El documento discute los genes y mecanismos del envejecimiento. Define el envejecimiento como un proceso gradual de deterioro funcional que conduce a la muerte. Explica que las enfermedades asociadas no son parte del proceso de envejecimiento en sí, sino consecuencias del mismo. Explora teorías como los radicales libres, la senescencia celular y el agotamiento de células madre para explicar el envejecimiento.
CADENA RESPIRATORIA, FOSFORILACIÓN OXIDATIVA E INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO I ...
Genética del-envejecimiento
1. GENES DEL ENVEJECIMIENTO
El envejecimiento afecta prácticamente a todas las especies existentes en nuestro planeta,
y a pesar de los temores e incertidumbres asociados a la vejez, aún es un estado al que
todo ser humano desea llegar. El envejecimiento ha intrigado a filósofos desde tiempos
inmemorables, y sin embargo, es una de las ramas de la biología que ha resistido los
esfuerzos para ser catalogada, o incluso definida. Diversos pensadores utilizan distintas
definiciones, pero para los fines de este escrito, definiremos el envejecimiento como un
proceso paulatino y gradual de deterioro de la capacidad funcional del organismo,
posterior a la madurez, y que a la larga conduce a la muerte del mismo.
Es importante destacar que esta definición excluye explícitamente las enfermedades
asociadas al envejecimiento. El envejecimiento no es una enfermedad, y eso explica en
parte la resistencia de esta etapa de la vida a ser definida en forma categórica. Sin
embargo, en la psiquis humana en general, se asocia al envejecimiento con enfermedades
crónicas, y la verdad es que actualmente es raro encontrar "vejez" como causa de muerte
en un certificado de defunción. Los pacientes de edad avanzada sucumben a
enfermedades, entre las cuales cabe destacar las cardiovasculares, las demencias, cáncer,
etc.1. Estas son enfermedades asociadas al envejecimiento, ya que el proceso de deterioro
de la capacidad funcional deja al individuo expuesto a que se manifiesten los síntomas
característicos de ellas. Pero las enfermedades en sí no son parte del proceso de
envejecimiento propiamente tal, sino consecuencia del mismo. Además de las
enfermedades nombradas aniba, y cuyo desenlace suele ser la muerte, hay otras muchas
enfermedades y condiciones asociadas al envejecimiento que, sin ser directamente
causantes de muerte, sí son responsables en gran parte del deterioro en la calidad de vida
del anciano. Entre éstas podremos destacar la sarcopenia, osteoporosis, artritis y
enfermedades autoinmunes. Finalmente, es importante destacar que la calidad de vida se
encuentra desmedrada además por otros factores biológicos tales como la falta de
resistencia a infecciones (debido a la llamada "inmunosenescenda") y la pérdida de
capacidad regenerativa, lo que lleva por ejemplo a una pobre respuesta de curación de
heridas. En consecuencia, podemos decir que otro aspecto importante de la definición de
envejecimiento es la reducción paulatina de la resiliencia homeostática, es decir, la
capacidad de recuperar los parámetros fisiológicos cuando éstos se han alterado. Factores
2. sociales como soledad y depresión no serán tocados en este escrito, aunque ellos
contribuyen en forma especialmente fuerte a la pérdida de calidad de vida del adulto
mayor.
A. POSIBLES MECANISMOS PARA EXPLICAR EL ENVEJECIMIENTO
A través de los años, se han propuesto muchísimas teorías que podrían explicar el
fenómeno del envejecimiento. Solo aquellas más en boga serán brevemente discutidas
aquí.
1. Teoría de radicales libres. Sin lugar a dudas la teoría más aceptada, fue propuesta por
Harman en 195636. La teoría es simple, y estipula que el envejecimiento ocune como
consecuencia del daño acumulativo producido por los radicales libres que se liberan como
resultado de la respiración. Hay una extensa literatura que sugiere la validez de dicha
teoría, y efectivamente se ha visto en una variedad de modelos animales, que el
tratamiento con antioxidantes es beneficioso para la salud del animal, o el desarrollo de
enfermedades asociadas al envejecimiento. Por otro lado, estudios genéticos no han sido
concluyentes, y principalmente negativos respecto a un efecto sobre la longevidad misma.
