992 entier
inactivé par le formol et adsorbé sur hydroxyde d'aluminium préparé à partir de
la souche virale de génotype IB HM175 La forme chez l'adulte comporte
14400 unités ELISA, alors qu'il contient 720 unités ELISA chez l'enfant.
• Depuis 1997, un deuxième vaccin Avaxim® élaboré de façon identique au premier a été
commercialisé.
• Le troisième vaccin Vaqta®, forme de la souche CR 326F, est mis sur le marché depuis 1999. Le
vaccin Epaxal est formé de 10 ug d'hémagglutinine de virus grippal, ainsi que de 500 unités RIA du
VHA.
• Il existe aussi un vaccin combiné contre le VHA et le VHB disponible depuis 1996
En Chine, des vaccins vivants atténués contre le VHA ont été développés à
partir des souches virales H2 et L-A-1. Après plusieurs passages en culture
cellulaire suivie de la diffusion au niveau des fibroblastes pulmonaires diploïdes
d'embryon humain, l'atténuation fut obtenue. Ils ont été commercialisés depuis
2008. Un essai vaccinal comprenant 1200 enfants fut élaboré durant une
endémie en 1998 dans la province Hebei en Chine. L'efficacité du vaccin fut
estimée à 95 %. Néanmoins, ils ne sont pas préconisés chez la femme enceinte et
les immunodéprimés

49.
Protocole vaccinal
•
Il s'agit de deux injections intramusculaires à six mois d'intervalle. Un
rappel peut être effectué dans les 5 ans si la deuxième dose n'a pas pu être
administrée 6 à 12 mois après la première injection
• . Le taux de séroconversion rapporté chez les sujets immunocompétents est
de 99.8%. Il est plus faible et se situe autour de 90% chez les groupes à risque,
les patients avec hépatopathie chronique ou coinfectés par le VIH .
Effets secondaires de la vaccination
La vaccination possède généralement une bonne tolérance. Mais, des
réactions indésirables peuvent être décrites chez l'enfant. Elles sont similaires à
ceux observés durant l'administration de vaccins pédiatriques. Elle se
manifestent par des réactions locales en relation avec la présence d'hydroxyde
d’aluminium tels la rougeur, la douleur et induration au point d'injection, se
résolvant en 2 jours. Les effets secondaires généraux sont rarement observées et
sont représentés par la fièvre, les céphalées, les nausées, les vertiges, l'asthénie
et la perte d'appétit .

50.
• Les contre-indications de la vaccination
Les contre-indications de la vaccination sont
l'hypersensibilité à l'alumine et une réaction
anaphylactique documentée à la suite d'une
administration d'une dose ancienne du vaccin .
• L'OMS recommande d'inclure la vaccination contre le
VHA dans le calendrier de vaccination des enfants de
plus d'un an pour les pays d'endémicité intermédiaire,
par l'administration d'une dose unique de vaccin
inactivé en raison de la forte incidence de l'hépatite A
et du bon rapport coût/efficacité

51.
Intérêt des antiviraux dans l'hépatite
A
En général, il n'existe pas d'indication de traitement antiviral au cours d'une
hépatite A. Cependant, il a été constaté que l'usage d'antiviraux pourrait
raccourcir la durée de la maladie et diminuer les symptômes. La prévention de
l’évolution vers l'hépatite fulminante pourrait être effectuée par un traitement
antiviral précoce des individus non vaccinés.
Ces antiviraux sont :
L'interféron pégylé
Amantadine : son mécanisme d'action se fait par inhibition de la
traduction dépendante du site interne d'entrée interne des ribosomes (IRES)
Cependant, les études pharmacocinétiques ont montré que les
concentrations plasmatiques maximales atteintes sont inférieures aux
concentrations efficaces, limitant ainsi son utilisation clinique

52.
HÉPATITE E

53.
caractère virologique:
Taxonomie
Le virus de l'hépatite E est un virus de la famille des Herpesviridae du genre Orthohepevirus .il possède
4 principaux génotypes.
• En se basant sur les génomes complets, les séquences des génotypes ont un degré de divergence
variant entre 22 et 27 %
• Chaque génotype est divisé en sous-génotypes : cinq pour le génotype 1 (1a,
1b, 1c, 1d, 1e), deux pour le génotype 2 (2a, 2b), dix pour le génotype 3 (3a 3b,
3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j) et sept pour le génotype 4 (4a, 4b, 4c ,4d, 4e ,4f,
4e). Les génotypes 1 et 2 sont strictement humains. Les génotypes 3 et 4 sont
identifiés chez l'homme et plusieurs animaux domestiques et sauvages

