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Homocistinuria 2019-slideshare

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Homocistinuria clásica por déficit de CBS (cistationina-beta-sintasa).
Actualización 2019: limitaciones del tratamiento actual y posibilidades de nuevos tratamientos.

Publicado en: Salud y medicina
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Homocistinuria 2019-slideshare

  1. 1. Homocistinuria clásica Actualización Isidro Vitoria Miñana Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital La Fe.Valencia. Vitoria_isi@gva.es https://www.metabolicslafe.com ´
  2. 2. 2017 2018 2019
  3. 3. 1.-Recuerdo diagnóstico 2.-Genotipo-Fenotipo 3.-Fisiopatología 4.-Objetivo bioquímico y dudas tratamiento 5.-Nuevos tratamientos Esquema
  4. 4. Hiperhomocisteinemia (µmol/L) 0-15 15-50 50-100 > 100 leve moderada intensa
  5. 5. Aminoácido no estructural No presente en proteínas Adenosil-metionina es un donador de metilos DNA Creatina,.. TRANSULFURACION REMETILACION 1 2
  6. 6. TRANSULFURACION 1 REMETILACION 2 DESULFURACION 3
  7. 7. Diagnóstico 1. Homocisteína total elevada • Asegurar que no toma piridoxina (multivitamínicos) • No útil aminograma…homocistina libre 2. Metionina elevada y cist(e)ina baja 3. Estudio enzimático y/o Mutaciones Morris AA, Kožich V, Santra S et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2017 ;40:49-74.
  8. 8. Stabler SP, Korson M, Jethva R et al. Metabolic profiling of total homocysteine and related compounds in hyperhomocysteinemia: utility and limitations in diagnosing the cause of puzzling thrombophilia in a family. JIMD Rep. 2013;11:149-63 Con 2 mg/día de piridoxina en polivitamínicos… Hcys normal en B6-resp. 1,4 mg B6/cap 2 mg B6/comp 10 mg B6/comp
  9. 9. Diagnóstico cribado 1. Primer nivel 1. Metionina elevada 2. Metionina/Fenilalanina 2. Segundo nivel: Homocisteína 3. ¿Panel de mutaciones frecuentes de CBS? p.Thr191Met en 50-75 % de alelos españoles. Huemer M, Kožich V, Rinaldo P, Baumgartner MR, Merinero B, Pasquini E, Ribes A, Blom HJ Newborn screening for homocystinurias and methylation disorders: systematic review and proposed guidelines. J Inherit Metab Dis. 2015 ;38:1007-19
  10. 10. Gen CBS….. > 180 mutaciones c.833 T>C (p.Ile278Thr) …..Mutación + común. 25 % alelos Europa …..Homocigoto...Respondedor B6 c. 572 C>T (p.Thr191Met) (G307S en Irlanda) ......Mayoría alelos en Península Ibérica ......No respondedor B6 ......Fenotipo variable no vascular c.1330G>A (p.Asp444Asn)............trombosis Genética
  11. 11. Genética
  12. 12. 1.-Recuerdo diagnóstico 2.-Genotipo-Fenotipo 3.-Fisiopatología 4.-Objetivo bioquímico y dudas tratamiento 5.-Nuevos tratamientos Esquema
  13. 13. a.-Homocisteinilación de proteínas b.-Estrés oxidativo c.-Neurotoxicidad Fisiopatología Škovierová H, Vidomanová E, Mahmood S et al. The Molecular and Cellular Effect of Homocysteine Metabolism Imbalance on Human Health. Int J Mol Sci. 2016 ;17(10)
  14. 14. Homocisteinilación de proteínas Modificación post-traslacional de las proteínas methionyl-tRNA synthetase • Citotoxicidad • Inactivación enzimática • Degradación proteica • Neoantígenos……. ….inflamación vascular 1. Škovierová H, Vidomanová E, Mahmood S et al. The Molecular and Cellular Effect of Homocysteine Metabolism Imbalance on Human Health. Int J Mol Sci. 2016 ;17(10) a
  15. 15. * Jakubowski H The pathophysiological hypothesis of homocysteine thiolactone-mediated vascular disease. J Physiol Pharmacol 2008; 59 Suppl 9:155-67
