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ARTICULO CIENTIFICO:Deficiencia de la enzima mevalonato quinasa (MVK) como causante de la hiperinmunoglobulemia D

La mevalonato quinasa (MVK) es la enzima primera en actuar en la biosíntesis de colesterol. Su deficiencia está relacionada con el síndrome de hiperinmunoglobulemia D (HIDS), donde los pacientes presentan ataques febriles y un pequeño grupo de ellos pudieran presentar trastornos neurológicos en diferentes grados, como retraso mental, síntomas oculares, epilepsia y ataxia. A causa de todo ello, el pronóstico de vida se ve seriamente comprometido. Las pruebas de laboratorio arrojan como resultados niveles altos de inmunoglobulina D (IgD) junto con aumento de la secreción de ácido mevalónico. El diagnostico se confirma con la detección de actividades bajas de mevalonato quinasa o ante la presencia de mutaciones genéticas. Hasta la fecha no se tiene un tratamiento efectivo, pero la simvastatina, un inhibidor de la HMG-COA reductasa, y la anakinra han demostrado buenos resultados sobre el HIDS.

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ARTICULO CIENTIFICO:Deficiencia de la enzima mevalonato quinasa (MVK) como causante de la hiperinmunoglobulemia D

  1. 1. Autor: Álvarez Cajas Joshua1 Tutor: Dr. Cañarte Jorge2 1Estudiante del 4to semestre de la cátedra de Inmunología de la Universidad Técnica de Manabí 2Docente de la Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela de Medicina. Resumen La mevalonato quinasa (MVK) es la enzima primera en actuar en la biosíntesis de colesterol. Su deficiencia está relacionada con el síndrome de hiperinmunoglobulemia D (HIDS), donde los pacientes presentan ataques febriles y un pequeño grupo de ellos pudieran presentar trastornos neurológicos en diferentes grados, como retraso mental, síntomas oculares, epilepsia y ataxia. A causa de todo ello, el pronóstico de vida se ve seriamente comprometido. Las pruebas de laboratorio arrojan como resultados niveles altos de inmunoglobulina D (IgD) junto con aumento de la secreción de ácido mevalónico. El diagnostico se confirma con la detección de actividades bajas de mevalonato quinasa o ante la presencia de mutaciones genéticas. Hasta la fecha no se tiene un tratamiento efectivo, pero la simvastatina, un inhibidor de la HMG-COA reductasa, y la anakinra han demostrado buenos resultados sobre el HIDS. Palabras clave: síndrome de hiperinmunoglobulemia, mevalonato quinasa, Inmunoglobulina D. Summary Mevalonate kinase (MVK) is the first enzyme to act in cholesterol biosynthesis. Its deficiency is related to the syndrome of hyperimmunoglobulemia D (HIDS), where patients have febrile attacks and a small group of them could present neurological disorders in different degrees, such as mental retardation, eye symptoms, epilepsy and ataxia. Because of all this, the life forecast is seriously compromised. Laboratory tests show high levels of immunoglobulin D (IgD) along with increased secretion of Deficiencia de la enzima mevalonato quinasa (MVK) como causante de la hiperinmunoglobulemia D
  2. 2. mevalonic acid. The diagnosis is confirmed by the detection of low activities of mevalonate kinase or the presence of genetic mutations. To date there is no effective treatment, but simvastatin, an inhibitor of HMG-COA reductase, and anakinra have shown good results on HIDS. Key words: hyperimmunoglobulin syndrome, mevalonate kinase, immunoglobulin D. Introducción La hiperinmunoglobulemia D o síndrome de hiperinmunoglobulinemia D es catalogada como la forma menos grave de la deficiencia de mevalonato quinasa, una enfermedad metabólica. La hiperinmunoglobulemia D se considerada una enfermedad autoinflamatoria autosómica recesiva perteneciente al grupo de las fiebres periódicas monogénicas, debido a la aparición repentina de inflamación crónica inexplicable, acompañado de periodos de fiebre, dolor articular, linfadenopatías, erupción cutánea, dolor abdominal, aumento de inmunoglobulina D y reactantes de fase aguda (Kastner, 2010). Lo inusual de todo esto, es que los episodios se repiten periódicamente durante toda la vida. Inclusive los ataques pueden ser causados luego de la aplicación de una vacuna, ante estrés emocional o por esfuerzo físico. Se atribuye su causa a una mutación en el gen MVK, mismo que confiere instrucciones para sintetizar a la enzima mevalonato quinasa, provocando una deficiencia parcial de dicha enzima, que involucra la vía de la síntesis de los isoprenoides (Masters & Ferguson, 2016). La enzima mevalonato quinasa convierte el ácido mevalónico en mevalonato-5-fosfato, lo que constituye el segundo paso para la elaboración de colesterol, que luego se transformará en hormonas estiroideas y ácidos biliares, imprescindibles para la digestión de las grasas. La enzima mevalonato quinasa también ayuda a elaborar sustancias necesarias para ciertas funciones celulares, como el crecimiento celular, la maduración celular, la estructura de la célula, la actividad genética, producción y modificación de proteínas (Moussa & Aladbe, 2015). La modificación defectuosa de las proteínas da lugar a varios problemas, incluyendo una respuesta de inflamación exagerada y demasiada secreción de interleucina 1 (IL – 1).
