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Lecture:Immune Therapy for 3rd year MD Students

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Plan d'apprentissage
I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire
I.a. Construire le système immunitaire néonatal
I. b. Déficits Immunitaires
I. c. Immunité anti-infectieuse
I. d. Immunité des cancers
II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SSystèmeystème ImmunitaireImmunitaire
II. a. Maladies autoinflammatoires
II. b. Maladies autoimmunes
II. c. Maladies allergiques
III. Manipuler le Système Immunitaire en transplantation
IV. Manipuler le Système du Complément
reffe de moelle osseuse.
2. Thérapie génique dans ses propres cellules
souches
3. Thérapie de remplacement enzymatique, par injection
intramusculaire hebdomadaire d'une forme modifiée de
protéine ADA.hérapie ciblée
Anticorps MONOCLONAUX (Biothérapies anti cancers et maladies de système):
Bloquer l’Bloquer l’angiogénèseangiogénèse
Bloquer la proliférationBloquer la prolifération
IgG1
Cellule tumorale
1984
1984
Georges KöhlerCésar Mi
vaccin thérapeutique anti cancer
Bloquer les checkpointles checkpoint CTLA4 et PD1/PDL1
Thérapie anti-cytokines
Blocage de la signalisation cellulaire
Élimination des cellules Immunes
Blocage de l’afflux cellulaire
thérapie à base d’Immunoglobulines Intraveineuses
thérapie à base d’Immunoglobulines Intraveineuses
mmuno-thérapieanti allergie
Les anti IgE
Les patientsLes patients immunisésimmunisés::
Les patientsLes patients immunisésimmunisés::
Les patientsLes patients immunisésimmunisés::
Déficit en Complément est le PROTOTYPE des Autoimmune Immune Related Diseases (AID)
1. déficits avec infections à répititions
2. déficits avec autoinflamation (thromboinflammation)3. déficits à autoimmunité
4. les 3 en meme temps: autoinflammation provoqué par autoimmuité associée à
des infections
Maladies inflammatoires chroniques

Plan d'apprentissage
I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire
I.a. Construire le système immunitaire néonatal
I. b. Déficits Immunitaires
I. c. Immunité anti-infectieuse
I. d. Immunité des cancers
II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SSystèmeystème ImmunitaireImmunitaire
II. a. Maladies autoinflammatoires
II. b. Maladies autoimmunes
II. c. Maladies allergiques
III. Manipuler le Système Immunitaire en transplantation
IV. Manipuler le Système du Complément
reffe de moelle osseuse.
2. Thérapie génique dans ses propres cellules
souches
3. Thérapie de remplacement enzymatique, par injection
intramusculaire hebdomadaire d'une forme modifiée de
protéine ADA.hérapie ciblée
Anticorps MONOCLONAUX (Biothérapies anti cancers et maladies de système):
Bloquer l’Bloquer l’angiogénèseangiogénèse
Bloquer la proliférationBloquer la prolifération
IgG1
Cellule tumorale
1984
1984
Georges KöhlerCésar Mi
vaccin thérapeutique anti cancer
Bloquer les checkpointles checkpoint CTLA4 et PD1/PDL1
Thérapie anti-cytokines
Blocage de la signalisation cellulaire
Élimination des cellules Immunes
Blocage de l’afflux cellulaire
thérapie à base d’Immunoglobulines Intraveineuses
thérapie à base d’Immunoglobulines Intraveineuses
mmuno-thérapieanti allergie
Les anti IgE
Les patientsLes patients immunisésimmunisés::
Les patientsLes patients immunisésimmunisés::
Les patientsLes patients immunisésimmunisés::
Déficit en Complément est le PROTOTYPE des Autoimmune Immune Related Diseases (AID)
1. déficits avec infections à répititions
2. déficits avec autoinflamation (thromboinflammation)3. déficits à autoimmunité
4. les 3 en meme temps: autoinflammation provoqué par autoimmuité associée à
des infections
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  1. 1. ‫اﻟﻣﻧﺎﻋﺔ‬ ‫ﺟﮭﺎز‬ ‫ﻓﻲ‬ ‫اﻟطﺑﻲ‬ ‫اﻟﺗﺣﻛم‬‫اﻟﻣﻧﺎﻋﺔ‬ ‫ﺟﮭﺎز‬ ‫ﻓﻲ‬ ‫اﻟطﺑﻲ‬ ‫اﻟﺗﺣﻛم‬ Les Interventions ImmunologiquesLes Interventions Immunologiques ‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫ﲣﺼﺺ‬ ‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬ ‫اﻟﺼﻒ‬‫ﻃﺐ‬ ‫ﲣﺼﺺ‬ ‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬ ‫اﻟﺼﻒ‬ --‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬–– ‫ان‬‫ﺮ‬‫وﻫ‬ ‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬‫ان‬‫ﺮ‬‫وﻫ‬ ‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬ Dr. K. KERBOUADr. K. KERBOUA
