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Farmacología: Tiroides y Osteoporosis

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  1. 1. FARMACOLOGÍA DE LA TIROIDES & OSTEOPOROSIS
  2. 2. Tiroides • Origen de dos tipos de hormonas diferentes • Los folículos tiroideos producen hormonas derivadas de yodotironina, como tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) • Las células parafoliculares producen calcitonina
  3. 3. Biosíntesis de las hormonas tiroideas
  4. 4. Regulación de la función tiroidea • Tirotropina (TSH) secreción de acuerdo al patrón circadiano, más alta de noche. • TSH controlada por TRH (hormona liberadora de tirotropina) y por concentración de hormonas tiroideas libres en circulación. • Somatostatina, dopamina, dosis de glucocorticoides inhiben la secreción de TSH estimulada por TRH • TRH también localizada en corteza cerebral, estructuras circunventriculares, neurohipofisis, glándula pineal (puede actuar como neurotransmisor o nueromodulador) fuera del hipotálamo.
  5. 5. Acción de hormonas tiroideas Efectos clásicos mediados en el núcleo Efectos no genómicos de la hormona tiroidea • La acción de las hormonas tiroideas es mediada por la unión de T3 a los receptores de hormona tiroidea (TR). • Los TR tienen una estructura de receptor nuclear clásico que consiste de un dominio aminoterminal, dominio de fijación de DNA en dedo de cinc ubicado en la región central y un dominio de fijación de ligando en el extremo carboxilo terminal. • T3 se une a los receptores con una afinidad casi 10 veces superior a T4 • Los TR se unen a secuencias especificas de ADN, la transcripción se induce luego de la unión a T3 • Los TR se asocian a una forma independiente de T3 con la subunidad p85α de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) da origen a la fosforilacion y activación de PKB/Akt. • La activación de esta via tiene efectos amplios en el metabolismo celular: estimula la producción de oxido nítrico por las células endoteliales, por lo tanto causa vasodilatacioin
  6. 6. Principales efectos clínicos Efectos termógenos Efectos cardiovasculares Efectos metabólicos Hipofunción Hiperfunción Crecimiento y desarrollo • Necesaria para termogénesis obligada y facultativa • Encéfalo, gónadas y bazo (no respuesta a T3) • Termogénesis obligada depende de T3 • Reciclamiento metabólico fútil • Función critica en el desarrollo del encéfalo • Cretinismo (ausencia en periodo de neurogénesis) • Cretinismo endémico: deficiencia grave de yodo • Cretinismo esporádico: incapacidad de la glandula tiroides para desarrollarse con normalidad. • Hipertiroidismo: taquicardia, aumento de volumen sistólico, incremento de índice cardiaco, hipertrofia cardiaca • Hipotiroidismo: bradicardia, disminución del índice cardiaco, derrame pericárdico, incremento de la resistencia vascular periférica. • Estimula la expresión de lipoproteínas hepáticas de baja densidad y el metabolismo de colesterol a ácidos biliares • Hipotiroidismo por deficiencia de yodo, más común • Tiroiditis autoinmune crónica (tiroiditis de Hashimoto) • Hipotiroidismo primario (insuficiencia de la glándula tiroides misma) • Hipotiroidismo central (menor estimulación dela tiroides por TSH o insuficiencia hipofisiaria) 2dario. • Hipotiroidismo terciario (insuficiencia hipotalámica) • Hipotiroidismo congénito • Hipertiroidismo • Tirotoxicosis causado por elevación de concentración de hormona tiroidea circulante. • Estimulación de receptores de TSH por anticuerpos en enfermedad de Graves. • Hipertiroidismo subclínico
  7. 7. Usos terapéuticos Levotiroxina Liotironina • Disponible en tabletas y en polvo liofilizado • Absorción: Tracto gastrointestinal (80%) • La concentración máxima de T4 alcanza su valor máximo a las 2 o 4 horas de administrada • La semivida plasmática de T4 es de 7 días aproximadamente • La omisión de un día no afecta los valores de TSH o T4 • Dosis de 50 a 100 microgramos por día • Dosis de mantenimiento 200 miligramos • Disponible en tabletas y en inyectable • Absorción al 100% • La concentración máxima a las 2 o 4 horas de administrada oralmente • La semivida plasmática de 0.75 días aproximadamente • Dosis de 10 a 15 microgramos 3 veces por día
  8. 8. TRATAMIENTO DE SUSTITUCIÓN HORMONAL TIROIDEA EN CASOS DE HIPOTIROIDISMO TIROXINA (LEVOTIROXINA SÓDICA) • Isómero levo obtenido sintéticamente de la tirosina. • MECANISMO DE ACCIÓN: Influye sobre el crecimiento y la maduración de los tejidos, aumenta el gato de energía y afecta la remodelación de todos los sustratos. • DOSIS: 50 microgramos/día. • En pacientes con cardiopatía 12.5 a 24 microgramos/día EFECTOS ADVERSOS: -Inquietud -Insomnio -Aceleración de la maduración y el crecimiento óseo -Intolerancia al calor -Palpitaciones -Taquicardia FARMACOCINÉTICA: Vía oral: absorción de 40-80%. UP 99%. Metabolismo hepático. Excreción renal y fecal (80% y 20%) respectivamente. Vía endovenosa.