  3. 3. Desarrollo El síndrome de hiperinmunoglobulinemia D está mediado por una continua sobreproducción y liberación de mediadores pro-inflamatorios (especialmente la interleucina 1β) y se identifica dentro de las enfermedades autoinflamatorias por sobre la de fiebres periódicas (Caorsi, 2012). Casi no se observan autoanticuerpos, pues usualmente están ausentes, pero se pudieran observar en ciertos síndromes. En gran parte de los individuos afectados, se evidencia en los primeros meses de vida con ataques febriles de inicio tosco, así como adenomegalias cervicales que generan dolor y sufrimiento abdominal acompañado con vómitos y diarrea (Uluca, et. al, 2015). Es probable que en ciertos casos también se observen cefaleas, irritabilidad, erupción cutánea eritematosa o urticariforme, hepatomegalia y esplenomegalia. A nivel genético, las enfermedades autoinmunes son poligénicas, complicadas o con múltiples etiologías, mientras que los trastornos autoinflamatorios son monogénicos que generalmente siguen un patrón hereditario definido (mendeliano). Este tipo de desórdenes autoinflamatorios son el resultado de una alteración de los procesos fisiológicos implementados en consecuencia de señales de peligro, ya sean endógenas o exógenas, que conllevan a reacciones inflamatorias de incremento anormal y mediadas por células (neutrófilos, monocitos) y moléculas (IL- 1β, IL-6, FNT) que son característicos del sistema inmune innato (Bader-Meunier, 2011). Son varias las mutaciones que perjudican a los receptores de reconocimiento de patrones (RRP) intracitoplasmáticos y sus reguladores, lo que promueve el aumento de la función de dichos receptores, que presiden la acumulación de estresores intracitoplasmáticos que accionan RRP o el descenso de un regulador citocínico negativo (Speletas, 2013). Sea cual fuera el caso, todos representan un incremento exagerado de las citocinas proinflamatorias. La disfunción de los procesos involucrados en la reacción a patógenos extracelulares sería la causante de las patologías mediadas por IL-1 y por activación de NF-kB, mientras que las anomalías de los procesos encaminados a la reacción a patógenos intracelulares iniciarían las interferonopatías. En los vertebrados, el inflamosoma se encarga de la activación de los mecanismos inflamatorios, estimulando la maduración de citocinas proinflamatorias,
  4. 4. por ejemplo, la IL-1β e IL-18 (Mandey, et. al, 2006). E incita a un tipo de muerte celular programada denominado pyroptosis, mismo que se diferencia de la apoptosis por contar con la intervención de la caspasa 1, que desarrolla un papel fundamental en la respuesta autoinflamatoria. Actualmente, se ha identificado cuatro inflamasomas que se vinculan con enfermedades autoinflamatorias en los seres humanos; tres poseen proteínas de la familia NLR (NLRP1, NLRP3 y NLRC4), en tanto que el cuarto corresponde a AIM-2, perteneciente a la familia de proteínas ALR (McDermott & Galon, 2000). Es importante destacar que, la hiperinmunoglobulemia D no es considerada como una inflamosomopatía propiamente dicha, porque la enzima mevalonato cinasa no pertenece a ese conjunto. La mutación más frecuente en el gen MVK es la variante V377I, normalmente se asocia a un fenotipo leve. Los niveles de ácido mevalónico urinario por lo general se incrementan durante las crisis pero se normalizan cuando éstas desaparecen. La inmunoglobulina IgA sérica se encuentra incrementada en la mayor parte de los pacientes, al igual que la IgD (Makay & Gattorno, 2012). La actividad enzimática disminuida de la MVK es una clave para el diagnóstico, pero el que sea determinado se reduce a laboratorios especializados. La gravedad clínica está sujeta a la actividad residual de la enzima (Wakil & Monies, 2015). Así, la deficiencia profunda conlleva al cuadro grave de aciduria mevalónica, mientras que si sucede algo totalmente opuesto del espectro clínico, se presenta la fiebre periódica MKD. Se describen tratamientos con agentes biológicos que impiden citocinas pro- inflamatorias, especialmente la IL-1, ha establecido ser eficaz en varios pacientes (Lachmann & Hawkins, 2009). No obstante, en otros casos no se hallan anomalías genéticas y el tratamiento es subóptimo, porque evalúan la posibilidadde alteraciones patogénicas en genes y vías aún no explorados. Conclusiones En conclusión, todas las enfermedades autoinflamatorias monogénicas son desórdenes raros que resultan en defectos del sistema inmune innato, iniciando excesiva reacción a señales de riesgo, ya sea con activación espontánea de vías inflamatorias o por pérdida de reguladores inhibitorios. Las proteínas codificadas por estos genes están vinculados en las vías reguladoras de la inflamación y son expresadas mayoritariamente en las células del sistema inmunológico innato.
  5. 5. Referencias Bader-Meunier, B. (2011). Mevalonate kinase deficiency: Survey of 50 patients. Pediatrics., 128, pp. E 152-e159. Recuperado de http://dx.doi.org/10.1542/peds.2010-3639 Caorsi, S. (2012). Biologic drugs in autoinflammatory síndromes Autoimmunity Reviews, 12, pp. 81-86. Recuperado de http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2012.07.027 Kastner, D. (2010). Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784-90. Lachmann, H., Hawkins, P. (2009). Developments in the scientific and clinical understanding of autoinflammatory disorders. Arthritis Res Ther; 11: 212. Makay, M., Gattorno, F. (2012). Mevalonate kinase deficiency-Different faces with separate treatments: Two cases and review of the literatura. Turk J Pediatr., 54, pp. 641-644. Mandey, M., Schneiders, J., Koster, H., Walterham, M. (2006). Mutational spectrum and genotype-phenotype correlations in mevalonate kinase deficiency Human Mutation. 27, pp. 796-802. Recuperado de http://dx.doi.org/10.1002/humu.20361 Masters, S., Ferguson, P. (2016). An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med; 360: 2426-37. McDermott, M., Galon, J. (2000). Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell; 97: 133-44. McGonagle, D., Aziz, A., Dickie, L., McDermott, M. (2009). An integrated classification of pediatric inflammatory diseases, based on the concepts of autoinflammation and immunological disease continuum. Pediatr Res; 65: 38- 45R. Meinzer, P., Quartier, L., Rossi, B. Bader-Meunier, P. Pillet, L. (2012). Efficacy of interleukin-1-targeting drugs in mevalonate kinase deficiency. Rheumatology (Oxford), 51, pp. 1855-1859. Moussa, B., Aladbe, R. (2015). Overloap of familial mediterranean fever and hyper igd syndrome in an arabic kindred. J Clin Immunol., 35, pp. 249-253. Recuperado de http://dx.doi.org/10.1007/s10875-015-0140-x
  6. 6. Santos, J. Aróstegui, M., Brito, C., Neves, M. (2014) Hyper-IgD and periodic fever syndrome: A new mutation (p.R277G) associated with a severe phenotypy Gene, 542, pp. 217-220. Recuperado de http://dx.doi.org/10.1016/j.gene.2014.03.031 Speletas, K. (2013). A case of hyperimmunoglobulinemia D syndrome successfully treated with canakinumab. Case Rep Rheumatol, pp. 795027. Uluca, A., Ece, V., Coskun, A. (2015). High frequency of E148Q sequence variation in children with familial Mediterranean fever in southeast Turke. Arch Argent Pediatr., 113, pp. 133-139. Recuperado de http://dx.doi.org/10.5546/aap.2015.133 Wakil, S., Monies, D. (2015). Association of a mutation in LACC1 with a monogenic form of systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum; 67: 288-95.

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