  2. 2. ABONNERABONNER à cette PAGE pour recevoir les liens de Quiz et du matériel pédagogique supplémentaireQuiz et du matériel pédagogique supplémentaire DANS VOTRE MURDANS VOTRE MUR de facebook
  3. 3. Learning Objectives A la fin de ce cours, Vous pouvez: 1. Discutez les différentes situations cliniquesdifférentes situations cliniques nécessitant de l’intervention immunothérapeutique. 2. Comprendre les dessousles dessous des indications immunothérapeutiques 3. Comparez les différentes approches de l’immunomodulation en fonction de l’immunopathologie et de la spécificité clinique du patient A la fin de ce cours, Vous pouvez: 1. Discutez les différentes situations cliniquesdifférentes situations cliniques nécessitant de l’intervention immunothérapeutique. 2. Comprendre les dessousles dessous des indications immunothérapeutiques 3. Comparez les différentes approches de l’immunomodulation en fonction de l’immunopathologie et de la spécificité clinique du patient
  4. 4. Plan d'apprentissage I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire I. c. Immunité anti-infectieuse I. d. Immunité des cancers I.a. Construire le système immunitaire néonatal I. b. Déficits Immunitaires II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SSystèmeystème ImmunitaireImmunitaire III. Manipuler le Système Immunitaire en transplantation II. a. Maladies autoinflammatoires II. b. Maladies autoimmunes II. c. Maladies allergiques IV. Manipuler le Système du Complément
  5. 5. a. Construire le système immunitaire néonatal APRÈS LA NAISSANCE, le système immunitaire INTESTINAL entre dans un STADE DE DÉVELOPPEMENT CRITIQUE, dans lequel apparaissent des CELLULES TOLOGÈNES et PRO-INFLAMMATOIRES pour contribuer à la santé globale de l'hôte. Le MICROBIOTE et les élements alimentaires FAÇONNENT le système immunitaire néonatal, qui acquiert la capacité d'induire une tolérance contre les antigènes inoffensifs ou induisent des réponses immunitaires pro-inflammatoires contre les agents pathogènes. IgA Microbiote Glanes mammaires Vésicules extracellulaire Prébiotiques Probiotiques Cytokines Antigenes Cellules anticorps ALLAITEMENT Immunité des muqueuses de l’enfant MALT=400m2 Prébiotiques cytokines
  6. 6. Caractéristiques cliniques: Décits Immunitaires (IDD): résultent d'un défaut génétique ou problème de développement embryonnaire ou par facteurs acquis dans le système immunitaire, et est un syndrome caractérisé cliniquement par une infection (essentiellement). 1. Une susceptibilité accrue à l'infection, l'infection de pathogènes à faible virulence (opportunistes) 2. Augmentation de l'incidence de tumeurs malignes 3. Maladies auto-immune, hypersensibilité. b. Déficits Immunitaires I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire Décits Immunitaires peutvent être divisés en deux types: 1. Décits Immunitaires primaires, (PIDD) résultats d'un facteur GÉNÉTIQUE. 2. Décits Immunitaires secondaires, (SIDD) résultats de facteurs ACQUIS. Déficits Immunitaires Primitifs De l’immunité Innée “Humorale” “Combiné” De l’immunité Adaptative Complément Celulaire Celulaire
  7. 7. α1 α2 β γ albumine globuline 2. Syndrome de Bruton= agammaglobulinémie liéeà l’X (XLA) Analyse d'électrophorèse des protéines sériques Traitement: injecter les Immunoglobulines 1. Le déficit sélectif en IgA: l'immunodéficience la plus fréquente Traitement: allaitement, peu d'entre eux peuvent reprendre automatiquement la capacité de produire des IgA. prima immuno cienc disea “humor 1. Déficit de l’Immunité Humorale incidence de 1 cas pour 700 individus α1 α2 β γ (a) (b) (c) Traitement: injecter les Immunoglobulines Ogden Carr Bruton 1908-2003
