Inmunidad en el embarazo: enigma de la inmunología, abordando teorías y definiciones propuestas hasta la fecha.

En el embarazo, el sistema inmunitario es capaz de funcionar de una manera particular, ya que es capaz de crear tolerancia a antígenos semialogénicos, en este caso, frente a el embrión/feto. Esto es indispensable para que el feto se pueda desarrollar, evadiendo la respuesta inmunitaria de la madre, frente a ese organismo “extraño”. Inmunidad en el embarazo ha sido un tema muy estudiado, debido al gran interés que despierta la modulación del sistema inmune durante esta enigmática etapa en la vida de las mujeres. En el presente artículo se abordarán algunas hipótesis que explican el funcionamiento adecuado del sistema inmune en el embarazo, para lograr un ambiente armónico entre la madre y el feto. Así mismo, se expondrán otras definiciones importantes en la comprensión y el entendimiento del funcionamiento del sistema inmunitario en el embarazo.

Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí.
1
Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud –
Universidad Técnica de Manabí.
Inmunidad en el embarazo: enigma de la inmunología, abordando
teorías y definiciones propuestas hasta la fecha.
Cedeño Coveña María Alejandra 1
, Jorge Cañarte Alcívar 2,3
1
Estudiante de la Carrera de Medicina. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo
– Manabí – Ecuador.
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí –
Ecuador.
3
Médico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
RESUMEN
En el embarazo, el sistema inmunitario es
capaz de funcionar de una manera particular,
ya que es capaz de crear tolerancia a
antígenos semialogénicos, en este caso,
frente a el embrión/feto. Esto es
indispensable para que el feto se pueda
desarrollar, evadiendo la respuesta
inmunitaria de la madre, frente a ese
organismo “extraño”. Inmunidad en el
embarazo ha sido un tema muy estudiado,
debido al gran interés que despierta la
modulación del sistema inmune durante esta
enigmática etapa en la vida de las mujeres.
En el presente artículo se abordarán algunas
hipótesis que explican el funcionamiento
adecuado del sistema inmune en el
embarazo, para lograr un ambiente armónico
entre la madre y el feto. Así mismo, se
expondrán otras definiciones importantes en
la comprensión y el entendimiento del
funcionamiento del sistema inmunitario en
el embarazo.
Palabras claves: sistema inmune,
embarazo, hormonas del embarazo,
citocinas, células inmunitarias.
ABSTRACT
In pregnancy, the immune system is able to
function in a particular way, since it is able
to create tolerance to semiallogeneic
antigens, in this case, against the
embryo/fetus. This is indispensable for the
fetus to develop, evading the mother's
immune response to this "foreign" organism.
Immunity in pregnancy has been a much
studied topic, due to the great interest in the
modulation of the immune system during
this enigmatic stage in the life of women.
This article will discuss some hypotheses
that explain the proper functioning of the
immune system in pregnancy, to achieve a
harmonious environment between mother
and fetus. Likewise, other important
definitions in the comprehension and
understanding of the functioning of the
immune system in pregnancy will be
presented.
Keywords: immune system, pregnancy,
pregnancy hormones, cytokines, immune
cells.
INTRODUCCIÓN
El estado de embarazo se ha definido en los
últimos años como un asombro de la
inmunología, ya que se ha descrito como un
estado fisiológico y único donde las células
y tejidos extraños están en contacto muy
íntimo con el sistema inmune de la madre, e
impide que se lleve a cabo una respuesta
inflamatoria, y por lo tanto el embarazo se
mantenga viable. A este fenómeno
inmunológico se lo conoce como tolerancia,
en donde el sistema inmunitario de una
mujer embarazada se adapta para que se
pueda dar el desarrollo del feto y este pueda
llegar a término.(1)
Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí.