Trabajos iniciales por Sohal y cols mostraron que en Droso-phila, la sobreexpresión de
superóxido dismutasa más catalasa lleva a un aumento en la longevidad. Estos estudios
han sido difíciles de repetir, incluso por el mismo grupo que los publicó inicialmente.
Más recientemente, se vio que la introducción de catalasa a la mitocondria tiene también
un efecto similar40, pero nuevamente, los resultados no han sido reproducibles. Se podría
aducir que el mecanismo de defensa contra radicales libres es tan eficiente, que es difícil
de mejorar en el laboratorio. De hecho, se ha calculado que más de 99,9% de los radicales
libres producidos son efectivamente neutralizados por sistemas enzimáticos muy
sofisticados. En base a dichos argumentos, el laboratorio del Dr. A. Richardson ha
producido una serie de animales con modificaciones knock-out en varios genes
protectores (superóxido dismutasas, catalasa, tioredoxinas, y combinaciones de los
mismos). En todos los casos, se ha observado un notable aumento en el daño por radicales
libres, sobre varias macromoléculas. Sin embargo, la longevidad no se ha visto afectada
en ninguno de dichos modelos. En resumen, una nota de cuidado: los radicales libres
parecen jugar un rol importante en la patología y fisiología del individuo anciano. Sin
3. embargo, ellos no parecen jugar un rol en el envejecimiento en sí, ya que con algunas
excepciones, su manipulación en general no lleva a cambios en la vida media o máxima.
Por otro lado, todos los estudios descritos han sido llevados a cabo bajo condiciones muy
controladas, donde los animales no han sido estresados en ningún momento, una situación
radicalmente distinta a la vida real en humanos.
2. Senescencia celular, telómeros. En los años '60, L. Hayflick observó que las células
de mamífero tenían una longevidad limitada, lo que lo llevó a proponer que ese fenómeno
representaba el envejecimiento a nivel celular43-45. Específicamente, el fenómeno
observado por Hayflick es que las células en cultivo se pueden multiplicar un número fijo
de veces (60-70 en humanos, 8-10 en ratones), y luego de eso se mantenían vivas, pero
eran incapaces de proüferar nuevamente. Ahora sabemos que este llamado "fenómeno de
Hayflick" o "senescencia celular" ocune como resultado del acortamiento gradual de los
telómeros, que ocurre cada vez que una célula se divide. Por mucho tiempo se debatió si
este fenómeno ocurriría in vivo,pero S. Lowe y otros han demostrado que el acortamiento
de telómeros no es el único mecanismo por el cual una célula puede adquirir el fenotipo
senescente. De hecho, muchos estímulos tales como los radicales libres anteriormente
discutidos48, o la activación inoportuna de oncogenes49, o el tratamiento con
quimioterapia50, todos llevan a un fenotipo indistinguible del descrito por Hayflick.
Estudios en monos han demostrado que la senescencia celular es un fenómeno bastante
generalizado en animales viejos (hasta 15%-20% de las células de la dermis han
demostrado un fenotipo senescente), y de hecho, actualmente se considera que la
senescencia celular, activada por p53 o pRB, es un mecanismo antitumoral a la par con
la apoptosis. Sin embargo, al igual que los radicales libres, el rol de este fenómeno en el
envejecimiento del individuo aún no ha sido aclarado. Cabe destacar que estudios de J.
Campisi han demostrado que las células senescentes, tanto in vivo como in vitro, secretan
una gran cantidad de moléculas bioactivas, y de hecho, son capaces de modular el
fenotipo de células adyacentes o cercanas53. Desde ese punto de vista, nuevamente nos
encontramos con una situación que quizás no afecte la longevidad (los estudios no han
sido realizados, por limitaciones tecnológicas), pero muy probablemente afecte la calidad
de vida y la patología del adulto mayor.