  8. 8. 2. déficit de l' immunité cellulaire Ex: syndrome DiGeorge Traitement: Le thymus est cultivé pendant 12 à 21 jours avant la transplantation dans le muscle quadriceps du patient 3. déficits immunitaires combinés 22q11.2 Perte de l'immunité humorale et de l'immunité cellulaire en même temps. 1) Maladie d'immunodéficience combinée sévère liée à l'X (SCID lié à l'X, XSCID). 2) Maladies d'immunodéficience avec déficience enzymatique: adénosine déamines (ADA), nucléoside phosphorylase purine (PNP). Traitement: le remplacement de gènes défectueux, une fois identifiés, dans les cellules souches du patient avec un gène normal. 1. greffe de moelle osseuse. 2. Thérapie génique dans ses propres cellules souches 3. Thérapie de remplacement enzymatique, par injection intramusculaire hebdomadaire d'une forme modifiée de protéine ADA. Les deux enfants déficitaires en ADA fréquentent l'école Perte de l'immunité humorale et de l'immunité cellulaire en même temps. 1) Maladie d'immunodéficience combinée sévère liée à l'X (SCID lié à l'X, XSCID). 2) Maladies d'immunodéficience avec déficience enzymatique: adénosine déamines (ADA), nucléoside phosphorylase purine (PNP). Anderson and Blease
  9. 9. SYSTEME d’IMMUNO –SURVEILLANCE Immunité adaptativeImmunité Innée C. Immunité Anti-infectieuse I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire 1. Immunothérapie Active La vaccination Inflammation TLR Mémoire HLA Adjuvants (excipients!!) Antigènicité Ag: Naïf ou recombinant
  10. 10. «Vaccination» peut entraîner une augmentation de ces complexes immuns destructeurs par des MILLIERS de fois. VARIABILITÉ de la réaction inflammatoire
  11. 11. Vaccin disponible Vaccin disponible partiellement effectif Vaccin non disponible L’agents infectieux n’est pas encore dans le corps (thérapie préventive) C. Immunité Anti-infectieuse 1. Immunothérapie Active La vaccination I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire
  12. 12. Emil Adolf von Behring Le 100eme anniversaire du décès (31 Mars 1917) PREMIER PRIX NOBEL DE MÉDECINE L’immunothérapie passive à base d’anticorps POLYCLONAUX équins: L’agents infectieux ou la substance dangereuse est déjà dans le corps (thérapie corrective) C. Immunité Anti-infectieuse 2. Immunothérapie Passive: sérum polyclonal xénogénique I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire 1901 Se fixent sur la toxine bactérienne ou toxique pour former un complexe immun qui sera clearé de la circulation dans le système réticuloendothélial
  13. 13. (II) Thérapie Active (III) immunotherapie IL-2 IFN IL-15 IL-21 Vaccin Peptidique Vaccin CD Vaccin Genetique CD40 TCR or CAR genetic engineer g Approches générales pour l'immunothérapie contre le cancer (I) Thérapie cibléeIgG1 d. Immunité des cancers I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire IL-2 IFN IL-15 IL-21 TCR or CAR genetic engineer g Vaccin de Immunité Non Spécifique “BCG” Provocation de l’inflammation Ex: BCG dans le cancer de la véssie Ces agents déclenchent une réponse immunitaire innée à travers plusieurs TLR, ce qui peut fournir à la fois une ACTIVITÉ TUMORICIDE DIRECTE et un microenvironnement favorable au développement de l'immunité antitumorale. Dr. William Coley 1894
  14. 14. Anticorps MONOCLONAUX (Biothérapies anti cancers et maladies de système): 1984 Georges KöhlerCésar Milstein A. Thérapie ciblée IgG1 d. Immunité des cancers I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire 1984 Bloquer la proliférationBloquer la prolifération MortMort cellulairecellulaire Cellule tumorale Bloquer l’Bloquer l’angiogénèseangiogénèse
  15. 15. B; vaccin thérapeutique anti cancer Ex: Sipuleucel –T Sipuleucel –T Provenge active les cellules Immunes d. Immunité des cancers I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire Cellule immune au repos Activation+ multiplication Attaquer cancers de la prostate Sipuleucel –T Provenge active les cellules Immunes Charger la CD au repos avec du PAP et GMCSF
  16. 16. Antigen-HLA : TCR B7 : CD28 B7 : CTLA-4 Brake to e o Phase de Priming (Organes lymphoide IIaire) Phase Effectrice (Tissue peripherique) Migration T-cell Cellule Cancer Cellule Dendriticque T cell C.C. BloquerBloquer les checkpointles checkpoint CTLACTLA--44 et PDet PD--11/L/L11 d. Immunité des cancers I.I. RenforcerRenforcer lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire Modified from Jedd Wolchock, Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Brake to e o Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519. Dendritic cell T cell MHC TCR B7 CD28 CTLA-4 T cell Cancer cell MHCTCR PD-1 PD-L1 T cell Cellule Cancer Cellule Dendriticque T cell B7
