1. Homocistinuria clásica
Actualización
Isidro Vitoria Miñana
Unidad de Nutrición y Metabolopatías.
Hospital La Fe.Valencia.
Vitoria_isi@gva.es
https://www.metabolicslafe.com
´

2. 2017
2018
2019

4. 1.-Recuerdo diagnóstico
2.-Genotipo-Fenotipo
3.-Fisiopatología
4.-Objetivo bioquímico y dudas tratamiento
5.-Nuevos tratamientos
Esquema

5. Hiperhomocisteinemia
(µmol/L)
0-15 15-50 50-100 > 100
leve moderada intensa

6. Aminoácido no estructural
No presente en proteínas
Adenosil-metionina es un
donador de metilos
DNA
Creatina,..
TRANSULFURACION
REMETILACION
1
2

7. TRANSULFURACION
1
REMETILACION
2
DESULFURACION
3

8. Diagnóstico
1. Homocisteína total elevada
• Asegurar que no toma piridoxina
(multivitamínicos)
• No útil aminograma…homocistina libre
2. Metionina elevada y cist(e)ina baja
3. Estudio enzimático y/o Mutaciones
Morris AA, Kožich V, Santra S et al.
Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency.
J Inherit Metab Dis. 2017 ;40:49-74.

9. Stabler SP, Korson M, Jethva R et al.
Metabolic profiling of total homocysteine and related compounds in hyperhomocysteinemia: utility and limitations in
diagnosing the cause of puzzling thrombophilia in a family.
JIMD Rep. 2013;11:149-63
Con 2 mg/día de piridoxina en polivitamínicos… Hcys normal en B6-resp.
1,4 mg B6/cap 2 mg B6/comp 10 mg B6/comp

10. Diagnóstico cribado
1. Primer nivel
1. Metionina elevada
2. Metionina/Fenilalanina
2. Segundo nivel: Homocisteína
3. ¿Panel de mutaciones frecuentes de CBS?
p.Thr191Met en 50-75 % de alelos españoles.
Huemer M, Kožich V, Rinaldo P, Baumgartner MR, Merinero B, Pasquini E, Ribes A, Blom HJ
Newborn screening for homocystinurias and methylation disorders: systematic review and proposed guidelines.
J Inherit Metab Dis. 2015 ;38:1007-19

11. Gen CBS….. > 180 mutaciones
c.833 T>C (p.Ile278Thr)
…..Mutación + común. 25 % alelos Europa
…..Homocigoto...Respondedor B6
c. 572 C>T (p.Thr191Met) (G307S en Irlanda)
......Mayoría alelos en Península Ibérica
......No respondedor B6
......Fenotipo variable no vascular
c.1330G>A (p.Asp444Asn)............trombosis
Genética

12. Genética

13. 1.-Recuerdo diagnóstico
2.-Genotipo-Fenotipo
3.-Fisiopatología
4.-Objetivo bioquímico y dudas tratamiento
5.-Nuevos tratamientos
Esquema

14. a.-Homocisteinilación de proteínas
b.-Estrés oxidativo
c.-Neurotoxicidad
Fisiopatología
Škovierová H, Vidomanová E, Mahmood S et al.
The Molecular and Cellular Effect of Homocysteine Metabolism Imbalance on Human Health.
Int J Mol Sci. 2016 ;17(10)

15. Homocisteinilación de proteínas
Modificación post-traslacional de las proteínas
methionyl-tRNA
synthetase
• Citotoxicidad
• Inactivación enzimática
• Degradación proteica
• Neoantígenos…….
….inflamación vascular
1.
Škovierová H, Vidomanová E, Mahmood S et al.
The Molecular and Cellular Effect of Homocysteine Metabolism Imbalance on Human Health.
Int J Mol Sci. 2016 ;17(10)
a

16. *
Jakubowski H
The pathophysiological hypothesis of homocysteine thiolactone-mediated vascular disease.
J Physiol Pharmacol 2008; 59 Suppl 9:155-67