2
Pero la madre en el embarazo, no solo debe
adaptar su sistema inmunitario para evitar
atacar a su hijo, sino que, también debe ser
capaz de protegerse de los patógenos
microbianos que la puedan afectar, por lo
que mantener un sistema inmune muy bien
regulado es la clave para ejecutar estas
acciones de forma correcta.(2)
La regulación de la respuesta inmunitaria, no
siempre tiene que ver con la inhibición de
célula del sistema inmune, ya que muchas de
estas son indispensables para el
mantenimiento viable del embarazo, por lo
que la inmunomodulación se basa en una
estrecha colaboración entre el sistema
inmunitario y la placenta, la relación de estos
dos sistemas crea el ambiente necesario para
que se pueda desarrollar el feto, y, así
mismo, la madre sea capaz de defenderse
frente a los microbios. Dentro de los
controles efectuados para mantener una
regulación y homeostasis del sistema
inmunitario se han descrito: la síntesis de
hormonas como la progesterona, algunas
citocinas, inhibición de células, entre los
más estudiados.(3),(4),(5)
Dentro de los reguladores hormonales,
aparte de la progesterona, la más estudiada
ha sido la gonadotropina coriónica humana
(hCG), esta es la hormona que brinda la
señal inicial del embrión, e influye
considerablemente en modular las
respuestas inmunitarias iniciales de la madre
al embrión/feto, induciendo la tolerancia de
este aloinjerto. A esta hormona también se le
han atribuido otras funciones como regular
la apoptosis, modular a las proteínas del
sistema de complemento, y regular a los
linfocitos T colaboradores, para llevar a cabo
de manera adecuada la supervivencia del
embrión.(6)
Como ya se ha dicho, muchas células del
sistema inmunitario y hormonas del
embarazo juegan un papel indispensable en
la regulación del sistema inmune en las
mujeres embarazadas, ya sea mediante la
inhibición de respuestas inmunitarias,
apoptosis de células o modulación de la
inmunidad.(6)
Inmunidad innata
Estudios revisados sugieren que el sistema
de complemento tiene una actividad mayor
en mujeres embarazadas que en mujeres sin
estarlo, reguladas por proteínas que
impedían la activación excesiva,
favoreciendo al embarazo y previniendo las
infecciones. Así mismo, se lleva a cabo la
supresión de algunas células como los
macrófagos o las células Natural Killer.(7)
Inmunidad adaptativa
En el embarazo también se ha observado
cambios en diversos clones de linfocitos,
pero no se ha logrado dilucidar por
completo. Se ha propuesto que los linfocitos
T y linfocitos B sufren una supresión y
disminución en sangre. Las células B se han
asociado con mantener la tolerancia en la
interfaz feto-madre. Los que más se han
estudiado son los linfocitos T reguladores, y
se les han atribuido la función de, como su
nombre lo indica, regular las respuestas
inmunitarias, para que estas no sean
excesivas o inapropiadas.(7),(8)
DESARROLLO
El embarazo se considera un caso especial en
inmunología, ya que implica un tipo de
injerto en un sitio de protección
inmunológica. Durante muchos años, este
tema ha sido objeto de estudio debido a los
mecanismos complejos que garantizan la
tolerancia del sistema inmunológico de la
madre hacia el feto.(9)
En 1953, Medawar propuso el término de
tolerancia inmunológica señalando al feto
como un trasplante especial en el cuerpo
materno. Se cree que el feto sobrevive
debido a la regulación y supresión de la
interacción madre-feto, como la falta de
expresión de antígenos fetales o la supresión
de linfocitos maternos. Aunque el sistema
inmunológico materno puede responder a
antígenos extraños, durante el embarazo, los
mecanismos de tolerancia se sobre ajustan
para proteger al feto de posibles ataques
inmunológicos.(10)
Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí.
3
La inmunidad durante el embarazo es un
tema fascinante y complejo que involucra
una serie de mecanismos destinados a
garantizar la tolerancia del sistema
inmunológico materno al feto en desarrollo,
que puede ser semialogénico. Es por ello que
se establece una correlación de diversas
células implícitas en este proceso fisiológico
desde la inmunidad mediada por células T,
el papel fundamental de las células T
reguladoras, el impacto de las células
Natural Killer, la influencia de las moléculas
del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH), la respuesta a antígenos paternos y
los diversos inmunomoduladores que operan
en el útero gestante. Cada uno de estos
subtemas contribuyen a la complejidad y la
maravilla de la inmunología durante el
periodo de gestación. (11)
Inmunidad mediada por células T
Se han propuesto varios mecanismos para
entender cómo el sistema inmunológico
tolera a los embriones semialogénicos. Estos
mecanismos incluyen la influencia de
anticuerpos antifosfolípidos, células NK,
moléculas solubles HLA-G y el equilibrio de
citoquinas Th1/Th2 en las células T. Cuando
este equilibrio se desestabiliza, puede
conducir a abortos tanto en ratones como en
humanos. En ratones preñados, suele
predominar una respuesta inmune tipo Th2,
pero un exceso de respuesta Th1 se relaciona
con el rechazo fetal. En mujeres con
pérdidas recurrentes de embarazo (RPL), se
observa un aumento de citoquinas Th2,
aunque no se encontraron diferencias entre
aquellas con embarazos exitosos y abortos.
La inmunidad Th1 elevada después de un
aborto sugiere que puede ser una
consecuencia en lugar de una causa del
mismo. Además, muchas citoquinas se
expresan en la decidua durante la gestación,
y algunas citoquinas Th1 pueden ser
necesarias para la implantación de
embriones en ratones hembras.(12)
Células T reguladoras
La gestación demanda ajustes en los
sistemas inmunológicos maternos, tanto el
innato como el adaptativo, para prevenir el
rechazo del feto con genes semialogénicos.