3. Células madre y células troncales. Se ha propuesto que el envejecimiento y el
descenso en la capacidad de regeneración y respuesta a estrés, podrían ser debidos a un
agotamiento en las células troncales. Es un tema muy vigente, sobre el cual solamente
empezamos a conocer. Muchos tejidos responden a injurias mediante la activación de
células troncales locales, tales como las células satelitales del músculo, lo que lleva a la
reposición de células dañadas y eliminadas, por ejemplo por apoptosis. Otros tejidos,
como el páncreas y el hígado, parecen utilizar un mecanismo diferente, a través del cual
células diferenciadas son capaces de desdiferenciarse, proliferar, y re-diferenciarse. Aun
en otros casos, tejidos como el corazón son capaces de regenerarse luego de un infarto
mediante el reclutamiento de células troncales de la médula ósea. Con el envejecimiento,
la capacidad regenerativa de diversos tejidos disminuye, y aparentemente, esto ocune
mediante una variedad de mecanismos. En músculo, por ejemplo, el número de células
satelitales no disminuye, pero su nicho se encuentra afectado, lo que lleva a una
disminución en su capacidad proliferativa y regenerativa59. En contraste, las células
troncales asociadas al folículo piloso (y que son también activadas en respuesta a daño a
la piel) se pierden paulatinamente con la edad. En ambos casos, el resultado fisiológico
es el mismo (pérdida funcional), pero el apronte terapéutico a fin de restaurar esa
4. funcionalidad perdida será muy diferente en cada caso, y por ese motivo, mayores
estudios mecanísticos son necesarios
B. LONGEVIDAD Y ENVEJECIMIENTO EN HUMANOS
En algunas familias se ha observado una gran agregación de la longevidad. Así los
parientes de las personas centenarias tienen una probabilidad mayor de cumplir los cien
años que el resto de la población. Se especula que para llegar a estas edades, las personas
deben carecer de aquellas variantes génicas asociadas con un mayor riesgo de morir
prematuramente y, además, ser portadores de aquellas otras variantes génicas con carácter
protector. Se ha hecho una lista de genes candidatos donde buscar estas variantes, como
son, además de los descritos en los modelos animales, aquellos otros involucrados en el
control de la respuesta inmunitaria, en el metabolismo carcinogénico y en el metabolismo
del colesterol o en su transporte por la sangre. En principio, es plausible que las variantes
alélicas de los genes involucrados en el metabolismo del colesterol, por ejemplo, puedan
tener cierto efecto en la duración de la vida a los humanos. Se ha visto que los
descendientes de los centenarios tienen mayores niveles de lipoproteínas de alta densidad
(colesterol bueno) y niveles más bajos de lipoproteína de baja densidad (colesterol malo).
De hecho se ha calificado de “síndrome de la longevidad” la mayor expectativa de vida
de aquellas familias con niveles extremadamente bajos de partículas lipoproteicas de baja
densidad. Hasta la fecha, el resultado más significativo es el obtenido para el gen ApoE,
que codifica para la apolipoproteína E, un constituyente importante de las lipoproteínas
de baja densidad. En concreto el alelo E4 de este gen es considerado como un factor de
riesgo para la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad coronaria. Mientras, los
centenarios tienden a mostrar una mayor prevalencia del alelo E2, que se considera un
factor de protección.
Recientemente, se ha identificado una región en el cromosoma 4 humano portadora
de un gen posiblemente implicado en la longevidad. De los cincuenta genes presentes en
esta región, se ha prestado atención al gen MTP (que codifica para una proteína
microsomal) dada su implicación en el montaje de las lipoproteínas. Se ha observado la
asociación entre varios polimorfismos de este gen con la resistencia a la insulina y con la
distribución de la grasa, y se ha observado la menor prevalencia de algunos de estos
polimorfismos en las personas longevas. Otros genes candidatos se han localizado en una
misma región cromosómica: en 11p15.5. Se trata de los genes TH (tirosina
hidroxilasa), INS (proinsulina), IGF2 (factor 2 de crecimiento similar a
insulina), HRAS1 (protoncogen) y SIRT3 (sirtuina 3). Todos ellos forman parte de rutas
funcionales conservadas en la evolución y se ha postulado que podrían coordinar la
duración de la vida desde los invertebrados al hombre, controlando el metabolismo
energético y la respuesta frente el estrés. Algunos de estos genes se han considerado
dianas para la acción de nuevos medicamentos que puedan prolongar la vida en
condiciones saludables.