54.
1-2-Structure du virus:
• Le virus de l'hépatite E est un virus non enveloppé
d'environ 30-34 nm de diamètre qui possède une capside
icosaédrique .
• Son génome est formé par une molécule d'ARN simple brin
de polarité positive d'environ 7200 nucléotides. Il présente
une queue polyadénylée en son extrémité 3'et une coiffe
dans son extrémité 5'.
Il contient trois cadres ouverts de lecture : ORF1, ORF2 et
ORF3 entourés par deux régions non codantes. Ils
participent à la réplication et la transcription du génome
viral. Ces trois cadres codent respectivement les protéines
ORF1, ORF2 et ORF3

55.
• La protéine ORF1, est nomée la réplicase, c’ est une poly protéine
non
structurale formée de 1700 AA. Elle contient des domaines avec
plusieurs
activités enzymatiques, notamment la méthyle-transférase, l'ARN
hélicase et l'ARN polymérase ARN dépendante .
• La protéine ORF2 est la protéine de la capside. Elle se constitue de
660 acides aminés et possède un peptide signal Nterminal, et trois
sites potentiels de N-glycosylation. Cette protéine renferme 3
domaines différents : S (Shelly), M (Middle) et P (Protruding) .
• La protéine ORF3 est une protéine non structurale de 113 à 115
acides aminés. Elle contient deux domaines N-terminaux (D1 et D2)
et deux autres domaines (P1 et P2). Son rôle précis n'est pas bien
connu. Cependant, un rôle dans la sécrétion des particules virales,
ainsi qu'une activité viroporine lui ont été accordées

56.
Cycle de réplication:
les différentes phases du cycle infectieux du virus
de l'hépatite E restent mal élucidées en raison de
l'amplification virale difficile en culture cellulaire.
Cependant, les étapes suggérées sont présentées
comme celles-ci :
 Attachement du virus à la surface de la cellule
cible par des protéoglycanes à héparane sulfate.
 Interaction du virus avec des récepteurs
spécifiques non encore identifiés .
 Internalisation des particules virales dans la
cellule par endocytose.

57.
 Dissociation de la capside virale dans le cytoplasme, suivie de la
libération du génome viral .
 Traduction de l'ARN viral et synthèse de la protéine ORF1 qui
comporte la réplicase virale .
 Synthèse d'un ARN simple brin de polarité négative à partir de
l'ARN génomique de polarité positive par le biais de la réplicase
virale .
 Synthèse de nouveaux ARN génomiques (6) et ARN sous
génomiques de polarité positive .
 Traduction des ARN sous génomiques en protéines ORF2 et ORF3

58.
• La protéine ORF2 prend 2 voies : une voie productrice
dans laquelle elle demeure localisée du coté
cytosolique et détient un peptide signal non
fonctionnel permettant l'encapsidation du génome.
Elle s'assemble avec l'ARN (+) pour former des virions .
• Ces derniers, sont présents dans les corps multi
vésiculaires (MVB) et seront enveloppés par la suite
d'une couche bi-lipidique. Au niveau de cette couche,
la protéine ORF3 vient s’insérer.
• L'activité viroporine d'ORF3 permettra par la suite la
sécrétion des virions.

59.
• Une grande fraction de la protéine détient un peptide
signal (PS) fonctionnel qui permet sa translocation
dans la lumière du réticulum endoplasmique, suivant
ainsi la voie de sécrétion classique des protéines.
• Cette voie est dite non productrice . La protéine subit
ainsi des transformations post-traductionnelles comme
la Nglycosylation, la O-glycosylation et la sialylation.
• La protéine glycosylée ORF2g est ensuite clivée pour
former ORF2c. Ces deux dernières sont libérées dans
le sérum des individus infectés en importantes
quantités .