  9. 9. TRATAMIENTO CON LEVOTIROXINA Y LEOTIRONINA
  10. 10. USOS TERAPÉUTICOS DEL TRATAMIENTO DE REPOSICIÓN HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO HIPOTIROIDISMO DURANTE EL EMBARAZO COMA MIXEDEMATOSO HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO NÓDULOS TIROIDEOS CÁNCER TIROIDEO Uso en personas con bocio, hipercolesterolemia y síntomas que pueden ser secundarios a hipotiroidismo Se deben aumentar las dosis por el aumento de TGB inducida por el estrógeno. Se recomienda el uso de la vía intravenosa, y el manejo de sostén respiratorio, de temperatura y la hiponatremia. Se usa con el principal objetivo de evitar los efectos nocivos de la deficiencia de hormona tiroidea en el desarrollo mental Tiene el objetivo de detener el crecimiento del nódulo luego de la supresión de la estimulación de la glándula tiroides por TSH. Suprime la producción de TSH, que es un factor de crecimiento para el cáncer tiroideo
  11. 11. ANÁLOGOS NOVEDOSOS DE LA HORMONA TIROIDEA Y SUS POSIBLES APLICACIONES TERAPÉUTICAS Agonistas de TRβ: Los análogos de T3 tienen mayor afinidad por TRβ y se acumulan en el hígado; han mostrado que reducen las concentraciones séricas de colesterol sin producir taquicardia en seres humanos o en animales. Agonistas de los receptores α de hormona tiroidea. TRα1 se expresa de manera preferente en corazón y por tanto pueden encontrarse agonistas específicos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca o bradicardia.
  12. 12. Tiromiméticos con alteración de entrada a las células. El transportador 8 de monocarboxilato (MCT8) transporta T3 al interior de la célula y tiene expresión elevada en el encéfalo. Antagonistas de receptores de hormona tiroidea. En principio, los antagonistas de receptores de hormona tiroidea pueden ser útiles en el tratamiento médico de la tirotoxicosis. Un análogo de hormona tiroidea denominado NH3 antagoniza la reducción de colesterol, la disminución de TSH Tironaminas. La 3-yodotironamina y la tironamina son metabolitos endógenos de la hormona tiroidea que actúan como agonistas del GPCR de los receptores 1 asociados con trazas de amina (TAAR1) y de los receptores adrenérgicos α2A
  13. 13. FÁRMACOS ANTITIROIDEOS Y OTROS INHIBIDORES TIROIDEOS Estos compuestos son capaces de interferir, de manera directa o indirecta, con la síntesis, liberación o acción de las hormonas tiroideas
  14. 14. • Fármacos antitiroideos, que interfieren directamente con la síntesis de hormonas tiroideas. • Inhibidores iónicos, que bloquean los mecanismos de transporte de yodo. • Concentraciones elevadas de yodo, que disminuyen la liberación de hormonas tiroideas de la glándula y también pueden disminuir la síntesis de hormonas. • Yodo radiactivo, que lesiona la glándula tiroides con radiación ionizante. Utilidad clínica para el tratamiento transitorio o el control prolongado de los estados de hipertiroidismo útil para controlar las manifestaciones periféricas de tirotoxicosis
  15. 15. - inhibidores de la desyodación periférica de tiroxina a triyodotironina que es la forma activa. - antagonistas de receptores adrenérgicos β - antagonistas de los conductos de Ca2+ tratamiento coadyuvant e Fármacos antitiroideos utilidad clínica son los tioureilenos, que pertenecen a la familia de las tionamidas y de los cuales se considera como prototipo al propiltiouracilo. tres categorías generales a las cuales pueden asignarse estos fármacos Tiourilenos Derivados de la anilina, de los cuales las sulfonamidas constituyen el mayor número Fenoles polihídricos resorcinol, que causa bocio en seres humanos cuando se aplica a la piel erosionada
  16. 16. La l-5-vinil-2-tiooxazolidona (goitrina) causa bocio por el consumo de nabos o de semillas o partes verdes de plantas crucíferas. plantas son consumidas por vacas y el compuesto se encuentra en la leche de vaca los efectos antitiroideos en seres humanos se han observado con dimercaprol y sales de litio. Los bifenilos policlorados tienen similitud estructural con las hormonas tiroideas y pueden actuar como agonistas o antagonistas de la acción de dichas hormonas La amiodarona es un fármaco con alto contenido de yodo utilizado en el tratamiento de arritmias cardiacas que tiene efectos en la función tiroidea. - en regiones con suficiencia de yodo, la amiodarona induce hipotiroidismo - en regiones con deficiencia de éste, predomina la tirotoxicosis Por su metabolito, desetilamiodarona
  17. 17. MECANISMO DE ACCION - inhiben la formación de hormonas tiroideas al interferir con la incorporación de yodo a los residuos de tirosilo de la tiroglobulina. - inhiben el acoplamiento de los residuos de yodotirosilo para formar yodotironinas. En la enfermedad de Graves se trata con fármacos antitiroideos, las concentraciones de inmunoglobulinas estimulantes de tiroides en la circulación a menudo disminuyen, por lo que se ha propuesto que estos fármacos actúan como inmunodepresores. El perclorato también disminuye las inmunoglobulinas estimulantes del tiroides, lo que sugiere que la mejoría en el hipertiroidismo puede reducir los anticuerpos tiroideos. El propiltiouracilo inhibe de manera parcial la desyodación periférica de T4 a T3. Se usa en estados de hipertiroidismo grave o de tormenta tiroidea
  18. 18. Absorción, metabolismo y excreción
  19. 19. Reacciones indeseables - La reacción más grave es la agranulocitosis - fiebre o úlceras faríngeas, que a menudo son signos de leucopenia - La reacción más común es un exantema papular urticariforme leve y en ocasiones purpúrico - menos frecuentes son dolor y rigidez articular, parestesias, cefalea, náusea, pigmentación cutánea y pérdida de cabello - El metimazol puede causar disfunción colestásica La FDA añadió una alerta para el propiltiouracilo por la insuficiencia hepática, recomendando que se vigile la función hepática de manera estrecha durante su uso. Este fármaco no debe utilizarse en niños excepto en casos de alergia al metimazol
  20. 20. Usos terapéuticos Tratamiento de hipertiroidismo de las 3 formas siguientes • Como tratamiento definitivo para controlar el trastorno, en espera de una remisión espontánea de la enfermedad de Graves • En combinación con yodo radiactivo, para acelerar la recuperación en espera de los efectos de la radiación • Para controlar el trastorno en preparación para el tratamiento quirúrgico El metimazol es el fármaco preferido para la enfermedad de Graves; es eficaz en una dosis diaria, tiene mejor apego terapéutico y es menos tóxico que el propiltiouracilo - dosis habitual de inicio para el metimazol es de 15 a 40 mg por día. - La dosis habitual de propiltiouracilo es de 100 mg cada 8 h.