  17. 17. Plan d'apprentissage I.I. Renforcer le Système Immunitaire II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire I. c. Immunité anti-infectieuse I. d. Immunité des cancers I.a. Construire le système immunitaire néonatal I. b. Déficits Immunitaires II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire III. Manipuler le Système Immunitaire en transplantation II. a. Maladies autoinflammatoires II. b. Maladies autoimmunes II. c. Maladies allergiques IV. Manipuler le Système du Complément
  18. 18. MODULERMODULER Système ImmunitaireSystème Immunitaire Maladies auto- inflammatoires Pathologies de la tolérance du soi Pathologies de la tolérance De l’envirronement AllergiesMaladies auto-immunes 1. Anticytokines 2. Anti protéines membranaires 3. Anti cytokine-Receptor 4. Les Ig IV 5. Les inhibiteurs de kinases Immunothérapie active Anti IgE Anti cytokines (recepteurs) 1. Anticytokines 2. Anti-inflammation Intolérance aux protéines alimentaires cits itaires 1. Anticytokines 2. Anti protéines membranaires 3. Anti cytokine-Receptor 4. Les Ig IV 5. Les inhibiteurs de kinases Immunothérapie active Anti IgE Anti cytokines (recepteurs) Intensité de la réponse immune État de l’ IMMUNE –SURVEILLANCE SYSTEM Le fléau des MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES
  19. 19. A1 — Urtica inflammato hydrocepha — Papillede B1 — Anter cataract with ichthyosis-li C1 — Gener interleukin- Amplified im D1 — Sagitt weighted se enhanceme elbow joint gangrenosum Extensive le lesion in PA E — Genera psoriasis (C F1 — Erythe chronic atyp lipodystroph (CANDLE) arrows) and CANDLE s Spécificité de ciblage Les maladies autoinflammatoires sont caractérisées par une activation pathologique apparemment NON PROVOQUÉE du système immunitaire inné EN L'ABSENCE D'AUTO-ANTICORPS OU DE LYMPHOCYTES T AUTORÉACTIFS. Petites molécules Small moleculesTaille II. a. Maladies auto-inflammatoires II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire A1 — Urtica inflammato hydrocepha — Papillede B1 — Anter cataract with ichthyosis-li C1 — Gener interleukin- Amplified im D1 — Sagitt weighted se enhanceme elbow joint gangrenosum Extensive le lesion in PA E — Genera psoriasis (C F1 — Erythe chronic atyp lipodystroph (CANDLE) arrows) and CANDLE s Moduation de la réponse inflammatoire Identification des maladies/genes Thérapie antiinflammatoire Biothérapie Complexité Supplément
  20. 20. Supplément
  21. 21. Pat es tol d les approches rationnelles ciblent l'activation des lymphocytes et l'inflammation subséquente Bloquer la prolifération de LT Anti IL2R Bloquer la signalisation Les inhibiteurs de calcineurine, Jaks et autres kinases Bloquer la costimulation Ig-CTLA4 II. B. Maladies auto-immunes II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire CPA TNF, IL1, IL6 Bloquer l’inflammation Anti IL1 Anti IL6R Ig-TNFR Bloquer la prolifération de LT Anti IL2R LT IL17A IL12, IL23 (P40) Bloquer l’inflammation Anti IL17A Bloquer les réponse TH1 et TH17: anti P40 INFLAMMATIONINFLAMMATION Bloquer l’adhésion Anti intégrine
  22. 22. Cytokines PYROGENES Anticorps MONOCLONAUX (Biothérapies maladies de système): Ces anticorps monoclonaux thérapeutiques se fixent sur la cytokines et assure sa clearance 1. thérapie Immunologique Ciblée A. Thérapie anti-cytokines II. b. Maladies auto-immunes II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire -zumab Georges K César Mils Inhibiteurs du TNF Inhibiteurs IL6 Inhibiteurs P40 (TH17)Inhibiteurs de IL-1 Polyarthrite Rhumatoïde Maladie de Crohn Polyarthrite Rhumatoïde Psoriasis Forte Immunogénicité Faible Immunogénicité
  23. 23. Psoriais En plus des anti TNFa précédents Summa biologic treatme psoriasi L'ustekinumabustekinumab, un anticorps monoclonal humain, fonctionne en inhibant la sous- unité p40 similaire des protéines IL-12 et IL-23. Les protéines IL-12 et IL-23 sont nécessaires pour activer une cascade de médiateurs inflammatoires responsables de la pathogenèse du psoriasis. L'inhibition de l'Ustekinumab de la voie ILde la voie IL-- 1212//2323 produit une suppression profonde de la lignée cellulaire Th1 et Th17 des cytokines et des chimiokines, ce qui entraîne une diparition spectaculaire du psoriasis. ILIL1212 ILIL2323 1. thérapie