  16. 16. Perła-Kajan J, Utyro O, Rusek M et al. N-Homocysteinylation impairs collagen cross-linking in cystathionine β-synthase-deficient mice: a novel mechanism of connective tissue abnormalities. FASEB J. 2016 ;30:3810-3821 Hcy-tiolactona se uniría a lisina.....alteración en entrecruzamiento síntesis elastina colágeno Alteraciones esqueléticas y articulares ( Morfotipo y rigideces*) * En Marfan….laxitud
  17. 17. Vellecco V, Armogida C, Bucci M. Hydrogen sulfide pathway and skeletal muscle: an introductory review. Br J Pharmacol. 2018 ;175:3090-3099. Habría otro mecanismo de producción de lesiones músculo-esqueléticas Falta de formación de SH2 a partir de cisteína Inhibición de PDE: fosfodiesterasas musculares
  18. 18. Andria G,Fowler B.Disorders of sulfur aminoacid metabolism.In:Saudubray JM,Van Berghe G,Walter JH eds. In: Inborn Metabolic diseases.Springer.2016:p 311-321. Interposición de Hcys entre los puentes de Cys-Cys Alteración síntesis de fibrilina de las fibras zónula en el ojo Fibras de zónula (ligamento suspensorio del cristalino)
  19. 19. Faverzani JL, Hammerschmidt TG, Sitta A, Deon M, Wajner M, Vargas CR. Oxidative Stress in Homocystinuria Due to Cystathionine ß-Synthase Deficiency: Findings in Patients and in Animal Models. Cell Mol Neurobiol. 2017 ;37:1477-1485 Estrés oxidativo b
  20. 20. Faverzani JL, Hammerschmidt TG, Sitta A, Deon M, Wajner M, Vargas CR. Oxidative Stress in Homocystinuria Due to Cystathionine ß-Synthase Deficiency: Findings in Patients and in Animal Models. Cell Mol Neurobiol. 2017 ;37:1477-1485
  21. 21. Vanzin CS, Biancini GB, Sitta A, Wayhs CAY, Pereira IN, Rockenbach F et al Experimental evidence of oxidative stress in plasma of homocystinuric patients: a possible role for homocysteine. Mol Genet Metab 2011;104:112–117 Estrés oxidativo Proteínas Carbonilo Lípidos Malondialdehido (MAD) Al diagnóstico Con tratamiento
  22. 22. Capacidad antioxidante TAS Al diagnóstico Con tratamiento Vanzin CS, Biancini GB, Sitta A, Wayhs CAY, Pereira IN, Rockenbach F et al Experimental evidence of oxidative stress in plasma of homocystinuric patients: a possible role for homocysteine. Mol Genet Metab 2011;104:112–117
  23. 23. Hcys Sobreestimulación receptores Calcio citoplásmico Neurotoxicidad de Hcys NMDA (N-metil-D-Asp) Glutamato receptor en SNC c Moustafa AA, Hewedi DH, Eissa AM, Frydecka D, Misiak B. Homocysteine levels in schizophrenia and affective disorders-focus on cognition. Front Behav Neurosci. 2014 ;8:343 Cascada de segundos mensajeros
  24. 24. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria: regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways. FASEB J. 2014 ;28:4044-54 CGL:Cistationina-gamma-liasa CDO:Cisteína-dioxigenasa CSAD:cisteinsulfinato decarboxilasa GOT1: Glutamico-oxaloacético transaminasa cistoplásmico GOT2: Glutamico-oxaloacético transaminasa mitocondrial Homocisteína Cistationina Cisteína Cisteín-sulfato CBS CGL CDO 3-Sulfinil-piruvato Taurina Hipotaurina Piruvato CSAD GOT1/GOT2 Alfa-cetoglutarato Glutamato Glutation H2S Sulfito CBS/CSE
  25. 25. 1.-Recuerdo diagnóstico 2.-Genotipo-Fenotipo 3.-Fisiopatología 4.-Objetivo bioquímico y dudas tratamiento 5.-Nuevos tratamientos Esquema
  26. 26. Tratamiento Objetivo bioquímico (C) 1. Respondedores piridoxina (estabiliza CBS) • Resp. totales…. tHcys < 50 µmol/L (10 % casos) • Resp. parciales (+ dieta Met)….tHcys < 50 µmol/L (40 %) 2. No respondedores a piridoxina (50 % ,mayoría España) • Homocisteína total < 100 µmol/L • *Estudios fHcys (11) = tHcys (120)…no riesgo *En DBS…tHCys t objetivo 60-70 µmol/L Morris AA, Kožich V, Santra S et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency. J Inherit Metab Dis 2017 ;40:49-74.
