2. • Anafilaxia:
síndrome clínico de potencial riesgo vital caracterizado por su rápida instauración y sus
manifestaciones multisistémicas
• Urticaria:
lesiones cutáneas edematosas, de contornos delimitados y con un halo eritematoso,
generalmente evanescentes y cambiantes, acompañadas de prurito
• Dermatografismo:
Contacto superficial leves de la piel originan ronchas o verdugones debido a la liberación
de histamina, que causa la dilatación de los vasos sanguíneos pequeños (capilares),
provocando enrojecimiento e hinchazón localizada.
3. Molécula:
hidrófila
Metabolitos:
poca o ninguna actividad
Excreción:
orina.
N metilhistamina urinaria:
índice fiable de producción de histamina.
aumento falso de concentraciones de histamina en
orina:
bacterias en las vías genitourinarias que pueden
descarboxilar histidina. Mao, monoaminooxidasa.
Síntesis y metabolismo de la
histamina
metabolización
4. Receptores de histamina
acoplados a proteína G,
inhibidos por antagonistas específicos
H1 Y H2
- prurito
- secreción de la mucosa nasal
- contracción de diversos tipos de músculo liso, (bronquios e
intestino)
- notable relajación (vasos sanguíneos de pequeño calibre).
- secreción de ácido gástrico H2.
- formación de edema
- estimulación de las terminales nerviosas sensitivas
- broncoconstricción y contracción del intestino son mediadas
por receptores H1.
- respuestas, como la dilatación vascular, son mediadas por
la estimulación de los receptores H1 y H2
H3 Y H4
H3 SNC, núcleos basales, hipocampo y corteza cerebral
Funcion: autorreceptores en las neuronas histaminérgicas,
inhiben: liberación de histamina y modulan la liberación de otros neurotransmisores.
Agonistas:
favorecen el sueño
H4 eosinófilos, celulas dendríticas, células cebadas, monocitos, basófilos y
linfocitos T ,tubo digestivo, fibroblastos dérmicos, SNC y neuronas aferentes
sensitivas primarias.
activación de los receptores:
inducción del cambio de la forma celular, quimiotaxis, secreción de citocinas y
regulación descendente de las moléculas de adhesión
Antagonistas:
inhibidores útiles de las respuestas inflamatoria y alérgica.
8. Participación en las respuestas alérgicas.
Efectores de reacciones de
hipersensibilidad inmediata
Mastocitos o células cebadas
Ige Unión a
superficie
Vías de señalización:
Tirosin cinasas
Fosforilación de multiples sustratos proteínicos
9. Liberación de otros autacoides.
La estimulación de los receptores de Ig también causa la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2), lo
que ocasiona la producción de mediadores por parte del hospedador, que incluye factor activador
de las plaquetas (PAF) y metabolitos del ácido araquidónico como leucotrienos C4 y D4, con
contracción del músculo liso del árbol bronquial.
10. Liberación de histamina por fármacos, péptidos,
venenos y otras sustancias.
compuestos
Respuesta= corta duración
Factores de riesgo:
Inyecciones I.V.
- tubocurarina
- succinilcolina
- morfina
- algunos antibióticos
- medios de contraste radiológico
- ciertos carbohidratos (utilizados como expansiones del plasma)
Reacciones
anafilacticas
peptidos
Liberación de histamina
11. Incremento de la proliferación de céulas cebadas y basófilos y
tumores carcinoides gástricos.
Urticaria pigmentosa
Mastocitosis cutánea Mastocitosis sistémica
- urticaria
- dermatografismo
- prurito
- cefalea
- debilidad
- hipotensión,
- rubor facial
- efectos gastrointestinales (GI):
diarrea o ulceración péptica
12. Secreción de acido gástrico
*ACIDO GASTRICO*
pepsina
Células parietales
- Gastrina (hormona
enterica)
- Nervio vago X
H2
¿ANTAGONISMO?
13. Sistema nervioso central.
Células neurosecretoras
Neuronas histamina
Homeostasis
Ritmos circadianos
Alimentación (inhiben apetito)
Inmunidad
Memoria
Consumo de líquidos
Temperatura corporal
15. APARATO CARDIOVASCULAR.
La histamina causa:
1ª dilatación de los vasos de resistencia,
2ª incrementa la permeabilidad capilar
3ª reduce la presión arterial sistémica.
En algunos lechos vasculares:
causa constricción venosa
extravasación de líquidos
edema al nivel de capilares y vénulas poscapilares.
16. VASODILATACIÓN
• *efecto vascular más importante*
• H1 (mayor afinidad por la histamina y causan
Activación oxido nitrico sintetasa(NOS) eNOS (dependientes de Ca2+ en las célula endoteliales);
NO difunde al músculo liso vascular
incremento del cGMP
ocasionando vasodilatación rápida y de duración corta.