Se han identificado linfocitos maternos
preparados para reconocer antígenos
relacionados con el complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) y otras
moléculas de origen paterno expresadas en
el feto. Estos linfocitos podrían causar daño
al tejido embrionario si no se generara un
estado activo de tolerancia inmunológica, en
parte mediado por las células T reguladoras
(Treg). La importancia de las Treg en la
gestación se ha demostrado en experimentos
donde su ausencia lleva al rechazo de los
fetos alogénicos. Es por ello que las Treg
desempeñan un papel crucial en la supresión
de la inmunidad destructiva durante el
embarazo, aunque aún se investigan los
mecanismos exactos de su activación y
expansión.(13)
Células Natural Killer
En el útero durante el embarazo, las células
Natural Killer uterinas (uNK) son vitales.
Estas células especializadas producen
factores de crecimiento angiogénicos que
son fundamentales para la formación de la
placenta y la protección del feto contra
infecciones. Las uNK se originan cerca del
útero y se dividen en dos tipos según sus
características de superficie. En la decidua,
desempeñan un papel importante al
reconocer moléculas específicas en el
trofoblasto, evitando su activación y
protegiendo al feto. También pueden
destruir células dendríticas fetales para
mantener la tolerancia gestacional y prevenir
el rechazo fetal.(14)
Moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH)
El sincitiotrofoblasto, a pesar de estar en
contacto directo con los linfocitos maternos,
no expresa antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH). Por otro lado,
el trofoblasto extravellositario y la decidua sí
expresan moléculas CMH de clase I menos
polimórficas, como HLA-C, HLA-G, HLA-
E y HLA-F, pero no presentan antígenos
CMH de clase II. A pesar de esto, se ha
debatido la existencia de tolerancia
específica a estas moléculas durante el
Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí.
4
embarazo. Investigaciones recientes han
demostrado que la placenta no actúa como
una barrera efectiva, lo que permite el
intercambio de células entre la madre y el
feto, así como la liberación de desechos
celulares en la circulación materna. Además,
se ha observado que antígenos CMH de clase
II se expresan en células del trofoblasto de
desecho, lo que puede activar a células T
CD4+ y T CD8+ maternas. Sin embargo, la
activación de las células CD8+ se controla
mediante mecanismos supresores como el
sistema Fas/FasL y las moléculas solubles
HLA-G1 en la interfaz materno-fetal. La
fagocitosis de células fetales apoptóticas
también contribuye a la inmunosupresión y
la respuesta antiinflamatoria durante el
embarazo. (15)
Antígenos paternos
El sistema inmunológico de las hembras se
expone por primera vez a los antígenos
paternos durante el coito cuando se libera el
fluido seminal en el tracto reproductivo. Esto
plantea la posibilidad de que el sistema
inmunológico femenino pueda reconocer y
responder a los antígenos del macho
presentes en el líquido seminal, lo que podría
influir en respuestas inmunes durante
embarazos futuros. Durante la gestación, los
tejidos reproductivos de la hembra se
exponen nuevamente a antígenos paternos
cuando las células del trofoblasto invaden el
tejido materno después de la implantación.
Se ha propuesto que las células T femeninas
pueden responder a los antígenos del fluido
seminal, lo que podría ser el primer evento
en la respuesta inmunológica materna
durante el embarazo. Además, el plasma
seminal contiene factores que inducen la
expresión de citoquinas proinflamatorias y
quimioquinas en el tracto reproductivo
femenino, reclutando células inmunes
adicionales. Aunque una respuesta inmune
contra antígenos seminales podría tener
efectos adversos, como interferir con la
viabilidad de los espermatozoides o la
fecundación, también se ha observado que el
semen contiene agentes que pueden modular
la respuesta inmune y promover la
generación de células T reguladoras.(16)
Inmunomoduladores
En el útero durante la gestación, ciertas
moléculas desempeñan un papel clave en la
protección del feto de posibles respuestas
inmunitarias adversas. Estas moléculas
incluyen la progesterona, la glicodelina y la
enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO).
La progesterona no solo regula el útero,
sino que también modula el sistema
inmunológico materno para crear un entorno
favorable para el feto. Inhibe la respuesta
inmune al reducir la proliferación de ciertos
linfocitos, disminuir la producción de
citoquinas inflamatorias y regular la
producción de anticuerpos. También influye
en las células dendríticas para favorecer una
respuesta inmunitaria más tolerante.
La glicodelina, producida en respuesta a la
progesterona, tiene un efecto inhibitorio
sobre células del sistema inmunológico,
como células B, células T, monocitos y
células NK. Esto ayuda a mantener una
respuesta inmunitaria equilibrada y a
prevenir respuestas adversas.