C. AGENTES QUE INTERVIENEN EN EL ENVEJECIMIENTO
5. Si bien la teoría evolutiva sugiere que había un grupo de genes (de mantenimiento y
activación tardía) que intervendrían en el envejecimiento, no es posible deducir de ello
que agentes ejercen alguna influencia sobre los genes. El concepto de agentes del
envejecimiento implica la definición de sustancias y fenómenos físicos o químicos que
estén involucrados en este proceso. En tal sentido se pueden establecer varias categorías
de agentes: químicos (como las formas reactivas del oxígeno), físicos (como las
radiaciones ionizantes) e infecciosos (como los virus y priones).Desde la simple
enumeración de estos agentes resulta obvio que los objetivos principales de su ataque son
los genes. De todos los agentes que hemos citado, los más relevantes son las formas
específicas reactivas del oxígeno (ROS), que son las sustancias más importantes en el
proceso del envejecimiento, aunque no las únicas.
Las ROS comprenden moléculas, iones y radicales capaces de reaccionar rápidamente
con moléculas biológicas: peróxido de hidrógeno, ion hipoclorito, el radical hidroxilo (el
más activo), el anión superóxido y otros agentes fuertemente oxidantes.
Los radicales libres son grupos de átomos que tienen un electrón no apareado y que son
muy inestables y reactivos. Otras ROS no son radicales libres .Las formas ROS se
originan principalmente en las oxidaciones biológicas intracelulares, en las mitocondrias;
también pueden producirse en las células por acción de radiaciones ionizantes y, en forma
fisiológica, se producen en células fagocíticas, por acción de enzimas como la
mieloperoxidasa, presentes en los leucocitos neutrófilos. Las formas ROS son lesivas
porque a causa de su gran reactividad provocan modificaciones químicas en moléculas
biológicas que en condiciones normales deben ser muy estables, como los ácidos
nucleicos, o relativamente estables, como los ácidos grasos. Sin embargo, el organismo
también utiliza normalmente las formas ROS para destruir bacterias por fagocitosis, y
para introducir átomos de yodo en la tiroglobulina, durante la síntesis de hormonas
tiroideas. Por otra parte, las formas ROS están controladas por diversas enzimas, entre las
que figuran la superóxido dismutasa, y por sustancias reductoras como el ácido ascórbico
y otras, de modo que no son elementos anormales en sí mismos; no obstante, si aumentan
en forma considerable o dejan de ser controladas, pueden considerarse anormales.
6. D. MODULADORES DE LAS REACCIONES DE OXIDACIÓN BIOLÓGICA
Recientemente se han aportado datos que permiten comprender mejor las diferencias
observadas en los niveles de regulación de las reacciones de oxidación y el metabolismo
celular de diferentes especies y que pueden vincularse con lapsos de vida máximos,
aunque su relación con el envejecimiento es muy discutible. La familia de genes SIR ha
sido involucrada en la determinación del lapso de vida de varias especies. El gen Sir2 de
esta familia codifica una proteína modificadora de histonas (una enzima que desacetila
las histonas y por consiguiente se denomina desacetilasa de histonas).Las histonas no
acetiladas (ni modificadas por otros radicales) están unidos con mucha firmeza al ADN y
dificultan su transcripción, de modo que la proteína codificada por Sir2 (Sir2p) es
considerada una de las proteínas silenciadoras de la transcripción del ADN, junto con
otras proteínas modificadoras de las histonas. La proteína correspondiente (“ortóloga”)
en la especie humana es la SIRT1 (“sirtoína T1”), que tiene la propiedad de desacetilar
a la proteína p53, una importante proteína reguladora y supresora de tumores y que regula
un tipo de apoptosis. La pérdida de función de la p53 disminuye la apoptosis y su
hiperfunción puede vincularse con un aumente del lapso de vida, aunque favorece el
desarrollo de tumores. Sin embargo, estas funciones de las proteínas SIR son tan genéricas
que las proteínas pueden agruparse como proteínas silenciadoras de manera que hay
muchos pasos intermedios hasta llegar sobre los efectos del fenotipo. Las proteínas SIR2
requieren el dinucleótido NAD+ como cofactor, y dada la numerosa intervención de dicho
cofactor en numerosas reacciones de oxidación, se ha propuesto que las proteínas SIR
regularían la producción calórica. En cambio su vinculación con el envejecimiento
humano no está definida. También se ha intentado establecer un vínculo entre las
proteínas similares a la insulina y el sistema de señalización intercelular e intracelular de
estas proteínas con el envejecimiento humano. Sin embargo, si bien estos sistemas de
señales se vinculan con la producción calórica, no hay pruebas de su incidencia en el
mecanismo original del envejecimiento humano.