H2 en el músculo liso vascular
estimula la vía de cAMP -PKA,
ocasionando dilatación que se desarrolla con mayor lentitud y de forma más sostenida.
consecuencia:,
antagonistas H1 contrarrestan de manera eficaz la respuesta vasodilatadora de los vasos de pequeño calibre para reducir las concentraciones de histamina,
17. Histamina e incremento de la
permeabilidad capilar.
vasos de pequeño calibre
salida de proteínas plasmáticas y líquido
espacio extracelular = incremento del flujo linfático
edema.
H1 en células endoteliales mediadores de esta respuesta
19. Choque histamínico.
Liberacion o administración en dosis alta
anafilaxia sistémica
presión arterial
dilatación de los vasos sanguíneos de pequeño calibre, retención de grandes cantidades de sangre
permeabilidad vascular
escapa plasma de la circulación. (choque quirúrgico o traumático)
volumen sanguíneo
retorno venoso
gasto cardiaco.
20. Toxicidad por histamina por ingestión.
envenenamiento por alimentos (peces escombroides contaminados)
histamina es la toxina causante
- náusea
- vómito
- cefalea
- rubor facial
- diaforesis intensos
La toxicidad por histamina también puede observarse después de beber vino tinto en personas que
tienen disminución de la capacidad para degradar la histamina.
antagonistas H1
21. Clasificación de los antihistamínicos
Antihistamínicos
1ra generación Antiguos, baratos y efectivos
2da generación
Selectivos para los H1 periféricos
y no tanto para los receptores
colinérgicos histaminérgicos
3ra generación
Enantiómeros activos o
metabolitos, derivados de 2da
generación
22.
23. Primera generación
• Son efectivos para aliviar los
síntomas de la alergia, también
son agentes antagonistas del
receptor de la acetilcolina
(anticolinérgicos). Generalmente
también actúan sobre los
receptores α-adrenérgicos y/o los
receptores de serotonina (o 5-HT)
24. Historia
• El primer antihistamínico-H1 que se
descubrió fue el piperoxan. El descubrimiento
fue realizado por Jeff Forneau y Daniel Bovet
(1933) en sus esfuerzos por desarrollar un
modelo animal para la anafilaxis (La
anafilaxis (o anafilaxia) es una reacción
alérgica aguda) en la Universidad de
Ryerson. Bovet ganó el Premio Nobel de
Fisiología y Medicina en 1957 por este
hallazgo.
28. segunda generación
• Son medicamentos mucho más
selectivos para los receptores H1
periféricos y no tanto para los receptores
colinérgicos e histaminérgicos del
Sistema Nervioso Central.
29. tercera generación
son enantiómeros
derivados de los de segunda generación.
objetivo: aumentar la eficacia sobre los síntomas alérgicos a la vez que se disminuyen las reacciones
adversas.
Por ejemplo, la fexofenadina presenta un menor riesgo de producir arritmia cardíaca que la terfenadina. Sin
embargo, hay escasa evidencia de alguna ventaja de la levocetirizina o la desloratadina en comparación con la
cetirizina y la loratadina respectivamente
Notas del editor
Las principales células efectoras en las reacciones de hipersensibilidad inmediata son las células cebadas y basófilos. Como parte de la respuesta alérgica ante un antígeno, se producen anticuerpos IgE, los cuales se unen a las superficies de la célula cebada y basófilos a través de receptores Fc específicos, de alta afinidad. Este receptor, FcεRI, consiste de cadenas α, β y dos cadenas γ (capítulo 35). Los antígenos se unen a las moléculas de IgE y a través de FcεRI activan vías de señalización en las células cebadas o basófilos en las que participan las tirosina cinasas y la fosforilación subsiguiente de múltiples sustratos proteínicos en 5 a 15 s después del contacto con antígenos. Estos eventos finalmente desencadenan la exocitosis del contenido de los gránulos secretores.
compuestos, estimulan la liberación de histamina de las células cebadas, directamente o sin sensibilización previa. Las respuestas son de corta duración y es más probable que ocurran después de inyecciones intravenosas de ciertas categorías de sustancias. La tubocurarina, succinilcolina, morfina, algunos antibióticos, medios de contraste radiológico y ciertos carbohidratos utilizados como expansiones del plasma también pueden desencadenar la respuesta. El fenómeno es de preocupación clínica y puede explicar las acciones anafilactoides inesperadas. Los polipéptidos básicos a menudo son liberadores eficaces de histamina y en un intervalo limitado, su potencia por lo general se incrementa con el número de grupos básicos. Por ejemplo, la bradicinina es un mal liberador de histamina, mientras que la calidina (lis-bradicinina) y la sustancia P, que poseen más aminoácidos
de carga positiva, tiene mayor actividad. Algunos venenos, como el de la avispa, contienen péptidos potentes para la liberación de histamina. Los polipéptidos básicos liberados con la lesión hística constituyen un estímulo fisiopatológico para la secreción de células cebadas y basófilos.