17. Perła-Kajan J, Utyro O, Rusek M et al.
N-Homocysteinylation impairs collagen cross-linking in cystathionine β-synthase-deficient mice: a novel
mechanism of connective tissue abnormalities. FASEB J. 2016 ;30:3810-3821
Hcy-tiolactona se uniría a lisina.....alteración en entrecruzamiento
síntesis elastina colágeno
Alteraciones esqueléticas y articulares ( Morfotipo y rigideces*)
* En Marfan….laxitud

18. Vellecco V, Armogida C, Bucci M.
Hydrogen sulfide pathway and skeletal muscle: an introductory review.
Br J Pharmacol. 2018 ;175:3090-3099.
Habría otro mecanismo de producción de lesiones músculo-esqueléticas
Falta de formación de SH2 a partir de cisteína
Inhibición de PDE: fosfodiesterasas musculares

19. Andria G,Fowler B.Disorders of sulfur aminoacid metabolism.In:Saudubray JM,Van Berghe
G,Walter JH eds. In: Inborn Metabolic diseases.Springer.2016:p 311-321.
Interposición de Hcys entre los puentes de Cys-Cys
Alteración síntesis de fibrilina de las fibras zónula en el ojo
Fibras de zónula
(ligamento suspensorio
del cristalino)

20. Faverzani JL, Hammerschmidt TG, Sitta A, Deon M, Wajner M, Vargas CR.
Oxidative Stress in Homocystinuria Due to Cystathionine ß-Synthase Deficiency: Findings in Patients and in Animal Models.
Cell Mol Neurobiol. 2017 ;37:1477-1485
Estrés oxidativo b

21. Faverzani JL, Hammerschmidt TG, Sitta A, Deon M, Wajner M, Vargas CR.
Oxidative Stress in Homocystinuria Due to Cystathionine ß-Synthase Deficiency: Findings in Patients and in Animal Models.
Cell Mol Neurobiol. 2017 ;37:1477-1485

22. Vanzin CS, Biancini GB, Sitta A, Wayhs CAY, Pereira IN, Rockenbach F et al
Experimental evidence of oxidative stress in plasma of homocystinuric patients: a possible role for homocysteine.
Mol Genet Metab 2011;104:112–117
Estrés oxidativo
Proteínas
Carbonilo
Lípidos
Malondialdehido (MAD)
Al
diagnóstico
Con
tratamiento

23. Capacidad antioxidante
TAS
Al
diagnóstico
Con
tratamiento
Vanzin CS, Biancini GB, Sitta A, Wayhs CAY, Pereira IN, Rockenbach F et al
Experimental evidence of oxidative stress in plasma of homocystinuric patients: a possible role for homocysteine.
Mol Genet Metab 2011;104:112–117

24. Hcys
Sobreestimulación
receptores
Calcio
citoplásmico
Neurotoxicidad de Hcys
NMDA (N-metil-D-Asp) Glutamato
receptor en SNC
c
Moustafa AA, Hewedi DH, Eissa AM, Frydecka D, Misiak B.
Homocysteine levels in schizophrenia and affective disorders-focus on cognition.
Front Behav Neurosci. 2014 ;8:343
Cascada de
segundos
mensajeros

25. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN
Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria:
regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways.
FASEB J. 2014 ;28:4044-54
CGL:Cistationina-gamma-liasa
CDO:Cisteína-dioxigenasa
CSAD:cisteinsulfinato decarboxilasa
GOT1: Glutamico-oxaloacético transaminasa
cistoplásmico
GOT2: Glutamico-oxaloacético transaminasa
mitocondrial
Homocisteína
Cistationina
Cisteína
Cisteín-sulfato
CBS
CGL
CDO
3-Sulfinil-piruvato
Taurina
Hipotaurina
Piruvato
CSAD
GOT1/GOT2
Alfa-cetoglutarato
Glutamato
Glutation H2S
Sulfito
CBS/CSE

26. 1.-Recuerdo diagnóstico
2.-Genotipo-Fenotipo
3.-Fisiopatología
4.-Objetivo bioquímico y dudas tratamiento
5.-Nuevos tratamientos
Esquema

27. Tratamiento
Objetivo bioquímico (C)
1. Respondedores piridoxina (estabiliza CBS)
• Resp. totales…. tHcys < 50 µmol/L (10 % casos)
• Resp. parciales (+ dieta Met)….tHcys < 50 µmol/L (40 %)
2. No respondedores a piridoxina (50 % ,mayoría España)
• Homocisteína total < 100 µmol/L
• *Estudios fHcys (11) = tHcys (120)…no riesgo
*En DBS…tHCys t objetivo 60-70 µmol/L
Morris AA, Kožich V, Santra S et al.
Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency.
J Inherit Metab Dis 2017 ;40:49-74.