60.
Sensibilité et résistance
• Dans les milieux à haute teneur en sel, tel le chlorure de
césium, durant les cycles de congélation-décongélation et
durant un stockage à -20°C, les particules virales se
désintègrent vite
• Le virus est aussi sensible aux désinfectants, aux
antiseptiques habituels et aux agents physiques (rayons
ultraviolets) .
• En revanche, il résiste aux solvants lipidiques et à l'acidité
(ph de 3 à 5) expliquant sa présence dans le tractus gastro-
intestinal et dans les environnements naturels
désavantageux où il y'a exposition à la sécheresse et aux
températures élevées

61.
Epidémiologie
• Réservoir
L'hôte principal du virus est l'Homme, mais il
possède aussi un réservoir animal le différenciant
des autres virus de l'hépatite, notamment le porc
et le poulet . Il a été récemment identifié chez le
lapin , le rat , le furet et la chauve-souris .
• On peut aussi le trouver dans l’environnement
surtout dans l’eau contaminée par les déjections
des animaux porteurs du VHE

62.
Modes de transmission
• Le virus de l'hépatite E possède 4 voies de transmission :
• La transmission féco-orale : est la principale voie de transmission par
ingestion d'eau contaminée ou par les particules virales présentées dans
les selles. Ce moyen de propagation est donc favorisé par le manque de
contrôle d'évacuation des déchets et par le déficit des systèmes de
traitement de l’eau. Cette transmission correspond aux génotypes 1 et 2
du virus.
• Le virus se transmet aussi par consommation de viande de
porc, de sanglier, de cerf ou de gibier crue ou mal cuite et par
l'ingestion de saucisses disposées à partir du foie du porc. Les
génotypes 3 et 4 sont responsables de cette transmission zoonotique.

63.
• Transmission par contact interindividuel ou contact avec le
réservoir animal direct : expliquant la propagation du virus
chez les vétérinaires, les éleveurs, les bouchers et les
chasseurs.
• Transmission parentérale : liée à l'existence d'une virémie
transitoire durant la phase prodromique par transfusion de
produits sanguins contaminés. Cette voie est exceptionnelle
La transmission par injection d'héparine dérivée de la
muqueuse intestinale du porc est suggérée sans être
prouvée .
• Transmission maternofoetale : surtout durant le troisième
trimestre de la grossesse entraine une mortinatalité élevée
et un accouchement prématuré chez environ deux tiers des
femmes contaminées

64.
Réceptivité:
• La réceptivité est totale vis-à-vis du VHE. Tous les
patients non immunisés sont la cible du virus. Il
touche essentiellement la population jeune de 20
à 40 ans.
• L'hépatite E peut se manifester même après une
ancienne exposition. Ceci est dû à la présence
d'infections infra-cliniques, avec faible inoculum
qui n'aboutissent pas à la production d'anticorps

65.
Répartition géographique:
• Les quatre génotypes du VHE ont des répartitions
différentes selon l'endémicité de la maladie. L'infection
par le VHE survient sous 2 aspects :
• une épidémie touchant plusieurs sujets ou en cas
sporadiques au retour d'un voyage en région
d'endémie .
Les génotypes 1 et 2 entrainent des épidémies et des
cas sporadiques dans les zones moins développées
(Afrique, Asie centrale, Sud-est, Mexique).

66.
• Les pays en voie de développement se
caractérisent par des épidémies
touchant les jeunes adultes de 15 à 35 ans
avec prédominance masculine

67.
• Au niveau des pays développés, les génotypes à
transmission
essentiellement zoonotique engendrent des cas
sporadiques. Le génotype 3 possède une répartition
mondiale, tandis que le génotype 4 est endémique en Asie
(Japon, Corée, Chine, Taiwan) .
• Les patients symptomatiques sont en général âgés de plus
de 50 ans avec consommation excessive d'alcool ou ayant
une hépatopathie chronique sus jacente .
La transmission sanguine par transfusion est commune aux
pays développés et au niveau des pays à ressources
limitées .