  21. 21. Respuesta al tratamiento. El estado tirotóxico por lo común mejora tres a seis semanas después del inicio de los fármacos antitiroideos. La respuesta clínica se relaciona con la dosis del fármaco antitiroideo, el tamaño del bocio y las concentraciones séricas de T3 antes del tratamiento. un signo positivo de que puede haber ocurrido remisión es la reducción en el tamaño del bocio. Elección terapéutica en pacientes con bocios pequeños o con hipertiroidismo leve.
  22. 22. TIROTOXICOSIS EN EMBARAZO Los fármacos antitiroideos son el tratamiento preferido. La dosis de fármacos antitiroideos debe mantenerse al mínimo para tener el índice de FT4 sérica en la mitad superior del intervalo normal o ligeramente elevado TRATAMIENTO AUXILIAR PREPARACIÓN PREOPERATORIA -Antagonistas de los receptores adrenérgicos β -Antagonistas de los canales de Calcio -Fármacos que inhiben la conversión periférica de tiroxina a triyodotironina: dexametasona, acido yopanoico y el ipodato sódico. Los pacientes deben de encontrarse eutiroideos para la tiroidectomía subtotal. Además se añade yodo de 7 a 10 días al régimen terapéutico para disminuir la vascularidad de la glándula tiroides.
  23. 23. TORMENTA TIROIDEA El tratamiento incluye medidas de sostén como la administración de líquidos intravenosos, antipiréticos, mantas enfriadoras y sedación. Se administran fármacos antitiroideos en dosis elevadas. INHIBIDORES IÓNICOS Tiacianato, perclorato y fluoroborato Mecanismo de acción Poco usados Complicación poco común pero potencialmente letal de la tirotoxicosis. Inhibición del transporte paralelo de sodio-yodo
  24. 24. YODO YODO RADIOACTIVO MA: Inhibición de la liberación de la hormona tiroidea Usos terapéuticos Preparación postoperatoria para la tiroidectomía, crisis tirotóxica en combinación con fármacos antitiroideos Efectos colaterales Angioedema, edema laríngeo, hemorragias cutáneas, hipersensibilidad tipo enfermedad del suero El 131I se utiliza en forma terapéutica para la destrucción de la glándula tiroides en glándulas hiperactivas. Usos terapéuticos Hipertiroidismo en personas de edad avanzada o con cardiopatía Efectos colaterales Hipotiroidismo Intoxicación Sabor metálico desagradable y sensación urente en la boca y faringe, así como dolor en dientes y encías
  25. 25. Aspectos homeostáticos y fisiológicos de la homeostasis de minerales y del metabolismo de huesos. Calcio. • Excitabilidad de las membranas • Liberación de vesículas de almacenamiento • Contracción muscular y también intervienen en el remodelado óseo. • Las mujeres y varones poseen en promedio entre 1000 y 1300 gramos de calcio • respectivamente de los cuales el 99% está en los huesos y dientes. • El calcio es el principal catión del medio extracelular. • Las concentraciones séricas de calcio va desde los 8.5 a 10.4 mg/100 ml. • El Ca es regulado por hormonas que controlan su entrado por los intestinos y eliminación por la orina.
  26. 26. Fosforo.  Está presente en el plasma  Liquido extracelular  Fosfolípidos de la membrana  Liquido intracelular colágeno y tejido óseo  Más del 80 % del fosforo está en el tejido óseo  Es un intermediario energético ATP  Hace una pequeña a portación como buffer  El fosforo se absorbe en el intestino y se elimina por el intestino y orina
  27. 27. HORMONA PARATIROIDEA PTH • Hormona que modifica la resorción y formación de hueso • La excreción y resorción de Ca por riñones • Síntesis de calcitriol que absorbe el Ca a nivel intestinal • En hipocalcemia se sintetiza más PTH y menos de esta es hidrolizada • Produce una hiperplasia y hipertrofia de las glándulas paratiroideas
  28. 28. Vitamina D La vitamina D es una hormona y no una vitamina; es sintetizada por el organismo y en circunstancias ideales quizá no sea necesaria la de los alimentos. HISTORIA Es el nombre que se le aplico a dos sustancias liposolubles similares: colecalciferol y ergocalciferol que comparten la capacidad de prevenir o curar el raquitismo. Mellanby y Huldschinsky (1924) demostraron que las dos nociones eran correctas; la adición de aceite de hígado de bacalao a la dieta o la exposición a la luz solar evitaban o curaban la enfermedad. ASPECTOS QUÍMICOS Y DISTRIBUCIÓN La principal provitamina que aparece en tejidos animales es el 7-deshidrocolesterol, sintetizado en la piel. colecalciferol (vitamina D3). vitamina D2 (ergocalciferol). Ración recomendada: lactantes y niños es de 400 UI o 10 μg. Considerada ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN Las vitaminas D2 y D3 se absorben en el intestino delgado. La vía principal de excreción es la bilis y solo un pequeño porcentaje se excreta por orina.