La enzima IDO, presente en varias células
inmunológicas y en el trofoblasto durante el
embarazo, desempeña un papel importante
en la inhibición de la proliferación de
células, incluyendo células T activadas. Esto
contribuye a regular las respuestas
inmunitarias y promover una gestación
exitosa.(17)
DISCUSIÓN
La inmunología del embarazo es un
fenómeno fascinante y complejo que
involucra una serie de mecanismos
destinados a garantizar la tolerancia del
sistema inmunológico de la madre hacia el
feto en desarrollo. Este proceso se considera
un tipo especial de injerto en un sitio de
protección inmunológica, y durante décadas
ha sido objeto de estudio debido a los
mecanismos complejos que garantizan esta
tolerancia.
Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí.
5
Durante el embarazo, el cuerpo enfrenta un
desafío único en inmunología: la tolerancia
del sistema inmunológico materno hacia el
feto en desarrollo. Peter Medawar acuñó el
término "tolerancia inmunológica" para
describir cómo el feto, un trasplante
semialogénico en el cuerpo materno,
sobrevive gracias a la regulación y supresión
de la interacción madre-feto. Esto implica la
falta de expresión de antígenos fetales y la
supresión de linfocitos maternos.
La inmunidad durante el embarazo involucra
tanto el sistema inmunitario innato como el
adaptativo. En el innato, el sistema de
complemento se regula para proteger el
embarazo y prevenir infecciones, mientras
que se suprimen células como macrófagos y
células Natural Killer (NK).
En el sistema inmunitario adaptativo, se
observan cambios en linfocitos T y B,
destacando el papel de los linfocitos T
reguladores (Treg) en la regulación de
respuestas inmunológicas. Las células NK
uterinas también son esenciales para
proteger al feto.
La expresión de moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH) en
diferentes células y tejidos durante el
embarazo se estudia detenidamente, aunque
persisten debates sobre la tolerancia a estas
moléculas.
La exposición a antígenos paternos durante
el coito y la implantación es un punto
interesante, ya que el sistema inmunológico
femenino podría reconocer antígenos del
macho en el líquido seminal. Esto puede
influir en respuestas inmunes futuras,
aunque el semen contiene agentes que
pueden modular la respuesta inmunológica.
Por último, se han identificado
inmunomoduladores claves en el útero
durante la gestación, como la progesterona,
la glicodelina y la enzima indolamina 2,3-
dioxigenasa (IDO). Estas moléculas
desempeñan un papel importante en la
protección del feto de posibles respuestas
inmunológicas adversas y en la regulación
de la respuesta inmunitaria materna.
CONCLUSIÓN
Para concluir, la inmunología del embarazo
es un fenómeno extraordinario que implica
una intrincada regulación y tolerancia
inmunológica en el cuerpo de la madre para
permitir el desarrollo exitoso del feto. Este
proceso implica mecanismos de regulación
tanto en el sistema inmunológico innato
como en el adaptativo, con un énfasis en la
importancia de las células T reguladoras
(Treg), las células Natural Killer uterinas, la
expresión de moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad (CMH) y la
influencia de antígenos paternos. Además, se
han identificado moléculas
inmunomoduladoras claves en el útero
durante la gestación.
Estos hallazgos subrayan la complejidad y la
maravilla de cómo el sistema inmunológico
materno se adapta para proteger al feto
semialogénico mientras mantiene su
capacidad para defenderse contra patógenos,
lo que es esencial para el éxito del embarazo.
La comprensión de estos mecanismos es
fundamental para la salud materna y fetal, y
abre nuevas perspectivas en el campo de la
inmunología y la obstetricia.
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Inmunidad en el embarazo: enigma de la inmunología, abordando teorías y definiciones propuestas hasta la fecha.