28. Objetivo tratamiento
Disminuir Hcys
Cofactor
remetilación
Aporte Met
Actividad
enzimática
residual
Piridoxina Tto. dietético Betaína1

29. Meeting of members
E-HOD Registry: CBS deficiency
SSIEM 2018. Athens
Respuesta a piridoxina
Respondedores
P49L, A114V,
I278T, R266K,
R336H
No respondedores
R125Q, E176K,
T191M, T262M,
G307S
1

30. Piridoxina, folato y B12
Couce ML, Balcells S, Sanchez-Pintos P, Aldamiz L, Toro M,Grinberg D.
Protocolo de homocistinuria
Protocolos de diagnóstico y tratamiento de los errores congénitos del metabolismo.AECOM.2017
Piridoxina
• Respondedores…. 100 – 250- 500-900 mg/d (según edad)
• No respondedores
• …. No evidencia en No Respondedores (grado D) (Guidelines,2017)
• …. 50-100 mg/d (ACV)*
Acido fólico
• 5-10 mg/día*
Vitamina B12
• Dieta …escaso aporte B12
• Si déficit… 1 mg/d a 1 mg/sem
*

31. Metionina en alimentos
Alimento
(en 100 g)
Prot
(g)
Metionina
(mg)
Carne (ternera) 19 445
Pescado (lenguado) 18 558
Huevo 13 380
Leche-yogur 3 – 3,5 83-110
Pan - cereales 6-9 160-250
Garbanzos 10-19 210-325
Fruta (manzana - kiwi) 0,3 - 2 1 - 24
Verdura (tomate - alcachofa) 0,9 – 3 7 - 65
Edad 1-4 años (mg/día) 150-450
Couce ML, Camba MJ
Alimentación en las aminoacidopatías. Aspectos nutricionales y dietéticos.
Ed. Universidade Santiago de Compostela.2010
PAVPMVPBV
Listas intercambios 25 mg Met/gr proteína
2

32. Objetivo tratamiento
Disminuir Hcys
Cofactor
remetilación
Aporte Met
Actividad
enzimática
residual
Piridoxina Tto. dietético Betaína 3

33. Betaína 3

34. Perry TL, Hansen S, Love DL, Crawford LE, Tischler B.
Treatment of homocystinuria with a low-methionine diet, supplemental cystine, and a methyl donor.
Lancet. 1968;2(7566):474-8
Primer paciente 7 a
tratada con dieta
(1968)

35. Betaína
Fuente
¿Alimentos ricos en betaína?
Alimento mg betaína/ 100 g
Salvado trigo 1339
Germen trigo 1240
Espinacas 645
Gambas 218
Pan trigo 201
Remolacha 114
Zeisel SH, Mar MH, Howe JC, Holden JM.
Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods
J Nutr 2003;133:1302-7.

36. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN
Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria:
regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways.
FASEB J. 2014 ;28:4044-54
CGL:Cistationina-gamma-liasa
CDO:Cisteína-dioxigenasa
CSAD:cisteinsulfinato decarboxilasa
GOT1: Glutamico-oxaloacético transaminasa
cistoplásmico
GOT2: Glutamico-oxaloacético transaminasa
mitocondrial
Homocisteína
Cistationina
Cisteína
Cisteín-sulfato
CBS
CGL
CDO
3-Sulfinil-piruvato
Taurina
Hipotaurina
Piruvato
CSAD
GOT1/GOT2
Alfa-cetoglutarato
Glutamato
Glutation H2S
Sulfito
CBS/CSE
*
* Cistina : 2 dímeros de cisteína