  27. 27. Objetivo tratamiento Disminuir Hcys Cofactor remetilación Aporte Met Actividad enzimática residual Piridoxina Tto. dietético Betaína1
  28. 28. Meeting of members E-HOD Registry: CBS deficiency SSIEM 2018. Athens Respuesta a piridoxina Respondedores P49L, A114V, I278T, R266K, R336H No respondedores R125Q, E176K, T191M, T262M, G307S 1
  29. 29. Piridoxina, folato y B12 Couce ML, Balcells S, Sanchez-Pintos P, Aldamiz L, Toro M,Grinberg D. Protocolo de homocistinuria Protocolos de diagnóstico y tratamiento de los errores congénitos del metabolismo.AECOM.2017 Piridoxina • Respondedores…. 100 – 250- 500-900 mg/d (según edad) • No respondedores • …. No evidencia en No Respondedores (grado D) (Guidelines,2017) • …. 50-100 mg/d (ACV)* Acido fólico • 5-10 mg/día* Vitamina B12 • Dieta …escaso aporte B12 • Si déficit… 1 mg/d a 1 mg/sem *
  30. 30. Metionina en alimentos Alimento (en 100 g) Prot (g) Metionina (mg) Carne (ternera) 19 445 Pescado (lenguado) 18 558 Huevo 13 380 Leche-yogur 3 – 3,5 83-110 Pan - cereales 6-9 160-250 Garbanzos 10-19 210-325 Fruta (manzana - kiwi) 0,3 - 2 1 - 24 Verdura (tomate - alcachofa) 0,9 – 3 7 - 65 Edad 1-4 años (mg/día) 150-450 Couce ML, Camba MJ Alimentación en las aminoacidopatías. Aspectos nutricionales y dietéticos. Ed. Universidade Santiago de Compostela.2010 PAVPMVPBV Listas intercambios 25 mg Met/gr proteína 2
  31. 31. Objetivo tratamiento Disminuir Hcys Cofactor remetilación Aporte Met Actividad enzimática residual Piridoxina Tto. dietético Betaína 3
  32. 32. Betaína 3
  33. 33. Perry TL, Hansen S, Love DL, Crawford LE, Tischler B. Treatment of homocystinuria with a low-methionine diet, supplemental cystine, and a methyl donor. Lancet. 1968;2(7566):474-8 Primer paciente 7 a tratada con dieta (1968)
  34. 34. Betaína Fuente ¿Alimentos ricos en betaína? Alimento mg betaína/ 100 g Salvado trigo 1339 Germen trigo 1240 Espinacas 645 Gambas 218 Pan trigo 201 Remolacha 114 Zeisel SH, Mar MH, Howe JC, Holden JM. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods J Nutr 2003;133:1302-7.