68.
Histoire naturelle et
physiopathologie:
Histoire naturelle
La période d'incubation de l'hépatite E se situe
entre 15 et 60 jours. Elle dure moyennement 40
jours .
Dès la 3éme semaine, la virémie et l'excrétion
virale dans les selles sont positives. L'ARN viral se
négative dans le sang en une à deux semaines.
L'excrétion virale dans les selles se prolonge
durant une à trois semaines additionnelles

69.
Physiopathologie:
• La physiopathologie de l'hépatite E n'est pas
parfaitement connue. Après absorption digestive, le
virus se reproduit dans l'intestin, puis se dirige vers le
foie par la veine porte. Il se réplique par la suite dans le
cytoplasme des cellules hépatiques et cellules biliaires.
• L'excrétion dans la bile survient suivie de
l'excrétion dans les selles. La virémie est mise en
exergue dès le commencement des symptômes et dure
quelques jours après

70.
• La réplication virale dans le foie est détectable 7 jours après la
transmission du virus, mais le pourcentage d'hépatocytes infectés
reste méconnu.
• Bien que le VHE soit un virus hépatotrope, l’immunohistochimie
indique que la réplication peut également se produire au niveau
d'autres tissus tels le tractus gastrointestinal, les reins, le système
nerveux central et le placenta .
• Le VHE est faiblement cytopathique. En effet, la cytolyse hépatique
est due à la réponse cytotoxique immunitaire de l'hôte et non liée à
l'action directe du VHE. Ceci explique la symptomatologie
amoindrie chez les immunodéprimés, qui possèdent
habituellement une cytolyse moins intense et asymptomatique. La
virémie survient en effet plusieurs jours avant les manifestations
histopathologiques.

71.
Clinique:
1-Forme classique
Comporte une phase prodromique pré ictérique
avec fièvre, anorexie, nausées, céphalées, rash
cutané et douleurs abdominales qui durent 1 à 27
jours suivie d'une phase ictérique de 15 à 40 jours
contenant l'ictère avec urines foncées, des selles
décolorées et une hépatomégalie

72.
2-Forme asymptomatique
Pour 70 % des cas, l'infection par le VHE est asymptomatique. Elle se
révèle par une augmentation modérée isolée des transaminases .
3-Forme avec manifestations extra-hépatiques : rares, se manifestent
par:
 Atteinte neurologique : une atteinte centrale ou périphérique , comme le
syndrome de Guillain-Barré, le syndrome de Parsonage-Turner, la myélite
aigue transverse, la polyradiculite inflammatoire, l'encéphalite, la
myopathie et la neuropathie périphérique avec syndrome pyramidal
bilatéral.
 Atteinte hématologique : à type de thrombopénie profonde, d’anémie
hémolytique, de gammapathie monoclonale et de cryoglobulinémie.

73.
 Pancréatite aigüe : survenant généralement durant la deuxième ou
troisième semaine suivant l'apparition de l'ictère .
 Atteinte rénale : se manifestant par une néphropathie telle la
glomérulonéphrite membraneuse et membrano-proliférative
 Atteinte dermatologique : les lésions cutanées infantiles observées
au cours d'une hépatite virale E aigue sont l'exanthème maculo-
papuleux et le purpura rhumatoïde .
Ces symptômes diminuent après la rémission

74.
4-Forme chronique
Le VHE est responsable d'infection hépatique aigue. Néanmoins, il peut
engendrer une infection chronique en cas d'immunodépression.
Cette infection est définie par la persistance du virus dans les
prélèvements
sanguins durant plus de 6 mois .
Des cas d'hépatite E chronique ont été observées chez des patients
immunodéprimés, particulièrement les transplantés d'organes solides , les
patients traités par chimiothérapie pour hémopathies et les patients
atteints
par le virus de l'immunodéficience humaine ayant un taux de CD4 moins
de
250/mm3 .
L'infection chronique par le VHE est souvent non remarquable. La majorité
des transplantés sont asymptomatiques ou présentent uniquement de
l'ictère .
Le principal risque encouru est l'évolution vers la fibrose et vers la cirrhose
pouvant nécessiter une transplantation hépatique.

75.
• Chez les patients infectés par le VIH, l'infection par le VHE peut entrainer
une hépatite chronique rapidement progressive avec développement d'une
cirrhose à court terme. Des cas d'hépatite E chronique ont été décrits chez des
individus coinfectés par le VIH ayant un CD4<200 cellules/μL.
• L'infection par le VHE doit être considérée comme une infection opportuniste en
cas de coïnfection VIH et doit être dépistée en cas d'élévation inexpliquée des
aminotransférases ou en cas de fibrose de cause inconnue .
• Un unique cas d'hépatite évoluant vers la chronicité a été mentionné dans la
littérature. Il s'agit d'un sujet immunocompétent sans comorbidité préalable, dont
l'évolution après 18 mois fut marquée par une fibrose hépatique sévère. À
l'exception de ce sujet, les formes chroniques sont strictement l'apanage des
patients immunodéprimés