  29. 29. Calcitriol • Intensifica la absorción y la retención de calcio y fosfato (función primaria). • Interviene para conservar las concentraciones normales de calcio y fosfato en el plasma al facilitar su absorción en el intestino delgado • El calcitriol intensifica el desplazamiento transcelular del calcio desde la mucosa a la superficie serosa del duodeno, y en dicho movimiento intervienen tres procesos: 1. Penetración de calcio por la superficie de la mucosa 2. Difusión por toda la célula 3. Extrusión por la membrana plasmática de las células serosas (depende de ATP).
  30. 30. Calcitonina • Péptido de 32 aminoácidos • Sintetizado por las células C parafoliculares del tiroides. • La secreción es regulada por los niveles de calcio: Hipercalcemia aumenta la secreción Hipocalcemia disminuye la secreción • A nivel del hueso disminuye la resorción ósea ( receptores en los osteoclastos) • A nivel renal aumenta la eliminación de calcio (receptores de las células tubulares)
  31. 31. FACTOR 23 DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS Y KLOTHO • El factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF23) es una hormona hipofosfatémica cuyas acciones en general son similares a las de la PTH pero sus efectos se limitan a regular la absorción renal de Fosfato y a la biosíntesis de vitamina D. • Klotho es una proteína de la membrana que sirve como cofactor esencial en la transducción de las señales de FGF23.
  32. 32. TRASTORNOS DE LA HOMEOSTASIS DE MINERALES Y HUESOS Hipercalciemia El aumento del ion de calcio sérico por largo tiempo hasta 12 a 14 mg/100 ml por lo común origina pocas manifestaciones ,en tanto que el aumento repentino a las mismas concentraciones puede causar extraordinarias manifestaciones neuromusculares. • Fatiga • Debilidad muscular anorexia • Depresión, dolor abdominal difuso • Estreñimiento. La causa más común de hipercalciemia es el hiperparatiroidismo primario. +PTH polidipsia, poliuria, depresión, anorexia, náusea, pirosis, nefrolitiasis y hematuria, hipofosfatemia
  33. 33. Hipocalciemia. • Los pacientes presentan signos y síntomas más intensos y numerosos si el trastorno aparece en forma aguda e inmediata. • En el hipoparatiroidismo crónico se observa: alopecia, uñas con surcos y frágiles de los dedos, defectos del esmalte dental y cataratas. • La malabsorción o deficiencia alimentaria, estimula fácilmente la aparición de hipocalciemia Perturbaciones del metabolismo de fosfatos El empleo sostenido de antiácidos imita gravemente la absorción de dicho ion y, que se manifiesta por malestar generalizado, debilidad muscular y osteomalacia. La hiperfosfatemia es el componente importante de la osteopatía que se observa en la insuficiencia renal crónica Puede ser modificada por administración intensiva de gel de hidróxido de aluminio o suplemento de carbonato de calcio • Tetania, parestesias, • Hiperexcitabilidad neuromuscular • Laringoespasmo, calambres musculares • Convulsiones tonicoclónicas.
  34. 34. Trastornos causados por vitamina D Hipervitaminosis D • En los adultos es consecuencia de tratamiento excesivo del hipoparatiroidismo o de hiperparatiroidismo secundario propio de distrofia renal • La ingestión diaria ininterrumpida de 50 000 U o más por una persona con función paratiroidea normal y sensibilidad a la vitamina, puede culminar en intoxicación. • Es particularmente peligrosa en sujetos que reciben digoxina. • Los efectos tóxicos de la vitamina en el feto surgen en casos de ingreso excesivo de dicha sustancia por la madre o sensibilidad extrema, y pueden culminar en estenosis congénita supravalvular aórtica. Deficiencia de vitamina D Origina absorción inadecuada de calcio y fosfato En los niños el resultado es la falta de mineralización de hueso recién formado y de la matriz cartilaginosa , causando posteriormente raquitismo En los adultos origina osteomalacia, trastorno caracterizado por la acumulación generalizada de matriz ósea con mineralización deficiente.
  35. 35. Osteoporosis Disminución de la masa ósea y pérdida de la microarquitectura de huesos. 30 a 50% M 15 a 30% V Cuerpos vertebrales, la zona distal del radio y proximal del fémur Osteoporosis secundaria Consecuencia de alguna enfermedad sistémica o terapias como el uso de glucocorticoides o fenitoína Osteoporosis en primaria • Osteoporosis de tipo I pérdida del hueso trabecular, causada por la falta de estrógenos en la menopausia • Osteoporosis de tipo II, pérdida de la cortical y del hueso trabecular en varones y mujeres, por el remodelado ineficiente durante largo tiempo, inadecuación alimentaria y activación del eje paratiroideo con la edad. Enfermedad de Paget Osteodistrofia de origen renal. Consecuencia de la insuficiencia renal crónica y de la diálisis. Se caracteriza por uno o varios focos de remodelado desordenado del hueso.