  35. 35. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria: regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways. FASEB J. 2014 ;28:4044-54 CGL:Cistationina-gamma-liasa CDO:Cisteína-dioxigenasa CSAD:cisteinsulfinato decarboxilasa GOT1: Glutamico-oxaloacético transaminasa cistoplásmico GOT2: Glutamico-oxaloacético transaminasa mitocondrial Homocisteína Cistationina Cisteína Cisteín-sulfato CBS CGL CDO 3-Sulfinil-piruvato Taurina Hipotaurina Piruvato CSAD GOT1/GOT2 Alfa-cetoglutarato Glutamato Glutation H2S Sulfito CBS/CSE * * Cistina : 2 dímeros de cisteína
  36. 36. ¿Suplementos de cistina ? Adam S, Almeida MF, Carbasius Weber E, Champion H et al. Dietary practices in pyridoxine non-responsive homocystinuria: a European survey. Mol Genet Metab. 2013 ;110:454-9. Encuesta europea …. Suplementos cistina (25 % centros – UK / Alemania) …. Si niveles bajos: ¿cisteína (más difícil) o cistina (aminograma)? …. Cantidad 2 g/día (< 16 años) ; 4 g/día (adultos) (*) 100-200 mg/Kg/d …. Problemas…..sabor, solubilidad, tolerancia digestiva Preguntas sin resolver … ¿Niveles ideales de Cys en pacientes tratados? (170 micromol/L UK) …¿Es suficiente con la Cistina de los suplementos nutricionales? *
  37. 37. 1.-Recuerdo diagnóstico 2.-Genotipo-Fenotipo 3.-Fisiopatología 4.-Objetivo bioquímico y dudas tratamiento 5.-Nuevos tratamientos Esquema
  38. 38. Nuevos tratamientos 1.-Tratamiento enzimático sustitutivo 2.-Terapia inhibición de sustrato 3.-Activación de CBS – Chaperona 4.-Evitar consecuencias metabólicas Taurina Antioxidantes . Kumar T, Sharma GS, Singh LR. Homocystinuria: Therapeutic approach. Clin Chim Acta. 2016 ;458:55-62
  39. 39. Majtan T, Jones W Jr, Krijt J et al. Enzyme Replacement Therapy Ameliorates Multiple Symptoms of Murine Homocystinuria Mol Ther. 2018 ;26:834-844. Ratones KO modelo I278T Hcys Cys Cth T.E.S.
  40. 40. Majtan T, Jones W Jr, Krijt J et al. Enzyme Replacement Therapy Ameliorates Multiple Symptoms of Murine Homocystinuria Mol Ther. 2018 ;26:834-844. Zónula ciliar ocular
  41. 41. Majtan T Enzyme Replacement Therapy in murine CBS-deficient homocystinuria SSIEM Athens.2018 Dieta, betaína y TES 5 g/Kg Met 8 g/Kg Met 0,5 g/Kg Met
  42. 42. • Inicio 13-12-18 • Vía subcutánea • 3 inyecc. semanales • Fase 1/2 de EC (Clinical trial NCT03406611) • Edades : 12- 65 años • Valoración • Homocisteína • Función cognitiva • Función visual • Densitometría • Calidad de vida • Finalidad: Dosis y seguridad Ensayo clinico
  43. 43. Erimetionasa Enzima metionasa bacteriana encapsualda en hematíes Infusión I.V. Mensual ? Degrada Met…..baja Met…baja Hcys • Estudios actuales: Preclínicos Leuzzi V, Rossi L, Gabucci C, Nardecchia F, Magnani M. Erythrocyte-mediated delivery of recombinant enzymes. J Inherit Metab Dis. 2016 ;39:519-30 Terapia inhibición de sustrato
  44. 44. CBS • Enzima tetrámera • Arquitectura multi-dominio compleja • Regulación complicada Monómero con 551 aa Efecto plegamiento por acción de SAM (S-Adenosil-Metionina) HCU es una enfermedad conformacional, por plegado anómalo de CBS Agregación Falta de actividad Mayoría mutaciones (missense) Majtan T, Pey AL, Gimenez-Mascarell P et al. Potential Pharmacological Chaperones for Cystathionine Beta-Synthase-Deficient Homocystinuria Handb Exp Pharmacol. 2018;245:345-383.