76.
-Hépatite E et grossesse:
 Le VHE entraine un tableau clinique grave chez la femme enceinte. Il
engendre durant le 3 ème trimestre de grossesse une mortalité
maternelle augmentée de 20 % .
Le décès survient dans un tableau d'hépatite fulminante se présentant par
une encéphalopathie, par un syndrome hémorragique et par une
insuffisance rénale. Ce tableau témoigne d'une nécrose aigue et massive
du foie de pronostic sévère .
La mort peut être due non seulement à l'hépatite fulminante, mais aussi aux
complications obstétricales engendrées telles l’éclampsie et l'hémorragie
entrainant des fausses couches .
 La transmission verticale maternofoetale du VHE est bien documentée.
Elle entraine un accouchement prématuré, une l'augmentation du risque
d'avortement et la survenue d'une hépatite aigue chez le nouveau-né.

77.
Hépatite E et Hépatopathie chronique
-L'hépatite E entraine une forme sévère chez les
sujets porteurs d'une hépatopathie chronique
préexistante telle la cirrhose. En effet, elle
cause une décompensation aigue induisant
une mortalité

78.
-Diagnostic
biologique

79.
-Circonstances de diagnostic:
La majorité des infections par le VHE sont
asymptomatiques ou paucisymptomatiques.
L'hépatite virale E doit être évoquée devant toute
hépatite aigue inexpliquée même en manque de
notion de voyage récent. Elle peut être aussi
révélée par des formes graves surtout en cas de
grossesse ou d'hépatopathie préexistante

80.
-Évolution des marqueurs de
l'infection:
• Depuis la troisième semaine, la virémie et l'excrétion
virale sont positives et devancent l'infection clinique
d'une à deux semaines. En une à deux semaines,
• l'ARN viral devient négatif dans le sang et également
lors de la normalisation des transaminases.
• L'excrétion virale dans les selles se prolonge plus et se
continue durant une à trois semaines additionnelles.
D'où l'intérêt de la recherche du virus dans les selles,
bien que la virémie soit négative

81.
• Durant l'hépatite virale E aigue, les IgM anti VHE
deviennent détectables
dans le sang dès le début des symptômes et persistent
jusqu'à6 mois après l'infection.
• les IgG se manifestent et durent plusieurs années.
• L'ARN viral est décelable dans le sang très précocement
durant l'infection. Il devient indétectable 5 à 6 semaines
après l'infection. Ensuite, l'ARN viral apparait dans les selles
après environ 2 semaines suivant la contamination. Cet
ARN est uniquement détectable durant la phase aigüe de
l’infection, tandis que sa sécrétion dans les selles est plus
prolongée

82.
• a) Prélèvements
Le diagnostic biologique du VHE peut se faire sur
plusieurs prélèvements.
- Culture et immuno-microscopie électronique :
selles dans un pot stérile.
- Biologie moléculaire ; tube EDTA.
- Sérologie : tube sec.

83.
Diagnostic direct:
• Isolement du virus par culture : Il existe plusieurs systèmes
de culture de réplication in vitro telle poumon humain, le
rein, le foie et les hépatocytes des macaques. Cependant, la
majorité de ces systèmes ne fournissent pas un titre élevé
de particules virale et
possèdent une faible reproductibilité .
• Détection des particules virales dans les selles par
immuno-microscopie électronique : la recherche des
particules virales dans les selles par immunoélectroscopie
est limitée par la difficulté de la technique, par sa
sensibilité minime et par la courte durée de l'excrétion
virale dans les fèces

84.
Détection du génome viral dans le
plasma et/ou dans les selles :
• par la RT-PCR associant une transcription inverse suivie d'une PCR
conventionnelle. ou en temps réel.
• La recherche du génome se fait par amplification génique après obtention
d'un ADNc par rétro transcription. La RT-PCR représente la méthode de
choix permettant une bonne sensibilité non corrélée au génotype
étudié.
• Elle offre aussi une identification précise de la virémie. En revanche,
cette technique s'avère limitée par le temps de circulation très bref du
virus dans
le sang et les selles, par le coût élevé et par l'exigence de matériel et
d'expertise
spécialisée.
• Cet intervalle se termine avec la disparition de l'ictère du malade.
• La phase de choix pour diagnostic l'infection correspond aux
deux premières semaines .