E. MECANISMO GENERAL DEL ENVEJECIMIENTO
No hay un plan genético para el envejecimiento, pero la alteración de la estructura y
función de los genes puede ser un factor decisivo en el mecanismo de origen. Además
como este mecanismo no responde a un diagrama genético previamente elaborado, el
factor de azar debe intervenir en un grado principal. Estos postulados sugieren de
inmediato que las mutaciones puntuales, los rearreglos cromosómicos y la modificación
desordenada de bases del ADN serían factores responsables de alteraciones aleatorias y
acumulativas con la edad en la codificación del programa genético del organismo. Según
la hipótesis de la acumulación de mutaciones, las células somáticas van sumando
mutaciones (que incluyen anomalías cromosómicas) en distintos segmentos de su ADN
y dispuestas al azar, a medida que avanza la edad cronológica del organismo. Cada una
de estas modificaciones seria de dos tipos: a) ligeramente desfavorable, porque las
mutaciones graves que no son compensadas por otros mecanismos celulares llevan de
forma directa o indirecta de la muerte individual de la célula través de una respuesta
apoptótica y b) de efectos pleitrópicos antagónicos según la edad, es decir mutaciones
favorables en el periodo prerreproductivo pero desfavorables después de la madurez y
que podrían ser ejemplificadas por una mutación del Gen RA (receptor de
andrógenos),con una respuesta máxima a la testosterona que favorecería a la producción
7. de progenie en la edad reproductiva, pero que sería lesiva a una edad avanzada por la
mayor susceptibilidad al desarrollo de un cáncer de próstata. El resultado final de estas
mutaciones puede ser el desencademiento de una respuesta apoptótica o la pervivencia de
células con daños variables, que conducen al envejecimiento.
Las mutaciones ocurren independientemente, en número y en calidad, en cada célula del
organismo pero puede presumirse que en la población de todas las células de un tejido
existe un promedio de carga mutacional, que si no es compensado, comienza a traducirse
como un déficit funcional de ese tejido que crece gradualmente a medida que transcurre
el tiempo. La hipótesis en la acumulación de daños en el ADN no predice que tipos de
daños se introducirán, pero al ser productos de eventos aleatorios, el organismo se va
convirtiendo en un mosaico celular de daños diversos en diferentes células.
Una predicción concreta de esta hipótesis es que a medida que aumenta la edad de las
personas, debe existir una frecuencia mayor de mutantes de cada gen específico en una
población celular dada. Esta predicción fue confirmándose a medida que se fue
disponiendo de pruebas más eficaces para detectar el daño del ADN in vivo, en especial
en células que habitualmente no se replican, mediante modelos experimentales de ratones
transgénicos. Estos ratones transgénicos son portadores del plásmido integrado a sus
cromosomas y estos plásmidos contienen genes reporteros que pueden ser recobrados de
los tejidos del ratón a diversas edades y ser analizados para detectar mutaciones y
reordenamientos del ADN.
Uno de los fenómenos más importantes comprobados recientemente es que la variedad
de cambios del ADN es específica de cada tipo de órgano, y que en los tejidos de alta
tasa de replicación es muy diferente a la observada en los tejidos que contienen células
posmitóticas y que habitualmente no se replican como el miocardio o el tejido cerebral.