  36. 36. FARMACOTERAPIA DEL TRASTORNO DE LA HOMEOSTASIS DE IONES DE MINERALES Y DEL METABOLISMO DE HUESO
  37. 37. TRATAMIENTO DE HIPERCALCIEMIA: 1. FLUIDOTERAPIA 2. DIURÉTICOS DE ASA 3. CORTICOESTEROIDES 4. LA CALCITONINA 5. BISFOSFONATOS 6. PLICAMICINA (MITRAMICINA) 7. FOSFATO SÓDICO INGERIBLE 1.- Los pacientes a menudo sufren de deshidratación profunda por que la hipercalcemia daña los ,mecanismos de concentración de los riñones. Gandes volúmenes de solución salina isotónica debe ser una estrategia temprana e intensiva 2.- incrementan la excreción de calcio. son útiles a veces para antagonizar el efecto ejercido por la solución salina. 3.- A dosis altas pueden ser útiles si la hipercalciemia es consecuencia de arcoidosis, linfoma o hipervitaminosis D. La reacción a la corticoterapia es lenta y se necesita que transcurran una o dos semanas para que disminuya la concentración plasmática de calcio. 4.- Disminución de la concentración de calcio puede ser rápida, aunque en cuestión de algunos días suele surgir el fenómeno de “escape” del control hormonal. La calcitonina reduce entre 1 y 2 mg/100 ml el calcio sérico. 5.- Pamidronato y zoledronato, se administran por via oral, estos fármacos son inhibidores potentes de la resorción ósea por los osteoclastos. La diferencia entre estos dos fármacos es que el zoledronato normaliza con mayor rapidez las concentraciones séricas de Ca2+ y tiene una duración de acción más prolongada. 6.- Es un antibiótico citotóxico que disminuye las concentraciones plasmáticas de Ca2+ al inhibir la resorción ósea, se administra una dosis relativamente baja de este fármaco (15 a 25 mg/kg del peso corporal) para reducir la elevada toxicidad sistémica del fármaco; su toxicidad suele impedir su uso. 7.- Disminuye las concentraciones de calcio en plasma y puede lograr un control breve de la calciemia en algunas personas con hiperparatiroidismo primario en el lapso de espera de la cirugía. Existe el peligro de desencadenar la precipitación de sales de fosfato cálcico en partes blandas en todo el cuerpo. La paratiroidectomía es el único tratamiento definitivo para el hiperparatiroidismo primario.
  38. 38. TRATAMIENTO DE LA HIPOCALCEMIA 1. CLORURO DE CALCIO 2. GLUCEPTATO DE CALCIO 3. GLUCONATO DE CALCIO 4. CARBONATO DE CALCIO Y EL ACETATO DE CALCIO El hipoparatiroidismo se trata predominantemente con vitamin D. También se necesita a veces suplementar la alimentación con cálcio. El calcio se utiliza para tratar estados de deficiencia de dicho mineral y como suplemento alimentario. 1.- Contiene 27% de calcio y es útil en el tratamiento de la tetania hipocalciémica y del laringoespasmo. La sal se aplica por vía intravenosa y nunca se inyectará directamente en los tejidos. Las inyecciones de cloruro de calcio se acompañan de vasodilatación periférica y una sensación ardorosa en la piel. No se da en hipocalciemia causada por insuficiencia renal por ser sal acidificante. 2.- Se administra por vía intravenosa en una dosis de 5 a 20 ml para tratar la tetania hipocalciémica profunda; la inyección origina una sensación transitoria de hormigueo si se realiza con demasiada rapidez. Si es imposible usar la vía intravenosa, pueden aplicarse las inyecciones por vía intramuscular en la región glútea, puede surgir una reacción local leve. 3.- El tratamiento más indicado de la tetania hipocalciémica intensa (por via intra venosa). No se utilizará la vía intramuscular porque se pueden formar abscesos en el sitio de la inyección. 3.- (10 a 30 ml de una solución al 10%) es posible revertir algunos de los efectos cardiotóxicos de la hiperpotasiemia y así contar con tiempo para que se obtengan buenos resultados con otros intentos y estrategias para disminuir la concentración plasmática de potasio. 4.- se utilizan para restringir la absorción de fosfato en individuos en insuficiencia renal crónica, y la absorción de oxalato en personas con enteropatía inflamatoria. Entre los empleos adicionales del calcio aprobados en Estados Unidos por la FDA están el tratamiento intravenoso contra el veneno de la araña viuda negra y el de los efectos tóxicos del magnesio.