  45. 45. Chaperona Melenovská P, Kopecká J, Krijt J, Hnízda A, et al. Chaperone therapy for homocystinuria: the rescue of CBS mutations by heme arginate. J Inherit Metab Dis. 2015 ;38:287-94 Amino-oxyacetic acid 4-phenyl-butyric acid Heme arginate Mayor actividad en determinadas mutaciones Heme arginate • I.V. • Estudios preclínicos
  46. 46. Ismail HM, Krishnamoorthy N, Al-Dewik N, Zayed H et al. In silico and in vivo models for Qatari-specific classical homocystinuria as basis for development of novel therapies. Hum Mutat. 2019 ;40:230-240 Qatar….Hcys – CBS…..1:1.800 RNV Mutación prevalente p.R336C Chaperonas en cultivos de tejidos…. No efecto positivo
  47. 47. Nuevos tratamientos 1.-Tratamiento enzimático sustitutivo 2.-Terapia inhibición de sustrato 3.-Activación de CBS – Chaperona 4.-Evitar consecuencias metabólicas Taurina Antioxidantes . Kumar T, Sharma GS, Singh LR. Homocystinuria: Therapeutic approach. Clin Chim Acta. 2016 ;458:55-62 Nuevos tratamientos 1.-Tratamiento enzimático sustitutivo 2.-Terapia inhibición de sustrato 3.-Activación de CBS – Chaperona 4.-Evitar consecuencias metabólicas Taurina Antioxidantes . Kumar T, Sharma GS, Singh LR. Homocystinuria: Therapeutic approach. Clin Chim Acta. 2016 ;458:55-62
  48. 48. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria: regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways. FASEB J. 2014 ;28:4044-54 CGL:Cistationina-gamma-liasa CDO:Cisteína-dioxigenasa CSAD:cisteinsulfinato decarboxilasa GOT1: Glutamico-oxaloacético transaminasa cistoplásmico GOT2: Glutamico-oxaloacético transaminasa mitocondrial Homocisteína Cistationina Cisteína Cisteín-sulfato CBS CGL CDO 3-Sulfinil-piruvato Taurina Hipotaurina Piruvato CSAD GOT1/GOT2 Alfa-cetoglutarato Glutamato Glutation H2S Sulfito CBS/CSE
  49. 49. • Clinical trial NCT01192828 • Taurina : 75 mg/Kg/d en dos dosis diarias durante 4 días • Discreta mejoría en función endotelial (doppler arterial) • No diferencias en marcadores de estrés oxidativo • Lipídico: Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TBARS),derivado de MDA • TNF-alfa Ensayo clínico humanos
  50. 50. Faverzani JL, Hammerschmidt TG, Sitta A, Deon M, Wajner M, Vargas CR. Oxidative Stress in Homocystinuria Due to Cystathionine ß-Synthase Deficiency: Findings in Patients and in Animal Models. Cell Mol Neurobiol. 2017 ;37:1477-1485 Antioxidante Inhibe oxidación de sustrato Origen Función Elimina radicales libres Elimina oxidantes Catalasa Thioles A. ascórbico Produce antioxidantes Isotiocianatos Endógenos Exógenos Vitamina A Vitamina E Carotenoides Carnitina Enzimáticos Catalasa Superóxido dismutasa Glutation reductasa No enzimáticos Albúmina Transferina Ceruloplasmina Antioxidantes
  51. 51. Conclusiones 1
  52. 52. Fisiopatología 0-15 15-50 50-100 > 100 leve moderada intensa
  53. 53. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria: regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways. FASEB J. 2014 ;28:4044-54 Homocisteína Cistationina Cisteína Cisteín-sulfato CBS CGL CDO 3-Sulfinil-piruvato Taurina Hipotaurina Piruvato CSAD GOT1/GOT2 Alfa-cetoglutarato Glutamato Glutation H2S Sulfito CBS/CSE Piridoxina Dieta, betaína 2
  54. 54. Jiang H, Stabler SP, Allen RH, Abman SH, Maclean KN Altered hepatic sulfur metabolism in cystathionine β-synthase-deficient homocistinuria: regulatory role of taurine on competing cysteine oxidation pathways. FASEB J. 2014 ;28:4044-54 Homocisteína Cistationina Cisteína Cisteín-sulfato CBS CGL CDO 3-Sulfinil-piruvato Taurina Hipotaurina Piruvato CSAD GOT1/GOT2 Alfa-cetoglutarato Glutamato Glutation H2S Sulfito CBS/CSE Antioxidantes
  55. 55. Si necesitan contactar…… Isidro Vitoria Miñana Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital La Fe.Valencia. vitoria_isi@gva.es https://www.metabolicslafe.com unidadnutricionmetabolopatias_lafe@gva.es ´ Muchas gracias

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