  • 1. Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí. 1 Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí. Inmunidad en el embarazo: enigma de la inmunología, abordando teorías y definiciones propuestas hasta la fecha. Cedeño Coveña María Alejandra 1 , Jorge Cañarte Alcívar 2,3 1 Estudiante de la Carrera de Medicina. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador. 2 Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador. 3 Médico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador. RESUMEN En el embarazo, el sistema inmunitario es capaz de funcionar de una manera particular, ya que es capaz de crear tolerancia a antígenos semialogénicos, en este caso, frente a el embrión/feto. Esto es indispensable para que el feto se pueda desarrollar, evadiendo la respuesta inmunitaria de la madre, frente a ese organismo “extraño”. Inmunidad en el embarazo ha sido un tema muy estudiado, debido al gran interés que despierta la modulación del sistema inmune durante esta enigmática etapa en la vida de las mujeres. En el presente artículo se abordarán algunas hipótesis que explican el funcionamiento adecuado del sistema inmune en el embarazo, para lograr un ambiente armónico entre la madre y el feto. Así mismo, se expondrán otras definiciones importantes en la comprensión y el entendimiento del funcionamiento del sistema inmunitario en el embarazo. Palabras claves: sistema inmune, embarazo, hormonas del embarazo, citocinas, células inmunitarias. ABSTRACT In pregnancy, the immune system is able to function in a particular way, since it is able to create tolerance to semiallogeneic antigens, in this case, against the embryo/fetus. This is indispensable for the fetus to develop, evading the mother's immune response to this "foreign" organism. Immunity in pregnancy has been a much studied topic, due to the great interest in the modulation of the immune system during this enigmatic stage in the life of women. This article will discuss some hypotheses that explain the proper functioning of the immune system in pregnancy, to achieve a harmonious environment between mother and fetus. Likewise, other important definitions in the comprehension and understanding of the functioning of the immune system in pregnancy will be presented. Keywords: immune system, pregnancy, pregnancy hormones, cytokines, immune cells. INTRODUCCIÓN El estado de embarazo se ha definido en los últimos años como un asombro de la inmunología, ya que se ha descrito como un estado fisiológico y único donde las células y tejidos extraños están en contacto muy íntimo con el sistema inmune de la madre, e impide que se lleve a cabo una respuesta inflamatoria, y por lo tanto el embarazo se mantenga viable. A este fenómeno inmunológico se lo conoce como tolerancia, en donde el sistema inmunitario de una mujer embarazada se adapta para que se pueda dar el desarrollo del feto y este pueda llegar a término.(1)
  • 2. Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí. 2 Pero la madre en el embarazo, no solo debe adaptar su sistema inmunitario para evitar atacar a su hijo, sino que, también debe ser capaz de protegerse de los patógenos microbianos que la puedan afectar, por lo que mantener un sistema inmune muy bien regulado es la clave para ejecutar estas acciones de forma correcta.(2) La regulación de la respuesta inmunitaria, no siempre tiene que ver con la inhibición de célula del sistema inmune, ya que muchas de estas son indispensables para el mantenimiento viable del embarazo, por lo que la inmunomodulación se basa en una estrecha colaboración entre el sistema inmunitario y la placenta, la relación de estos dos sistemas crea el ambiente necesario para que se pueda desarrollar el feto, y, así mismo, la madre sea capaz de defenderse frente a los microbios. Dentro de los controles efectuados para mantener una regulación y homeostasis del sistema inmunitario se han descrito: la síntesis de hormonas como la progesterona, algunas citocinas, inhibición de células, entre los más estudiados.(3),(4),(5) Dentro de los reguladores hormonales, aparte de la progesterona, la más estudiada ha sido la gonadotropina coriónica humana (hCG), esta es la hormona que brinda la señal inicial del embrión, e influye considerablemente en modular las respuestas inmunitarias iniciales de la madre al embrión/feto, induciendo la tolerancia de este aloinjerto. A esta hormona también se le han atribuido otras funciones como regular la apoptosis, modular a las proteínas del sistema de complemento, y regular a los linfocitos T colaboradores, para llevar a cabo de manera adecuada la supervivencia del embrión.(6) Como ya se ha dicho, muchas células del sistema inmunitario y hormonas del embarazo juegan un papel indispensable en la regulación del sistema inmune en las mujeres embarazadas, ya sea mediante la inhibición de respuestas inmunitarias, apoptosis de células o modulación de la inmunidad.(6) Inmunidad innata Estudios revisados sugieren que el sistema de complemento tiene una actividad mayor en mujeres embarazadas que en mujeres sin estarlo, reguladas por proteínas que impedían la activación excesiva, favoreciendo al embarazo y previniendo las infecciones. Así mismo, se lleva a cabo la supresión de algunas células como los macrófagos o las células Natural Killer.