  39. 39. VITAMINA D Formas específicas de vitamina D 1. DOXERCALCIFEROL (1Α-HIDROXIVITAMINA D2) 2. DIHIDROTAQUISTEROL 3. 1Α-HIDROCOLECALCIFEROL (1-OHD3, ALFACALCIDOL) 4. ERGOCALCIFEROL Análogos del calcitriol: Constituyen una forma más inocua y eficaz de controlar el hiperparatiroidismo secundario. 1. CALCIPOTRIOL 2. PARICALCITOL 3. 22-OXACALCITRIOL 1.- Es un profármaco que debe ser activado por 25-hidroxilación en el hígado. La FDA aprobó preparados oral e intravenoso tratar el hiperparatiroidismo secundario HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO OSTEODISTROFIA DE ORIGEN RENAL DEFICIENCIA DE VITAMINA D HIPOFOSFATEMIA FAMILIAR HIPOPARATIROIDISMO RAQUITISMO DE TIPO II RESISTENTE A VITAMINA D 2.- Es la forma reducida de la vitamina D2 y también se activa en el hígado. Es mucho más eficaz para movilizar minerales óseos, si se usan dosis altas; en consecuencia, se utiliza para conservar la cifra plasmática de calcio en el hipoparatiroidismo. 3.- Es un derivado sintético de la vitamina D3 hidroxilado en la posición 1α. Su potencia es igual a la del calcitriol y no requiere su activación por parte de los riñones. se le ha utilizado para tratar la osteodistrofia de origen renal 4.- Está indicado para evitar la deficiencia de vitamina D y para tratar la hipofosfatemia familiar, el hipoparatiroidismo y el raquitismo de tipo II resistente a vitamina D
  40. 40. INDICACIONES TERAPÉUTICAS PARA LA VITAMINA D • Profilaxis y curación del raquitismo nutricional. • Tratamiento de raquitismo metabólico y osteomalacia, en particular en casos de insuficiencia renal crónica. • Tratamiento del hipoparatiroidismo. • Prevención y tratamiento de la osteoporosis. • Complementación dietética. Otros usos: • Hipofosfatemia en el S. de Fanconi. • Supresion del remodelamiento óseo, protege la masa oseay aminora la incidencia de fracturas. • En el TTO de Psoriasis. Efectos secundarios: se da por que intensifican la absorción de calcio y fosfatos a nivel intestinal y pueden movilizar ca y fosfatos de los huesos.
  41. 41. Los bisfosfonatos son análogos del pirofosfato que contiene dos grupos fosfonato unidos a un carbono central que sustituye al oxígeno en el pirofosfato. Forman una estructura tridimensional capaz de quelar cationes divalentes como el de calcio, razón por la cual los bisfosfonatos tienen una mayor afinidad por el hueso, y se orientan especialmente a superficies óseas que experimentan remodelado constante. FARMACOCINETICA El calcio complementario, los antiácidos, alimentos o medicamentos catiónicos bivalentes como hierro, interfieren con la absorción intestinal de los bisfosfonatos. • Todos los bisfosfonatos después de ingeridos casi no son absorbidos en los intestinos y su biodisponibilidad es muy pequeña (menos de 1% [alendronato, risedronato] a 6% [etidronato y tiludronato]). • Ingerirlos con un vaso lleno de agua después de ayunar toda una noche y como mínimo 30 min antes del desayuno • se excretan predominantemente por los riñones no se recomienda su uso en personas con depuración de creatinina menor de 30 ml/minuto.
  42. 42. Primera generación • Medronato, Clodronato, Etidronato • Tiludronato Segunda generación(aminobisfosfonatos) • Alendronato, Pamidronato • Ibandronato Tercera generación Risedronato y zolendronato CLASIFICACION: Grupo clorofenilo
  43. 43. • Los bisfosfonatos impiden la disolución de hidroxiapatita • La actividad contra resorción FARMACODINAMIA apoptosis de osteoclastos primera generación de bisfosfonatos inhibición de los componentes de la vía de biosíntesis del colesterol. aminobisfosfonatos (clodronato ni el etidronato) alendronato y el ibandronato inhiben directamente múltiples fases de la vía que va del mevalonato hasta el colesterol y lípidos isoprenoides como el difosfato de geranilgeranilo, que son necesarios para la prenilación de proteínas importantes en la función de osteoclastos. La actividad de los bisfosfonatos se concentra en sitios en remodelado activo. Muestran una carga fuertemente negativa, por lo que la membrana es impermeable a ellos, pero son incorporados en la matriz ósea por endocitosis de fase líquida
  44. 44. ZOLEDRONATO enfermedad de Paget y se administra en forma de una sola solución de 5 mg, reduciendo los marcadores del recambio óseo durante seis meses sin que se pierda el efecto terapéutico  Para prevenir la osteoporosis en los pacientes con cáncer de próstata y mama que reciben hormonoterapia. tratamiento de la hipercalcemia que acompaña a los cánceres para prevenir fracturas y complicaciones óseas en los pacientes con cáncer y metástasis óseas. se utiliza ampliamente para prevenir la osteoporosis y las fracturas en los pacientes con cáncer de mama y próstata que reciben tratamiento con antagonistas hormonales. TILUDRONATO enfermedad ósea de Paget. Su dosis tradicional es de 400 mg/día por vía oral durante tres meses. En las dosis recomendadas no interfiere con la mineralización ósea, a diferencia del etidronato. ETIODRONATO enfermedad de Paget por vía parenteral para combatir la hipercalcemia. único bisfosfonato que inhibe la mineralización y por ello ha sido sustituido en gran medida por el pamidronato y el zoledronato para tratar la hipercalcemia. PAMIDRONATO hipercalcemia la prevención de la osteopenia en el cáncer mamario  el mieloma múltiple, pero también es efectivo en otras anormalidades óseas. El fármaco en cuestión se distribuye en Estados Unidos solamente para administración parenteral. Para tratar la hipercalciemia cabe administrar pamidronato en goteo intravenoso en dosis de 60 a 90 mg en un lapso de 4 a 24 h.