Immunologique Ciblée A. Thérapie anti-cytokines II. b. Maladies auto-immunes II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire L'ustekinumabustekinumab, un anticorps monoclonal humain, fonctionne en inhibant la sous- unité p40 similaire des protéines IL-12 et IL-23. Les protéines IL-12 et IL-23 sont nécessaires pour activer une cascade de médiateurs inflammatoires responsables de la pathogenèse du psoriasis. L'inhibition de l'Ustekinumab de la voie ILde la voie IL-- 1212//2323 produit une suppression profonde de la lignée cellulaire Th1 et Th17 des cytokines et des chimiokines, ce qui entraîne une diparition spectaculaire du psoriasis. ustekinumabustekinumabustekinumabustekinumab signalisation TH1 TNFa, IFNg, IL2 signalisation TH17 IL6, IL17, 21,22, TNFa, IFNg PAS DE PAS DE
  24. 24. Le suffixe "nib" indique un inhibiteur de type SMALL MOLÉCULE ("nib" est un acronyme de "inhiber") des kinases. Plus précisément, B. Blocage de la signalisation cellulaire le "tinib" est utilisé pour les inhibiteurs de la TYROSINE KINASE, "anib" pour les inhibiteurs de l'angiogenèse et le rafenib pour les inhibiteurs de la fibrosarcome (RAF) rapidement accélérés 1. thérapie Immunologique Ciblée II. B. Maladies auto-immunes II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire Inhibiteur de JAK 1 et JAK 3 qui médient la signalisation des récepteurs de cytokines partageant LA CHAÎNE GAMMA telles que IL-2, 4, 6, 7, 9, 15, 21 et gamma interféron alpha Tofacitinib noyau le "tinib" est utilisé pour les inhibiteurs de la TYROSINE KINASE, "anib" pour les inhibiteurs de l'angiogenèse et le rafenib pour les inhibiteurs de la fibrosarcome (RAF) rapidement accélérés Polyarthrite rhumatoïde, MICI
  25. 25. bleble s ofs of arthritisarthritis sis aresis are n.n. at are arthritis red, s soriasis blue. ficacy herapy C. Élimination des cellules Immunes Ces anticorps monoclonaux thérapeutiques se fixent sur les cellules et les éliminent ou sur des molécules pour neutraliser leurs fonctions Sécretion des autoanticorps LB plasmocyte 1. thérapie Immunologique Ciblée II. b. Maladies auto-immunes II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire bleble s ofs of arthritisarthritis sis aresis are n.n. at are arthritis red, s soriasis blue. ficacy herapy plasmocyte D. Blocage de l’afflux cellulaire ”Les Anti intégrines” Natalizumab: Activité contre l'intégrine Alpha4 avec sa sous-unité beta1 ou beta7 Utilisations: sclérose en plaques, maladie de Crohn Vedolizumab: Activité contre la sous-unité Alpha4 integrine beta7 Utilisation: maladie inflammatoire de l'intestin
  26. 26. oglobu Activité immuomodulatrice Activité antinflammatoire Modulation de la fonction des LB et LB et la production des Acs Neutralisation des pathogenes, toxines bactériennes et superantigene 2. thérapie à base d’Immunoglobulines Intraveineuses II. b. Maladies auto-immunes II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire IgIV Modulation de la fonction des LB et LB et la production des Acs Balance du réseau cytokinique Bloque les allo et aut- Acs et provoque un blocage naturel des AcsInhibition des C3a, C5a Induction de la production de l’IL10, IL1RA et TNF RA
  27. 27. Intestin sain Intestin dysbiotique Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI): 1. La maladie de crohn 2. La rectocolite ulcérative hémorragique (RCUH) Les mécanismes de pathogénie doivent etre considétés dans le contecte de l’environnement, le génome et le microbiote 2009 II. b. Maladies auto-immunes II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire 3. Transplantation de Microbiote fécale (FMT) Intestin sain Transplantation de Microbiote fécale (FMT) Donneur sains Traitement des formes résistantes des MICI
  28. 28. A. Immuno-thérapie Extraits ou proteines recombinantes de l’allergene à des doses croissantes en sublingual ou cutané pour dévier l’immunité adaptative à produire des IgG4 anti allergene au lieu des IgE TH2 spécifiques de l’allergenes II. C. Maladies Allergiques II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire CPA LTCD4+ LTreg Réduction de la production des IgE spécifiques de l’allergene TH2 spécifiques de l’allergenes Production des IgG4 spécifiques de l’allergene