(7) Inmunidad adaptativa En el embarazo también se ha observado cambios en diversos clones de linfocitos, pero no se ha logrado dilucidar por completo. Se ha propuesto que los linfocitos T y linfocitos B sufren una supresión y disminución en sangre. Las células B se han asociado con mantener la tolerancia en la interfaz feto-madre. Los que más se han estudiado son los linfocitos T reguladores, y se les han atribuido la función de, como su nombre lo indica, regular las respuestas inmunitarias, para que estas no sean excesivas o inapropiadas.(7),(8) DESARROLLO El embarazo se considera un caso especial en inmunología, ya que implica un tipo de injerto en un sitio de protección inmunológica. Durante muchos años, este tema ha sido objeto de estudio debido a los mecanismos complejos que garantizan la tolerancia del sistema inmunológico de la madre hacia el feto.(9) En 1953, Medawar propuso el término de tolerancia inmunológica señalando al feto como un trasplante especial en el cuerpo materno. Se cree que el feto sobrevive debido a la regulación y supresión de la interacción madre-feto, como la falta de expresión de antígenos fetales o la supresión de linfocitos maternos. Aunque el sistema inmunológico materno puede responder a antígenos extraños, durante el embarazo, los mecanismos de tolerancia se sobre ajustan para proteger al feto de posibles ataques inmunológicos.(10)
  • 3. Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí. 3 La inmunidad durante el embarazo es un tema fascinante y complejo que involucra una serie de mecanismos destinados a garantizar la tolerancia del sistema inmunológico materno al feto en desarrollo, que puede ser semialogénico. Es por ello que se establece una correlación de diversas células implícitas en este proceso fisiológico desde la inmunidad mediada por células T, el papel fundamental de las células T reguladoras, el impacto de las células Natural Killer, la influencia de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), la respuesta a antígenos paternos y los diversos inmunomoduladores que operan en el útero gestante. Cada uno de estos subtemas contribuyen a la complejidad y la maravilla de la inmunología durante el periodo de gestación. (11) Inmunidad mediada por células T Se han propuesto varios mecanismos para entender cómo el sistema inmunológico tolera a los embriones semialogénicos. Estos mecanismos incluyen la influencia de anticuerpos antifosfolípidos, células NK, moléculas solubles HLA-G y el equilibrio de citoquinas Th1/Th2 en las células T. Cuando este equilibrio se desestabiliza, puede conducir a abortos tanto en ratones como en humanos. En ratones preñados, suele predominar una respuesta inmune tipo Th2, pero un exceso de respuesta Th1 se relaciona con el rechazo fetal. En mujeres con pérdidas recurrentes de embarazo (RPL), se observa un aumento de citoquinas Th2, aunque no se encontraron diferencias entre aquellas con embarazos exitosos y abortos. La inmunidad Th1 elevada después de un aborto sugiere que puede ser una consecuencia en lugar de una causa del mismo. Además, muchas citoquinas se expresan en la decidua durante la gestación, y algunas citoquinas Th1 pueden ser necesarias para la implantación de embriones en ratones hembras.(12) Células T reguladoras La gestación demanda ajustes en los sistemas inmunológicos maternos, tanto el innato como el adaptativo, para prevenir el rechazo del feto con genes semialogénicos. Se han identificado linfocitos maternos preparados para reconocer antígenos relacionados con el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y otras moléculas de origen paterno expresadas en el feto. Estos linfocitos podrían causar daño al tejido embrionario si no se generara un estado activo de tolerancia inmunológica, en parte mediado por las células T reguladoras (Treg). La importancia de las Treg en la gestación se ha demostrado en experimentos donde su ausencia lleva al rechazo de los fetos alogénicos. Es por ello que las Treg desempeñan un papel crucial en la supresión de la inmunidad destructiva durante el embarazo, aunque aún se investigan los mecanismos exactos de su activación y expansión.(13) Células Natural Killer En el útero durante el embarazo, las células Natural Killer uterinas (uNK) son vitales. Estas células especializadas producen factores de crecimiento angiogénicos que son fundamentales para la formación de la placenta y la protección del feto contra infecciones. Las uNK se originan cerca del útero y se dividen en dos tipos según sus características de superficie. En la decidua, desempeñan un papel importante al reconocer moléculas específicas en el trofoblasto, evitando su activación y protegiendo al feto. También pueden destruir células dendríticas fetales para mantener la tolerancia gestacional y prevenir el rechazo fetal.(14) Moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) El sincitiotrofoblasto, a pesar de estar en contacto directo con los linfocitos maternos, no expresa antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Por otro lado, el trofoblasto extravellositario y la decidua sí expresan moléculas CMH de clase I menos polimórficas, como HLA-C, HLA-G, HLA- E y HLA-F, pero no presentan antígenos CMH de clase II. A pesar de esto, se ha debatido la existencia de tolerancia específica a estas moléculas durante el