37. ¿Suplementos de cistina ?
Adam S, Almeida MF, Carbasius Weber E, Champion H et al.
Dietary practices in pyridoxine non-responsive homocystinuria: a European survey.
Mol Genet Metab. 2013 ;110:454-9.
Encuesta europea
…. Suplementos cistina (25 % centros – UK / Alemania)
…. Si niveles bajos: ¿cisteína (más difícil) o cistina (aminograma)?
…. Cantidad 2 g/día (< 16 años) ; 4 g/día (adultos)
(*) 100-200 mg/Kg/d
…. Problemas…..sabor, solubilidad, tolerancia digestiva
Preguntas sin resolver
… ¿Niveles ideales de Cys en pacientes tratados? (170 micromol/L UK)
…¿Es suficiente con la Cistina de los suplementos nutricionales?
*

38. 1.-Recuerdo diagnóstico
2.-Genotipo-Fenotipo
3.-Fisiopatología
4.-Objetivo bioquímico y dudas tratamiento
5.-Nuevos tratamientos
Esquema

39. Nuevos tratamientos
1.-Tratamiento enzimático sustitutivo
2.-Terapia inhibición de sustrato
3.-Activación de CBS – Chaperona
4.-Evitar consecuencias metabólicas
Taurina
Antioxidantes
.
Kumar T, Sharma GS, Singh LR.
Homocystinuria: Therapeutic approach.
Clin Chim Acta. 2016 ;458:55-62

40. Majtan T, Jones W Jr, Krijt J et al.
Enzyme Replacement Therapy Ameliorates Multiple Symptoms of Murine Homocystinuria
Mol Ther. 2018 ;26:834-844.
Ratones KO modelo I278T
Hcys
Cys
Cth
T.E.S.

41. Majtan T, Jones W Jr, Krijt J et al.
Enzyme Replacement Therapy Ameliorates Multiple Symptoms of Murine Homocystinuria
Mol Ther. 2018 ;26:834-844.
Zónula ciliar ocular

42. Majtan T
Enzyme Replacement Therapy in murine CBS-deficient homocystinuria
SSIEM Athens.2018
Dieta, betaína y TES
5 g/Kg Met
8 g/Kg Met
0,5 g/Kg Met

43. • Inicio 13-12-18
• Vía subcutánea
• 3 inyecc. semanales
• Fase 1/2 de EC (Clinical trial NCT03406611)
• Edades : 12- 65 años
• Valoración
• Homocisteína
• Función cognitiva
• Función visual
• Densitometría
• Calidad de vida
• Finalidad: Dosis y seguridad
Ensayo clinico

44. Erimetionasa
Enzima metionasa bacteriana encapsualda en hematíes
Infusión I.V. Mensual ?
Degrada Met…..baja Met…baja Hcys
• Estudios actuales: Preclínicos
Leuzzi V, Rossi L, Gabucci C, Nardecchia F, Magnani M.
Erythrocyte-mediated delivery of recombinant enzymes.
J Inherit Metab Dis. 2016 ;39:519-30
Terapia inhibición de sustrato

45. CBS
• Enzima tetrámera
• Arquitectura multi-dominio compleja
• Regulación complicada
Monómero con 551 aa
Efecto plegamiento por acción de SAM
(S-Adenosil-Metionina)
HCU es una
enfermedad
conformacional,
por plegado
anómalo de CBS
Agregación
Falta de
actividad
Mayoría
mutaciones
(missense)
Majtan T, Pey AL, Gimenez-Mascarell P et al.
Potential Pharmacological Chaperones for Cystathionine Beta-Synthase-Deficient Homocystinuria
Handb Exp Pharmacol. 2018;245:345-383.

46. Chaperona
Melenovská P, Kopecká J, Krijt J, Hnízda A, et al.
Chaperone therapy for homocystinuria: the rescue of CBS mutations by heme arginate.
J Inherit Metab Dis. 2015 ;38:287-94
Amino-oxyacetic acid
4-phenyl-butyric acid
Heme arginate
Mayor actividad en determinadas mutaciones
Heme arginate
• I.V.
• Estudios preclínicos

47. Ismail HM, Krishnamoorthy N, Al-Dewik N, Zayed H et al.
In silico and in vivo models for Qatari-specific classical homocystinuria as basis for development of novel therapies.
Hum Mutat. 2019 ;40:230-240
Qatar….Hcys – CBS…..1:1.800 RNV
Mutación prevalente p.R336C
Chaperonas en cultivos de tejidos…. No efecto positivo