  29. 29. Omalizumab l'anti-IgE est un Anticorp monoclonal humanisé, : Composé de 5% de séquences murines qui ont été greffées sur un cadre IgG1κ humain se Lie au domaine constant CH3 de la chaîne lourde de l'IgE = Même site par lequel l'IgE se lie à FceRI B. Les anti IgE Niveau des IgE controle l'expression de FceRI - FceRI non occupé par IgE a une demi-vie sur les mastocytes de 24 heures in vitro, alors que les récepteurs liés aux IgE restent exprimés durant toute la vie de la cellule - La densité de l'expression de FceRI sur les Basophiles humains correspond directement aux taux d'IgE sériques, où la liaison de l'IgE stabilise le récepteur à la surface de la cellule se Lie au domaine constant CH3 de la chaîne lourde de l'IgE = Même site par lequel l'IgE se lie à FceRI Inflammatio n allergique plasmocyte LB Commutation isotypique (switch) vers IgE Sécrétion d’IgE Anticorps IgE Mastocyte/Basophile Libération de médiateurs solubles Se fixe sur les IgE libres et diminue la fixation cellulaire Diminue l’expréssion des récepteurs de haute affinité Diminue la libération de médiateurs Diminue l’inflammation allergique Prévient l’exacerbation de l’asthme et réduit les symptomes
  30. 30. L'intolérance alimentaire est extrêmement répandue et on estime que 45% de la population pourrait être affectée. Contrairement à la réaction immédiate de l'allergie alimentaire, les symptômes d'intolérance alimentaire apparaissent souvent des heures ou même des jours plus tard. L'allergie alimentaire est assez rare car seulement environ 2,5% de la population est diagnostiquée. Les cas les plus courants d'allergie alimentaire sont les arachides, les noix (amandes et brésil), les œufs, le lait, le poisson et les crustacés. II. D. Intolérance aux protéines alimentaires II.II. ModulerModuler ((FreinerFreiner ouou DévierDévier) le) le SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire L'allergie alimentaire est assez rare car seulement environ 2,5% de la population est diagnostiquée. Les cas les plus courants d'allergie alimentaire sont les arachides, les noix (amandes et brésil), les œufs, le lait, le poisson et les crustacés. Lorsque les aliments sont digérés, les protéines dans les aliments se décomposent en petits fragments pour une absorption facile dans le corps. Parfois, des fragments plus importants peuvent passer sans se décomposer, qui seront reconnus comme des corps étrangers, en les attaquant à l'aide d'anticorps de type IgG. Un diagnostic d'intolérance alimentaire ne doit jamais être basé uniquement de tests cutanés ou bilan biologique. la surveillance médicale minutieuse du régime alimentaire et de son journal alimentaire quotidien et hebdomadaire est nécessaire avant de procéder à l’éviction de l’aliment incriminé Supplément
  31. 31. Plan d'apprentissage I.I. Renforcer le Système Immunitaire II.II. Modiler (Freiner ou Dévier) le Système Immunitaire I. c. Immunité anti-infectieuse I. d. Immunité des cancers I.a. Construire le système immunitaire néonatal I. b. Déficits Immunitaires II.II. Modiler (Freiner ou Dévier) le Système Immunitaire III. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire en transplantationen transplantation II. a. Maladies autoinflammatoires II. b. Maladies autoimmunes II. c. Maladies allergiques IV. Manupuler le Système du Complément
  32. 32. A.A. Les patientsLes patients immunisésimmunisés:: CDC- AHG ELISA Cytometry de Flux DSA par Luminex 1. Déficition d’un patient sensiblisé: > 1 . Panel Reactive Activity (PRA) Positif o to 10 % IgG Non Immunisé 11 to 84% IgG Sensibilisé (immunisé) 85 to 100 % IgG Hypesensibilisé (hyperimmunisé) 2. Cross Match Positif ( Prospective, virtuel or Retrospective ) I. en pré transplantation III. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire en transplantationen transplantation CDC- AHG ELISA Cytometry de Flux DSA par Luminex 2. Treatment Menu Thérapies d'attaque Thérapies d’entretien •Fortes Doses de Immunoglobulines en IV (IVIG) •Plasmapherese et faible Dose IVIG •Immunoabsorptionà Protein A •Splenectomie •Anti-CD20 •FK 506, Rapa, MMF, Steroids •. Eculizumab , Bortezomib Entre 5 et 10% des patients en attente d'une transplantation rénale sont fortement sensibilisés (PRA d'IgG ≥85%) Les patients dialysés sensibilisés attendent plus longtemps un donneur avec cross match négatif par rapport aux patients non sensibilisés