  • 4. Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí. 4 embarazo. Investigaciones recientes han demostrado que la placenta no actúa como una barrera efectiva, lo que permite el intercambio de células entre la madre y el feto, así como la liberación de desechos celulares en la circulación materna. Además, se ha observado que antígenos CMH de clase II se expresan en células del trofoblasto de desecho, lo que puede activar a células T CD4+ y T CD8+ maternas. Sin embargo, la activación de las células CD8+ se controla mediante mecanismos supresores como el sistema Fas/FasL y las moléculas solubles HLA-G1 en la interfaz materno-fetal. La fagocitosis de células fetales apoptóticas también contribuye a la inmunosupresión y la respuesta antiinflamatoria durante el embarazo. (15) Antígenos paternos El sistema inmunológico de las hembras se expone por primera vez a los antígenos paternos durante el coito cuando se libera el fluido seminal en el tracto reproductivo. Esto plantea la posibilidad de que el sistema inmunológico femenino pueda reconocer y responder a los antígenos del macho presentes en el líquido seminal, lo que podría influir en respuestas inmunes durante embarazos futuros. Durante la gestación, los tejidos reproductivos de la hembra se exponen nuevamente a antígenos paternos cuando las células del trofoblasto invaden el tejido materno después de la implantación. Se ha propuesto que las células T femeninas pueden responder a los antígenos del fluido seminal, lo que podría ser el primer evento en la respuesta inmunológica materna durante el embarazo. Además, el plasma seminal contiene factores que inducen la expresión de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas en el tracto reproductivo femenino, reclutando células inmunes adicionales. Aunque una respuesta inmune contra antígenos seminales podría tener efectos adversos, como interferir con la viabilidad de los espermatozoides o la fecundación, también se ha observado que el semen contiene agentes que pueden modular la respuesta inmune y promover la generación de células T reguladoras.(16) Inmunomoduladores En el útero durante la gestación, ciertas moléculas desempeñan un papel clave en la protección del feto de posibles respuestas inmunitarias adversas. Estas moléculas incluyen la progesterona, la glicodelina y la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). La progesterona no solo regula el útero, sino que también modula el sistema inmunológico materno para crear un entorno favorable para el feto. Inhibe la respuesta inmune al reducir la proliferación de ciertos linfocitos, disminuir la producción de citoquinas inflamatorias y regular la producción de anticuerpos. También influye en las células dendríticas para favorecer una respuesta inmunitaria más tolerante. La glicodelina, producida en respuesta a la progesterona, tiene un efecto inhibitorio sobre células del sistema inmunológico, como células B, células T, monocitos y células NK. Esto ayuda a mantener una respuesta inmunitaria equilibrada y a prevenir respuestas adversas. La enzima IDO, presente en varias células inmunológicas y en el trofoblasto durante el embarazo, desempeña un papel importante en la inhibición de la proliferación de células, incluyendo células T activadas. Esto contribuye a regular las respuestas inmunitarias y promover una gestación exitosa.(17) DISCUSIÓN La inmunología del embarazo es un fenómeno fascinante y complejo que involucra una serie de mecanismos destinados a garantizar la tolerancia del sistema inmunológico de la madre hacia el feto en desarrollo. Este proceso se considera un tipo especial de injerto en un sitio de protección inmunológica, y durante décadas ha sido objeto de estudio debido a los mecanismos complejos que garantizan esta tolerancia.
  • 5. Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí. 5 Durante el embarazo, el cuerpo enfrenta un desafío único en inmunología: la tolerancia del sistema inmunológico materno hacia el feto en desarrollo. Peter Medawar acuñó el término "tolerancia inmunológica" para describir cómo el feto, un trasplante semialogénico en el cuerpo materno, sobrevive gracias a la regulación y supresión de la interacción madre-feto. Esto implica la falta de expresión de antígenos fetales y la supresión de linfocitos maternos. La inmunidad durante el embarazo involucra tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo. En el innato, el sistema de complemento se regula para proteger el embarazo y prevenir infecciones, mientras que se suprimen células como macrófagos y células Natural Killer (NK). En el sistema inmunitario adaptativo, se observan cambios en linfocitos T y B, destacando el papel de los linfocitos T reguladores (Treg) en la regulación de respuestas inmunológicas. Las células NK uterinas también son esenciales para proteger al feto. La expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en diferentes células y tejidos durante el embarazo se estudia detenidamente, aunque persisten debates sobre la tolerancia a estas moléculas. La exposición a antígenos paternos durante el coito y la implantación es un punto interesante, ya que el sistema inmunológico femenino podría reconocer antígenos