48. Nuevos tratamientos
1.-Tratamiento enzimático sustitutivo
2.-Terapia inhibición de sustrato
3.-Activación de CBS – Chaperona
4.-Evitar consecuencias metabólicas
Taurina
Antioxidantes
.
Kumar T, Sharma GS, Singh LR.
Homocystinuria: Therapeutic approach.
Clin Chim Acta. 2016 ;458:55-62
Nuevos tratamientos
1.-Tratamiento enzimático sustitutivo
2.-Terapia inhibición de sustrato
3.-Activación de CBS – Chaperona
4.-Evitar consecuencias metabólicas
Taurina
Antioxidantes
.
Kumar T, Sharma GS, Singh LR.
Homocystinuria: Therapeutic approach.
Clin Chim Acta. 2016 ;458:55-62

49. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN
Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria:
regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways.
FASEB J. 2014 ;28:4044-54
CGL:Cistationina-gamma-liasa
CDO:Cisteína-dioxigenasa
CSAD:cisteinsulfinato decarboxilasa
GOT1: Glutamico-oxaloacético transaminasa
cistoplásmico
GOT2: Glutamico-oxaloacético transaminasa
mitocondrial
Homocisteína
Cistationina
Cisteína
Cisteín-sulfato
CBS
CGL
CDO
3-Sulfinil-piruvato
Taurina
Hipotaurina
Piruvato
CSAD
GOT1/GOT2
Alfa-cetoglutarato
Glutamato
Glutation H2S
Sulfito
CBS/CSE

50. • Clinical trial NCT01192828
• Taurina : 75 mg/Kg/d en dos dosis diarias durante 4 días
• Discreta mejoría en función endotelial (doppler arterial)
• No diferencias en marcadores de estrés oxidativo
• Lipídico: Thiobarbituric Acid Reactive Substances
(TBARS),derivado de MDA
• TNF-alfa
Ensayo clínico humanos

51. Faverzani JL, Hammerschmidt TG, Sitta A, Deon M, Wajner M, Vargas CR.
Oxidative Stress in Homocystinuria Due to Cystathionine ß-Synthase Deficiency: Findings in Patients and in Animal Models.
Cell Mol Neurobiol. 2017 ;37:1477-1485
Antioxidante
Inhibe
oxidación de
sustrato
Origen
Función
Elimina radicales
libres
Elimina oxidantes
Catalasa
Thioles
A. ascórbico
Produce
antioxidantes Isotiocianatos
Endógenos
Exógenos
Vitamina A
Vitamina E
Carotenoides
Carnitina
Enzimáticos
Catalasa
Superóxido dismutasa
Glutation reductasa
No enzimáticos
Albúmina
Transferina
Ceruloplasmina
Antioxidantes

52. Conclusiones 1

53. Fisiopatología
0-15 15-50 50-100 > 100
leve moderada intensa

54. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN
Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria:
regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways.
FASEB J. 2014 ;28:4044-54
Homocisteína
Cistationina
Cisteína
Cisteín-sulfato
CBS
CGL
CDO
3-Sulfinil-piruvato
Taurina
Hipotaurina
Piruvato
CSAD
GOT1/GOT2
Alfa-cetoglutarato
Glutamato
Glutation H2S
Sulfito
CBS/CSE
Piridoxina
Dieta, betaína
2

55. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN
Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria:
regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways.
FASEB J. 2014 ;28:4044-54
Homocisteína
Cistationina
Cisteína
Cisteín-sulfato
CBS
CGL
CDO
3-Sulfinil-piruvato
Taurina
Hipotaurina
Piruvato
CSAD
GOT1/GOT2
Alfa-cetoglutarato
Glutamato
Glutation H2S
Sulfito
CBS/CSE
Antioxidantes

56. Si necesitan contactar……
Isidro Vitoria Miñana
Unidad de Nutrición y Metabolopatías.
Hospital La Fe.Valencia.
vitoria_isi@gva.es
https://www.metabolicslafe.com
unidadnutricionmetabolopatias_lafe@gva.es
´
Muchas
gracias