  45. 45. IBANDRONATO El bisfosfonato potente está aprobado para prevenir y tratar la osteoporosis posmenopáusica. Su dosis recomendada es de 2.5 mg por día o 150 mg una vez al mes, que al parecer es tan efectivo como el tratamiento diario y bastante bien tolerado EFECTOS SECUNDARIOS BISFOSFONATOS ORALES: pirosis, irritación esofágica o esofagitis dolor abdominal y diarrea casos de osteonecrosis grave de la mandíbula por usar bisfosfonatos posibilidad de dolor musculoesquelético Intenso. BIFOSFONATOS PARENTERALES rubor cutáneo • síntomas gripales, • dolor muscular y articular, • náusea y vómito, • molestias abdominales y diarrea (o estreñimiento) • puede provocar hipocalciemia pronunciada se ha vinculado con efectos tóxicos en riñones, deterioro de la función de tales órganos y posible insuficiencia renal
  46. 46. Usos terapéuticos • Hipercalciemia. empleo de pamidronato en el tratamiento de la hipercalciemia que surge con cánceres. El zoledronato al parecer es más eficaz que el pamidronato y tiene como mínimo la misma inocuidad y puede ser administrado en goteo endovenoso en un lapso de 15 min y no durante 2 a 4 h. Por tal razón, en Estados Unidos la FDA lo ha aprobado para tal indicación. • Osteoporosis en posmenopáusicas. Los estudios en humanos han indicado que el tratamiento se acompaña de un incremento en la densidad de minerales en huesos y protección contra fracturas. • Cáncer. Asimismo, los bisfosfonatos tienen acción antitumoral directa al inhibir la activación de oncogenes y por sus efectos antiangiógenos. Los estudios clínicos aleatorizados de los bisfosfonatos en pacientes con cáncer mamario, sugieren que retrasan o previenen las metástasis como componente del tratamiento complementario endocrino. • Tratamiento de la osteogenesis imperfecta
  47. 47. La calcitonina es una hormona tiroidea que se produce en las células parafoliculares de la glándula tiroides del hombre Actúa directamente sobre los osteoclastos uniéndose a lo receptores de membrana y causando un aumento de AMPc, e interfiriendo con los mecanismos de transporte a través de la membrana del fosfato y del calcio. Mecanismo de acción
  48. 48. Usos terapéuticos La calcitonina se utiliza clínicamente en: • El tratamiento de la enfermedad de Paget  100UI/dia VSC o VIM • Osteoporosis postmenopaúsica 100UI/día + Calcio 600mg+VitD 400U/día • Osteoporosis iatrogénica por uso de corticosteroides • Hipercalcemia4UI/6hrs • Eficaz en el tratamiento de la hipercalcemia asociada al melanoma maligno  200UI/6hrs x 2 días Efectos farmacológicos • Hueso  fijando Ca2+ • Riñones ↓ reabsorción tubular de Ca2+ • Tracto gastrointestinal  ↓ del Ca2+ de la dieta. • Regulación de la remodelación ósea ↓ resorción ósea • Todos los efectos van dirigidos a disminuir la calcemia.
  49. 49. Efectos secundarios •El uso del aerosol Nasal se asocia a efectos secundarios tales como mocos y el formar una costra nasal, sequedad, el picar que sangra y rojez. •Cansancio, fiebre •Erupción de piel •Dolor muscular y artritis •Sinusitis, tirantez del pecho, dificultad que respira •Tensión arterial Alta, dolor de pecho, palpitaciones •Dolor Abdominal, náusea, diarrea, vomitar, flatulencia y apetito disminuido •anafilaxis, y inflamación de la garganta o de la lengua y broncoespasmo Contraindicaciones • Hipersensibilidad a calcitonina. • No se debe administrar en pacientes que reciban Calcio y vitamina D • No en pacientes con hipocalcemia • No administrar en pacientes que reciben Litio • Categoría C en elembarazo
  50. 50. Acción fisiológica Conservar la concentración de Ca2+ ionizado, en el líquido extracelular Efectos en el hueso • Catabólicos y anabólicos • Intensifica la resorción de hueso • Recluta precursores de osteoclastos • Estimula la producción de AMP cíclico en osteoblastos Teriparatida • Agente formador de hueso • Tratamiento de osteoporosis en pacientes ♀ postmenopausicas y ♂ con alto riesgo de fracturas. • ADULTOS: 20mg/día SC en muslo o abdomen
  51. 51. Es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL. Bloquea la formación y activación de osteoclastos Reduce los marcadores de recambio óseo Aumenta la densidad mineral ósea ADULTOS: 60mg SC cada 6 meses
  52. 52. Estrategia integrada para evitar y tratar la osteoporosis
  53. 53. Osteoporosis La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por un aumento de la fragilidad esquelética con tendencia al desarrollo de fracturas, debida a una disminución de la masa ósea y a una alteración de la calidad del hueso. Se estima que 1 de cada 3 mujeres y 1 de cada 12 hombres de más de 50 años sufren de osteoporosis. Y es responsable de millones de fracturas anualmente, en muchas de las cuales se involucran las vértebras lumbares. Primaria: Es la mas frecuente, de causa fisiológica, puede categorizarse como juvenil o posmenopáusica Definición Epidemiologia Clasificación Secundaria: posterior a una enfermedad sistémica o terapias con glucocorticoides o fenitoina. Osteoporosis tipo l: perdida de hueso trabecular, estrógenos en menopausia. Osteoporosis ll: perdida cortical y trabecular en varones y mujeres (remodelado ineficiente)
  54. 54. Fisiopatologia
  55. 55. Farmacoterapia Disminuyen el índice y rapidez de la resorción ósea, con ello disminuyen la velocidad de perdida del hueso. Terapia antirresorcion Estimular la formación de hueso nuevo . Terapia anabólica El objetivo del tratamiento se orienta a recuperar la potencia de los huesos y evitar fracturas. BISFOSFONATOS SERM TERIPARATIDA ESTROGENO DENOSUMAB CALCIO Y VITAMINA D OTROS FARMACOS
  56. 56. BISFOSFONATOS Fueron descritos como los fármacos mas eficaces aprobados para evitar y tratar la osteoporosis. ALENDRONATO RISEDRONATO IBANDRONATO • De 2° y 3° generación V.O • Potencia suficiente para suprimir la osteoclasia. • Aprobados para prevención y Tto. de osteoporosis 1° y 2° • Aumentan la densidad de minerales del hueso. • Disminuye el recambio óseo. • Disminuyen el riego de fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis • Efectos secundarios gastroesofágicos. • Aprobado para la prevención y Tto de osteoporosis 1° y 2°. • Vía parenteral. • No provocan efectos secundarios de gastroesofágicos. • 3mg I-V x 3 meses. • Disminuyen la densidad mineral ósea en columna lumbar. • No hay evidencias de prevención de fracturas Oseas. IBANDRONATO • 5mg x un año I.V • 1° bisfosfonatos anuales en Tto de osteoporosis. • Disminución de las fracturas vertebrales y no vertebrales.