En pocos segundos después de la inyección intravenosa de un liberador de histamina, el sujeto experimenta sensación urente y prurito. Este efecto es más notable en las palmas de las manos y en la cara, piel cabelluda y oídos, y pronto se acompaña de una sensación de calor intenso. El eritema cutáneo y los cambios de coloración se diseminan con rapidez a lo largo del tronco. Disminuye la presión arterial, se incrementa la frecuencia cardiaca y el sujeto refiere cefalea. Después de unos cuantos minutos, se recupera la presión arterial y suelen aparecer habones en la piel. Con frecuencia también ocurren dolor abdominal, cólico, náusea, hipersecreción de ácido y broncoespasmo moderado. Las sustancias que liberan histamina no agotan la histamina en los tejidos diferentes a células cebadas.
En la urticaria pigmentosa (mastocitosis cutáneas), las células cebadas se agregan en la porción superior del corión y dan origen a lesiones cutáneas pigmentadas que causan escozor cuando son portadas. En la mastocitosis sistémica, la proliferación excesiva de células cebadas también se encuentra en otros órganos. Los pacientes con estos síndromes sufren un grupo de signos y síntomas atribuibles a la liberación excesiva de histamina, lo que incluye urticaria, dermatografismo, prurito, cefalea, debilidad, hipotensión, rubor facial y diversos efectos gastrointestinales (GI) como diarrea o ulceración péptica. Los tumores carcinoides gástricos secretan histamina, que explican los episodios de vasodilatación como parte del dermatografismo
La secreción de ácido gástrico de las células parietales también es causada por la estimulación del nervio vago y de la gastrina, una hormona entérica. Sin embargo, la histamina es el mediador fisiológico dominante de la secreción de ácido; el antagonismo de los receptores H2 evita la secreción de ácido en respuesta a la histamina y también inhibe las respuestas de la gastrina y la estimulación vagal
Las neuronas que contienen histamina controlan funciones homeostáticas y encefálicas superiores, lo que incluye la regulación del ciclo vigilia-sueño, ritmos circadianos y de alimentación, inmunidad aprendizaje, memoria, consumo de líquidos y temperatura corporal. Sin embargo, no se ha vinculado ninguna enfermedad en seres humanos directamente con la disfunción del sistema encefálico de histamina. La histamina, histidina descarboxilasa, las enzimas que metabolizan histamina y los receptores H1, H2 y H3 se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, aunque no de manera uniforme. Los receptores H1 se asocian con células neuronales y no neuronales y se concentran en regiones que controlan las funciones neuroendocrinas, la conducta y el estado nutricional. La distribución de receptores H2 es más consistente con proyecciones histamina eficaz que con los receptores H1, lo que sugiere que median muchas acciones postsinápticas de la histamina. Los receptores H3 también se concentran en áreas que se sabe reciben proyecciones histaminérgicas, consistentes con su función como autorreceptores presinápticos. La histamina inhibe el apetito e incrementa el estado de alerta a través de receptores H1.
receptores H3 y H4 tienen más afinidad por la histamina que por lo receptores H1 y H2. La activación de los receptores H3 también puede activar la MAP cinasa e inhibir el intercambiador de Na+/H+; la activación de los receptores H4 moviliza el Ca2+ almacenado en algunas células. La activación de los receptores H1 en el endotelio vascular estimula eNOS para la producción de óxido nítrico (NO), el cual difunde hacia las células de músculo liso cercanas para incrementar las concentraciones de cGMP y causar relajación. La estimulación de los receptores H1 en el músculo liso ocasiona movilización de Ca2+ y causa contracción, mientras que la activación de los receptores H2 en las mismas células de músculo liso se acompaña de acumulación de cAMP a través de Gs, con activación de PKA y por tanto de relajación. La definición farmacológica de los receptores H1, H2 y H3 es clara porque se cuenta con agonistas y antagonistas relativamente específicos. Sin embargo, el receptor H4 muestra una homología de 35 a 40% con las isoformas del receptor H3, lo que hace más difícil diferenciarlo desde el punto de vista farmacológico. Se han desarrollado varios compuestos no imidazoles que son selectivos para los antagonistas H3 y ahora existen varios antagonistas selectivos H4. La 4-metilhistamina y dimaprit, antes identificados como agonistas H2 específicos, en realidad son potentes agonistas H4.
H1 (mayor afinidad por la histamina y causan activación de enzimas oxido nitrico sintetasa(NOS) la forma constitutiva endotelial eNOS dependientes de Ca2+ en las célula endoteliales; el NO difunde al músculo liso vascular, con incremento del cGMP (cuadro 32-1) ocasionando vasodilatación rápida y de duración corta. Por el contrario, la activación de los receptores H2 en el músculo liso vascular estimula la vía de cAMP -PKA, ocasionando dilatación que se desarrolla con mayor lentitud y de forma más sostenida. Como consecuencia, los antagonistas H1 contrarrestan de manera eficaz la respuesta vasodilatadora de los vasos de pequeño calibre para reducir las concentraciones de histamina, pero sólo amortiguan la fase inicial de una respuesta más duradera a concentraciones más elevadas de la amina.