85.
• , différents types de PCR ont été introduits, y compris la PCR
en temps réel, la PCR multiplex et PCR nichée. Ces derniers sont
plus sensibles et plus rapides avec un pouvoir de détection pouvant
atteindre 10 à 100 copies de la cible ADN/ARN dans un échantillon [
À la différence de la PCR
conventionnelle, la PCR en temps réel minimise la contamination et
accélère l'analyse.
• Plusieurs kits et trousses commerciaux de PCR en temps réel ont
été développés, bien qu'ils soient variables en sensibilité et
spécificité. Ces kits sont représentés par : Light mix HEV, Ampli
Cube HEV 2.0 Kit, Ceeram kit et The Real Star HEV RT-PCR 1.0 kit

86.
• Deux zones indépendantes sont amplifiées par RT-PCR nichée ou PCR
classique : la première se localise dans le gène de la polymérase dans l'ORF1et
la deuxième se situe dans la zone 3' de l'ORF2 .
• La limite de détection des sondes ARN disponibles est de 7– 80 UI / ml
• l'hybridation moléculaire permet de préciser les génotypes des
souches sur les produits d'amplification.
• Les amplicons sont ensuite clonés dans un plasmide. Pour chaque souche de VHE,
trois clones au minimum subissent un séquençage . Une étude récente préconise
l'utilisation de la RT-PCR ciblant la zone ORF3, plutôt que la région ORF2 afin de
quantifier l'ARN viral des souches du génotype 3 .
• L'étude des produits de PCR par les enzymes de restriction permet de
préciser les génotypes des isolats du VHE. Ce génotypage possédé un intérêt
épidémiologique. En effet, il permet de distinguer un virus autochtone d'un virus
emporté d'une zone endémique et d'identifier le mode de contamination

87.
• Détection d'antigène de capside : l'antigène de la
capside virale peut être
détecté dans le sang des patients infectés avant le
début de la symptomatologie et persiste durant
environ 4 semaines..
• Il est réalisé à l'aide d'un test immunoenzymatique
indirect en sandwich avec une sensibilité estimée à 91
% et une spécificité de 100 % . Sa facilité de
réalisation, ainsi que son coût inferieur permettent le
dépistage sanguin et le diagnostic précoce de
l'infection

88.
-Diagnostic indirect:

89.
• Détection des IgM anti-VHE : Les IgM sont décelables au
commencement de la phase aigüe et sont les marqueurs
d'une infection aigue. Les techniques immuno-
enzymatiques utilisent des protéines recombinantes,
particulièrement les protéines de la capside ORF 2 et/ou
ORF 3 recombinantes du virus, ainsi que des peptides
comme sources d’antigènes .
Ces peptides sont généralement utilisés pour la
confirmation du résultat du test immunoenzymatique et
pour l'exclusion des réactions non spécifiques .
Les trousses commerciales disponibles varient selon la
spécificité et la sensibilité de chacune .

90.
Détection des IgG anti-VHE : les IgG sont les
marqueurs d'une infection ancienne.
Différentes trousses permettent leur
identification : la trousse Wantai avec une
sensibilité de 0,25 UI/ml,

91.
Interprétation des résultats
• Le diagnostic d'infection aigue repose essentiellement sur
la recherche d'IgM anti-VHE en premier lieu. Néanmoins,
l'indispensabilité de la recherche supplémentaire de l'ARN
viral dépend du statut immunitaire du patient.
• Chez l'immunocompétent, les IgM ont une bonne
sensibilité et spécificité pour retenir le diagnostic en cas de
positivité et de l'exclure en cas de négativité .
Cependant en cas d'infection par le virus Epstein-Barr et
par le cytomégalovirus, des faux positifs pour les IgM
peuvent être observés . La recherche de l'ARN par PCR est
donc plus spécifique .

92.
• En revanche, en cas d'immunodépression, la
détection d'IgM doit être
complétée par la recherche de l'ARN viral dans
le plasma ou dans les selles dont
la positivité indique la présence d’une
infection récente ou évolutive, alors que
sa négativité élimine l'existence de celle-ci .