del macho en el líquido seminal. Esto puede influir en respuestas inmunes futuras, aunque el semen contiene agentes que pueden modular la respuesta inmunológica. Por último, se han identificado inmunomoduladores claves en el útero durante la gestación, como la progesterona, la glicodelina y la enzima indolamina 2,3- dioxigenasa (IDO). Estas moléculas desempeñan un papel importante en la protección del feto de posibles respuestas inmunológicas adversas y en la regulación de la respuesta inmunitaria materna. CONCLUSIÓN Para concluir, la inmunología del embarazo es un fenómeno extraordinario que implica una intrincada regulación y tolerancia inmunológica en el cuerpo de la madre para permitir el desarrollo exitoso del feto. Este proceso implica mecanismos de regulación tanto en el sistema inmunológico innato como en el adaptativo, con un énfasis en la importancia de las células T reguladoras (Treg), las células Natural Killer uterinas, la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y la influencia de antígenos paternos. Además, se han identificado moléculas inmunomoduladoras claves en el útero durante la gestación. Estos hallazgos subrayan la complejidad y la maravilla de cómo el sistema inmunológico materno se adapta para proteger al feto semialogénico mientras mantiene su capacidad para defenderse contra patógenos, lo que es esencial para el éxito del embarazo. La comprensión de estos mecanismos es fundamental para la salud materna y fetal, y abre nuevas perspectivas en el campo de la inmunología y la obstetricia. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Kollmann TR, Marchant A, Way SS. Modulating Immunity to Improve Pregnancy Outcomes. Sci [Internet]. 2022; Available from: https://www.the- scientist.com/features/modulating- immunity-to-improve-pregnancy- outcomes-70677 2. Aghaeepour N, Ganio EA, Mcilwain D, Tsai AS, Tingle M, Van Gassen S, et al. An immune clock of human pregnancy. Sci Immunol. 2017;2(15):1–12. 3. Ramhorst R, Calo G, Paparini D, Vota D, Hauk V, Gallino L, et al. Control of the inflammatory response during pregnancy: Potential role of VIP as a regulatory peptide. Ann N Y Acad Sci. 2019;1437(1):15–21. 4. Szekeres-Bartho J. The Role of
  • 6. Cátedra de Inmunología – Carrera de Medicina – Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica de Manabí. 6 Progesterone in Feto-Maternal Immunological Cross Talk. Med Princ Pract. 2018;27(4):301–7. 5. Sun J, Sun J. How neuroactive factors mediates immune responses during pregnancy: An interdisciplinary view. Neuropeptides [Internet]. 2022;91:102213. Available from: https://doi.org/10.1016/j.npep.2021. 102213 6. Schumacher A. Human chorionic gonadotropin as a pivotal endocrine immune regulator initiating and preserving fetal tolerance. Int J Mol Sci. 2017;18(10). 7. Abu-Raya B, Michalski C, Sadarangani M, Lavoie PM. Maternal Immunological Adaptation During Normal Pregnancy. Front Immunol. 2020;11(October):1–18. 8. Ghaebi M, Nouri M, Ghasemzadeh A, Farzadi L, Jadidi-Niaragh F, Ahmadi M, et al. Immune regulatory network in successful pregnancy and reproductive failures. Biomed Pharmacother. 2017;88:61–73. 9. Moore AR, Vivanco Gonzalez N, Plummer KA, Mitchel OR, Kaur H, Rivera M, et al. Gestationally dependent immune organization at the maternal-fetal interface. Cell Rep [Internet]. 2022;41(7):111651. Available from: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022 .111651 10. Male V. Medawar and the immunological paradox of pregnancy: in context. Oxford Open Immunol. 2021;2(1):1–5. 11. Mor G. Introduction to the immunology of pregnancy. Immunol Rev [Internet]. 2022;308(1):5–8. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/p dfdirect/10.1111/imr.13102 12. Soriano-Ramos M, Esquivel-De la Fuente E, Vicent EA, de la Calle M, Baquero-Artigao F, Domínguez- Rodríguez S, et al. The role of the T- cell mediated immune response to Cytomegalovirus infection in intrauterine transmission. PLoS One. 2023;18(2 February):1–16. 13. Saito S. Reconsideration of the Role of Regulatory T Cells during Pregnancy: Differential Characteristics of Regulatory T Cells between the Maternal-Fetal Interface and Peripheral Sites and between Early and Late Pregnancy. Med Princ Pract [Internet]. 2022;31(5):403–14. Available from: https://karger.com/mpp/article- pdf/31/5/403/3727944/000527336.p df 14. Lapides L, Varga I, Csöbönyeiová M, Klein M, Pavlíková L, Visnyaiová K, et al. The Neglected Uterine NK Cells/Hamperl Cells/Endometrial Stromal Granular Cell, or K Cells: A Narrative Review from History through Histology and to Medical Education. Int J Mol Sci. 2023;24(16). 15. Velastegui E, Vera E, Vanden Berghe W, Muñoz MS, Orellana- Manzano A. “HLA-C: evolution, epigenetics, and pathological implications in the major histocompatibility complex.” Front Genet [Internet]. 2023;14(July):1– 10. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/ 10.3389/fgene.2023.1206034/full 16. Weng J, Couture C, Girard S. Innate and Adaptive Immune Systems in Physiological and Pathological Pregnancy. Biology (Basel) [Internet]. 2023;12(3):1–21. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/a rticles/PMC10045867/pdf/biology- 12-00402.pdf 17. Paizis K. Immunomodulatory drugs in pregnancy and lactation. Aust Prescr. 2019;42(3):97–101.