Sin embargo, no existe una relación simple entre la tasa de proliferación de un tejido y la
acumulación de cambios genómicos, puesto que la tasa de acumulación de ADN en el
bazo es menor que la del hígado y la del miocardio. Por otra parte, la línea germinal se
comporta casi de la misma manera que el tejido cerebral, a pesar de la alta tasa de
replicación de las espermatogonias.
Por otra parte, el tipo de mutación que se acumula, también es específico de cada órgano:
si bien en los organismos jóvenes los espectros de mutación son casi idénticos en los
distintos tejidos examinados, en organismos viejos hay más variedad en los espectros de
mutación y son principalmente destacables las diferencias en reordenamientos
cromosómicos. Otros dos resultados de interés fueron que en los órganos con
preponderancia de células no proliferantes, como el cerebro y el miocardio, el
envejecimiento se asociaba con acumulación de transiciones de G: C a A: T, sobre todo
en las islas CpG de las regiones promotoras, y que en los reordenamientos acumulados
en el genoma envejecido de los tejidos cerebrales, hepáticos y miocárdicos, un 53% de
los puntos de ruptura se encontraba a 23-66 Mb del gen “reportero” integrado, hacia el
origen del sitio integrado o distal a él, lo que fue interpretado como evidencia de
delecciones, inversiones y transposiciones intracromosómicas.
Estos datos han llevado a sugerir que el papel clave del daño genómico en el
envejecimiento residiría más en reordenamientos genómicos que en mutaciones
puntuales. En esa misma línea de pensamiento se ha sugerido que sería más probable que
los reordenamientos genómicos provocaran daños significativos en la expresión génica,
8. porque involucran muchos millones de bases y alteran los mecanismos de regulación
génica, al eliminar o transponer a lugares alejados los elementos reguladores y al
desordenar la arquitectura nuclear de la interfase. Estas desregulaciones génicas serían
más perturbadores que la acumulación de un número limitado de mutaciones puntuales.
F. ENFERMEDADES QUE GENERAN UN APARENTE
ENVEJECIMIENTO PRECOZ
Ciertas enfermedades genéticas de la especie humana presentan signos de envejecimiento
acelerado (progeroides), aunque estos signos no incluyen a todos los presentes en el
envejecimiento normal, de manera que se les llamas síndromes progeroides segmentarios,
precisamente por no cubrir todo el espectro de signos de vejez. De todos los síndromes
existentes, el de Werner ha cobrado gran importancia para los estudios de envejecimiento.
SINDROME DE WERNER:
El síndrome de Werner es una muy extraña patología genética autosómica recesiva que
se caracteriza por un envejecimiento acelerado. Este desorden genético fue llamado así
en honor al científico alemán Otto Werner, quien lo descubrió al observar a cuatro
hermanos que envejecían prematuramente. El síndrome de Werner tiene una incidencia de
menos de 1 de cada 100,000 habitantes en el mundo, y ha habido 1,300 casos reportados.
Las características clínicas de este síndrome incluyen pérdida de cabello, cataratas
bilaterales, diabetes, osteoporosis, diversos tipos de aterosclerosis e hipogonadismo. En
la piel se presentan ulceraciones en zonas de roce, especialmente en maléolos y pérdida
de la grasa subcutánea. Los individuos con síndrome de Werner presentan un elevado
riesgo de padecer cáncer, especialmente sarcomas. La edad promedio de fallecimiento de
los afectados es entre los 46 a 48 años.
9. G. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
Minino AM, Heron MP, Murphy SL, Kochankek KD. Deaths: Final Data
for 2004. National Vital Statistics Reports 2011.
Aúpen J, Vaupel JW. Demography: Broken Limits tos Life
Expectancy. Science 2012; 296: 1029-1031.
Kinsella K, Gist Y. Older workers, retirement, and pensions. A
comparative international chartbook.Washington, DC: U.S. Census
Bureau and U.S. National Institute on Aging. 2013.