93.
• Le test d'ARN garde ainsi son intérêt en cas
d'immunodépression avec sérologie négative,
• la recherche de l'ARN viral est nécessaire. Cette recherche
permet la caractérisation moléculaire et la délimitation de
l'infection chronique.
En effet, si l'ARN viral persiste durant 3 mois, l'atteinte
d'une clairance virale sans traitement devient peu
probable. Ce test possède aussi un intérêt pour la
surveillance surtout après réduction de
l'immunosuppression ou après l'initiation
de la thérapie antivirale pour s'assurer de la clairance virale
avant la déclaration de la guérison du patient.
Un algorithme diagnostique a été élaboré des virus à
transmission entérique

94.
• Cependant, le diagnostic de l'hépatite E pose toujours un problème. En
effet, le diagnostic différentiel du VHE est vaste. Outre les quatre autres
virus de l’hépatite, il existe plusieurs autres causes virales tels le
cytomégalovirus CMV et le virus d'Epstein-Barr (VEB). Les causes
infectieuses non virales comprennent les infections bactériennes comme
la leptospirose, la rickettsiose, la fièvre typhoïde et les infections
parasitaires telle la distomatose hépatique.
Les causes non infectieuses sont représentées par l'hépatite auto-
immune, le lupus érythémateux systémique et l'intoxication alcoolique .
L'infection par le VHE peut être donc sous diagnostiquée et ne pas être
considérée comme diagnostic potentiel.
• Le VHE est un virus émergent et sa connaissance reste encore limitée

95.
Prophylaxie:
Immunothérapie active
Le vaccin contre le VHE a pu être développé en se basant sur les propriétés
d’autoassemblage des peptides issus de la zone ORF2 codant à la capside virale.
Ces peptides comportent des propriétés identiques au virion natif.
Un unique vaccin utilisant un peptide recombinant de 239 AA ,
nommé Hécolin, est actuellement commercialisé en Chine depuis 2011 pour les
individus de plus de 16 ans. Son efficacité est estimée à 97 % . L'injection
de 3 doses sur 6 mois, engendre une séroconversion .
La population nécessitant cette vaccination n'est pas encore définie. Elle peut inclure
les voyageurs, la femme en âge de procréer en zone endémique et les transplantés
ou patients nécessitant une transplantation d'organes solides. La durabilité de la
protection reste méconnue .
L'administration chez la femme enceinte est possible .

96.
• 2-Mesures non spécifiques
Les mesures non spécifiques, d'importance
égale à la vaccination, jouent
un rôle important dans la prévention. Ils
reposent sur les mesures hygiéno-diététiques
limitant la transmission oro-fécale des deux
virus.

97.
Traitement:
• Le traitement des hépatites virales aigues est
essentiellement symptomatique
incluant le repos stricte, l'hydratation, l'éviction
de l'alcool, de la corticothérapie,
l'arrêt des œstroprogestatifs durant 3 à 6 mois et
la proscription de tout médicament
hépatotoxique . En général, la clairance virale est
obtenue spontanément

98.
-Traitement de l'hépatite aigue E
Au cours d'une hépatite E, un traitement
antiviral est indiqué en cas d'infection
chronique. Ce traitement inclut
essentiellement la réduction du
traitement immunosuppresseur, la Ribavirine
et l'Interféron - α

99.
• -Le Sofosbuvir :
Il a été récemment rapporté que le Sofosbuvir,
inhibiteur nucléotidique spécifique de l'hépatite C,
possède une activité antivirale contre la réplication du
VHE in vitro permettant un effet additif à la Ribavirine
Cependant, l'efficacité in vivo de ces observations in
vitro restent inconnue .
-Suivi virologique :
Une surveillance virologique après l'arrêt du traitement
permet de concrétiser l'élimination du virus.

100.
-Infection VHE et grossesse
La prise en charge de l'infection VHE chez la femme enceinte est
essentiellement symptomatique. L'utilisation de la Ribavirine et de
l'interféron
pégylé n'a pas été étudiée en raison de leurs risques augmentés de
tératogénicité
[100]. La terminaison de la grossesse peut être indiquée en cas
d'insuffisance
hépatique à médiation immunitaire telle le HELLP Syndrome et la
stéatose
hépatique aigue. Actuellement, il n'y a aucune preuve de bénéfice
thérapeutique
de l'interruption dans l'insuffisance hépatique aigue induite par le
VHE