  33. 33. 1. Immunodéplétion: Immunothérapie passive (sérum polyclonal anti lymphoctes- thymoglobuline de lapin) Anticorps monoclonal anti LB (anti CD20) Immunoadsorption Emil Adolf von Behring Les glucocorticoïdes sont les modulateurs naturels les plus puissants de la réponse immunitaire et ont des effets profonds à la plupart des niveaux et à la plupart des composants. En plus de leur action hormonale directe sur le trafic et la fonction des cellules immunitaires, les stéroïdes ont une influence importante sur la synthèse des cytokines, ce qui a également un effet indirect puissant. A.A. Les patientsLes patients immunisésimmunisés:: I. en pré transplantation III. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire en transplantationen transplantation Georges KöhlerCésar Milstein 1984 1901 anti CD20 Les glucocorticoïdes sont les modulateurs naturels les plus puissants de la réponse immunitaire et ont des effets profonds à la plupart des niveaux et à la plupart des composants. En plus de leur action hormonale directe sur le trafic et la fonction des cellules immunitaires, les stéroïdes ont une influence importante sur la synthèse des cytokines, ce qui a également un effet indirect puissant.
  34. 34. 2. Les Immunoglobulines IV Préparé chez au moins 1000 donneurs sains À forte dose diminue le taux des anticorps anti HLA (utilisé pour désensibilisation) Activité immuomodulatrice Activité antinflammatoire Modulation de la fonction des LT et LB et la production des Acs Neutralisation des pathogenes, toxines bactériennes et superantigene A.A. Les patientsLes patients immunisésimmunisés:: I. en pré transplantation III. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire en transplantationen transplantation IgIV Balance du réseau cytokinique Bloque les allo et aut- Acs et provoque un blocage naturel des AcsInhibition des C3a, C5a Induction de la production de l’IL10, IL1RA et TNF RA
  35. 35. La transplantation rénale à travers la barrière du groupe sanguin ABO a longtemps été considérée comme une contre-indication pour la transplantation, maismais face à LA PÉNURIE DESLA PÉNURIE DES DONNEURSDONNEURS, des schémas spécifiques pour la transplantation ABO-incompatible (ABOi) ont été développés. B. Transplantation ABOB. Transplantation ABO--incompatibleincompatible ((ABOiABOi)) TauxTauxdesAcantiA/BdesAcantiA/B Anti CDAnti CD2020 ((RituximabRituximab)) aphérèseaphérèse TRANSPLANTATIONTRANSPLANTATION IMMUNOSUPPRESSION DEIMMUNOSUPPRESSION DE MAINTIENMAINTIEN I. en pré transplantation III. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire en transplantationen transplantation De nombreux PROTOCOLES DE DÉSENSIBILISATION comprennent une dose unique de rituximab suivie d'un cours d'aphérèse de pré-implantation pour obtenir des titres cibles prédéfinis d'anticorps anti-A / B. IMMUNOSUPPRESSION DE MAINTIEN avec ou sans déplétion des anticorps TempsTemps NiveauNiveau dede départdépart NiveauNiveau cibléciblé TauxTauxdesAcantiA/BdesAcantiA/B IMMUNOSUPPRESSION DEIMMUNOSUPPRESSION DE MAINTIENMAINTIEN
  36. 36. Les immunosupprésseurs peuvent être divisés en catégories : ((Immunosuppréssion des 4 signaux) Antiinflammatoire puissant (corticosteroid): prednisone Médicaments cytotoxiques:Azathioprine -Cyclophosphamide Dérivés fungiques et bactériens: Cyclosporine A -FK506 -Rapamycin 1. Immnosupprésseur chimiques 2. Anticorps monoclonal Anti IL2R (anti CD25) Anti CD52 Anti CD40L 3 II- Post-Transplantation III. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire en transplantationen transplantation A. Cibler le chef d’Orchestre: le LTA. Cibler le chef d’Orchestre: le LT 2. Anticorps monoclonal Anti IL2R (anti CD25) Anti CD52 Anti CD40L 1 2 3 4