  57. 57. Denosumab Son anticuerpos monoclonales humanos que se unen con gran afinidad por el RANKL, evitando la unión del RANKL/RANK, de esta manera bloquea la formación y activación de osteoclastos (aumenta la densidad mineral ósea y reduce el recambio óseo). RANK es un receptor que se encuentra en la membrana de los osteoclastos precursores y maduros que estimula a estas células para que maduren y reabsorban el hueso. Por vía subcutánea a dosis de 60mg cada 6 meses Reduce 68, 41% fracturas vertebrales. Reduce un 20% fracturas de cadera y no vertebrales. - Osteoporosis en mujeres posmenopausia y en varones con riesgo elevado de fracturas. - Hombres con cáncer de próstata (supresión hormonal) - Neoplasias Oseas - Hipersensibilidad - Hipocalcemia - Lesiones bucales o dentales no curadas x cirugía. - Embarazo - Insuficiencia renal grave Indicaciones terapéuticas Mecanismo de acción Contraindicaciones y efectos 2°
  58. 58. Moduladores selectivos del receptor de estradiol Raloxifeno Actúa como agonista del estrógeno en el hueso y el hígado. Estabiliza y incrementa la densidad ósea y disminuye el peligro de fractura x compresión ósea Mecanismo de acción Compuestos estrogenicos con actividad histoselectividad por el hueso y hígado. Alternativa ideal en vez del Tto con restitución hormonal. Disminuye potencialmente el riego de CÁNCER DE MAMA Y CORONOPATIAS. Disminuye las fracturas vertebrales Efecto secundario Empeora los síntomas vasomotores.
  59. 59. Estrógenos • Relación directa entre la deficiencia de estrógeno y la osteoporosis(posmenopausia). • Importancia significativa de la restitución de estrógenos en la conservación y protección del hueso después de la menopausia. • women's health initiative (iniciativa de salud de la mujer) cambiaron el uso terapéutico. • Se identificaron riesgos mayores de cancer de mama y cardiopatía. • En la actualidad solo se utiliza de manera breve para el alivio de los síntomas vasomotores de la menopausia.
  60. 60. Calcio y vitamina D • Se considera que ambos deberían administrarse a todo paciente con osteoporosis, con la idea de evitar su deficiencia, que si resulta perniciosa. • Dosis: 1000 -1200mg/dia para Ca+ y 800-1000 U/dia de vitamina D. • Ca+ en forma de alimentos, si no se alcanza la ingesta adecuada, se debe usar suplementos.
  61. 61. Teriparatida De tipo anabólico, único en la actualidad que aumenta la formación de hueso nuevo. Tratamiento de la osteoporosis hasta por dos años en varones y mujeres posmenopausia con riesgo de fractura • Incrementa la formación de hueso trabecular en columna lumbar y cuello femoral. • Sus efectos en zonas corticales no son buenos • Dosis de 20ug/dia x V.SC • Efectos secundarios con mas frecuencia son dolor pos inyección, nauseas, cefaleas, calambres y mareos.
  62. 62. Otros fármacos Calcitonina Tiazidas Ranelato de estroncio • Inhibe la osteoclasia del hueso e incrementa la densidad ósea. • Los mejores resultados se observaron en sujetos con elevados índices intrínsecos de recambio óseo. • Por nebulización nasal 200U/dia disminuyo la incidencia de fracturas al 40% • A pesar de que son diuréticos, estos disminuyen la excreción de calcio por la orina y frenan la perdida e Ca+ por el hueso en personas con hipercalsuria • Disminuyen el peligro de fractura de cadera. • Hidroclorotiazida a 25mg 2 veces al dia Es eficaz sobre las fracturas vertebrales y no vertebrales. Se administra a la dosis de 2 g diarios, 2 h después de cenar. Por sus efectos secundarios vasculares, su uso está restringido a pacientes que no puedan ser tratados de otra manera y cuyo riesgo cardiovascular sea pequeño.

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