  37. 37. Médicaments immunosuppresseurs communement utilisés médicament Mecanisme d’action Cyclosporine & FK 506 Bloque la production des cytokines de LT Rapamycin Inhibe la signalization de l’IL2 et donc la prolifération des lymphocytes II- Post-Transplantation III. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire en transplantationen transplantation A. Cibler le chef d’Orchestre: le LTA. Cibler le chef d’Orchestre: le LT Inhibe la signalization de l’IL2 et donc la prolifération des lymphocytes Corticosteroids Réduit l’inflammation par l’inhibition de la sécrétion de cytokines par les macrophages Anti IL-2 receptor Inhibit la proliferation T cell par le blocage de la fixation de l’IL-2 Anti-CD40 ligand Inhibit l’activation cellulaire par blocage de la costimulation Monoclonal Ab contre les marqueurs de surfaces de LT Depletion of T cells
  38. 38. B. AntibodyB. Antibody mediated rejection(AMRmediated rejection(AMR)) L'AMR est DÉFINIE PAR LA TRIADE impliquant 1. la présence de DSA (Anticorps Spécifique du Donneur) , 2. une coloration C4d positive sur la biopsie et 3. des signes histopathologiques de lésions induites par des anticorps (glomérulite, capillarite péritubulaire et artérite) OptionsOptions ThérapeutiquesThérapeutiques:: II- Post-Transplantation III. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème ImmunitaireImmunitaire en transplantationen transplantation OptionsOptions ThérapeutiquesThérapeutiques:: Un certain nombre de modalités de traitement ont été utilisées pour le traitement de l'AMR comme décrit ci-dessous. 1. Elimination/ neutralisation d'anticorps: plasmaphérèse, immunoadsorption, immunoglobuline intraveineuse et splénectomie. 2. Thérapies Anti B-Cell: Mycophenolate Mofetil, anti CD20 (Rituximab), IVIG et splénectomie. 3. Thérapie antiplasmocyte: Bortezomib. 4. Thérapies anti-lymphocytes T: agents déplétant les cellules T tels que la globuline antithymocyte (ATG).Conversion aux protocoles à base de tacrolimus. 5. Inhibiteur de voie terminale du complément : Eculizumab NB:NB: Le suffixe "zomib" est la désignation d'inhibiteurs de protease ou de protéasome Les mibs sont de petites molécules qui fonctionnent à l'intérieur des cellules cancéreuses pour ralentir la prolifération et augmenter l'apoptose (mort cellulaire)
  39. 39. Plan d'apprentissage I.I. Renforcer le Système Immunitaire II.II. Moduler (Freiner ou Dévier) le Système Immunitaire I. c. Immunité anti-infectieuse I. d. Immunité des cancers I.a. Construire le système immunitaire néonatal I. b. Déficits Immunitaires II.II. Moduler (Freiner ou Dévier) le Système Immunitaire III. Manipuler le Système Immunitaire en transplantation II. a. Maladies autoinflammatoires II. b. Maladies autoimmunes II. c. Maladies allergiques IV. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème dudu ComplémentComplément
  40. 40. ‘Com e' 1. déficits avec infections à répititions 2. déficits avec autoinflamation (thromboinflammation) 3. déficits à autoimmunité 4. les 3 en meme temps: autoinflammation provoqué par autoimmuité associée à des infections IV. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème dudu ComplémentComplément Déficit en Complément est le PROTOTYPE des Autoimmune Immune Related Diseases (AID) Non Inclus dans le cours de médecine ‘Com e' Non Inclus dans le cours de médecine
  41. 41. IV. ManipulerManipuler lele SystèmeSystème dudu ComplémentComplément Non Inclus dans le cours de médecine Non Inclus dans le cours de médecine
  42. 42. Le fléau du siècle Supplément Maladies inflammatoires chroniques
  43. 43. Représentent un défi majeur tant pour la recherche clinique que pour les soins aux patients, et les preuves indiquent que ces troubles se développent à la suite d'interactions complexes génétique-environnementales. Une meilleure compréhension de leur relation de cause à effet est la base de NOUVELLES PROPOSITIONS DE THÉRAPIE ET DE PRÉVENTION. Maladies inflammatoires chroniques Le fléau du siècle Supplément
  44. 44. Sur une échelle de 10 Est-ce que vous pensez que la méthode d’enseignement du Dr kerboua est bénéfique pour retenir l’immunologie; OUI ou NON ? notez votre appréciation à la méthode d’enseignement du Dr kerboua ! Notez votre motivation pour les cours du Dr. Kerboua Sur une échelle de 10
  45. 45. N’oubliez pas de me suivre sur Slide Share pour recevoir les nouvelles publications de cours et de Quiz
  46. 46. N’hésitez pas à me contacter par Messenger si vous trouvez des difficultés

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