Fisiopatologia de AR 2019 Autoanticuerpos. Fr + Anti CCP.

1. FISIOPATOLOGIA DE AR /
AUTOANTICUERPOS
Marcela Catalina Fandiño Vargas
Residente de 1 año de Reumatología.

2. Pintor Impresionista francés Pierre-Auguste Renoir
severamente discapacitado por la artritis reumatoide. A
sus 70 años, no podía caminar y ató un pincel a su mano.
"El dolor pasa, pero la belleza permanece".
Dance at Le
Moulin de
la Galette
(Bal du
moulin de
la Galette),
1876

3. INTRODUCCION
El sinovio es el objetivo principal en la fisiopatología , porque la estructura única de su
lecho vascular proporciona un microambiente. + respuesta inmune innata y adaptativa.
Las influencias ambientales y genéticas claramente están involucradas así como la
producción de autoanticuerpos con la formación de complejos inmunes.
Las células sinoviales pueden exhibir un comportamiento parecido a un “Tumor”
localizado que invade y destruye el cartílago articular, hueso subcondral, tendones y
ligamentos.
Con posterior pérdida irreversible del cartílago articular y el hueso y aparición de
comorbilidades y manifestaciones extraarticulares.
La etiología y patogenia de la AR es compleja y
multifacética y las causas precisas de la AR siguen siendo
inciertas.
Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies, Qiang Guo, Yuxiang
Wang, Dan Xu, Johannes Nossent, Nathan J. Pavlos and Jiake Xu. Bone Research (2018) 6:15
;https://doi.org/10.1038/s41413-018-0016-9

4. FISIOPATOLOGIA I
ACTIVACIÓN (
sinovio hiperplásico)
MADURACIÓN
(Daño al cartilago)
SELECCIÓN (erosión
ósea )
ETAPA
FULMINANTE
(consecuencias
sistémicas).
4 ETAPAS
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Johannes Nossent, Nathan J. Pavlos and Jiake Xu. Bone Research (2018) 6:15 ;https://doi.org/10.1038/s41413-018-0016-9
estas etapas pueden ocurrir secuencialmente o
simultaneamente.

5. 1 FASE: TRIGGER
La iniciación de la AR probablemente comienza años
antes de la aparición de síntomas clínicos
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Johannes Nossent, Nathan J. Pavlos and Jiake Xu. Bone Research (2018) 6:15 ;https://doi.org/10.1038/s41413-018-0016-9
Smolen, J. S. et al. Rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Dis Primers 4, 18001 (2018).

6. GENES IMPLICADOS EN LA FISIOPATOLOGIA
DE AR
genes complejos (MHC)
clase II , proteína tirosina
fosfatasa-22 (PTPN22),
promotores de
citoquinas, transducción
de señales
genes específicos = autorreactividad.
Mechanisms of Disease. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Iain B. McInnes, F.R.C.P., Ph.D., and
Georg Schett, M.D. N Engl J Med 2011;365:2205-19.

7. activación repetida de la inmunidad
innata= Humo de cigarrillo+ productos
bacterianos, componentes virales, y
otros estímulos ambientales.
Selección anormal de células T
Hay modificación postranscripcional
de proteínas ( citrulinización de
residuos de arginina ) en las superficies
mucosas o en el sinovio.
Hay desarrollo de anticuerpos
(producción de Factor reumatoide
(RFs) y anticuerpos anticitrulinados de
proteínas. (ACPAs).
Kelley’s textbook of rheumatology 10th. PART 9 RHEUMATOID ARTHRITIS 69. Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis GARY S. FIRESTEIN. 2017. 1059-1063
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Smolen, J. S. et al. Rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Dis Primers 4, 18001 (2018).

8. PAPEL DE LA ESTIMULACION BACTERIANA
Kelley’s textbook of rheumatology 10th. PART 9 RHEUMATOID ARTHRITIS 69. Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid
Arthritis GARY S. FIRESTEIN. 2017. 1059-1063
The microbiome and rheumatoid arthritis. Scher, J. U. & Abramson, S. B. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 569–578 (2011); published online
23 August 2011; doi:10.1038/nrrheum.2011.121

9. 1. Predisposición ( sensibilidad)
2. desequilibrio de la mucosa y
cambios moleculares como
modificaciones postraduccional.
(citrulinación)
3. presentación posterior de antígeno
por parte de células presentadoras
de antígeno profesionales,
activación de células T efectoras
inmunes (como Th17) y deficiencia
relativa de Tregs.
4. Estos cambios conducen a la
activación de las células B y
Generación de anticuerpos (como
los ACPA) por las células
plasmáticas.
5. Esto se vuelve un “ circulo vicioso”
con perpetuación de la enfermedad
1
2
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Gene, environment, microbiome and mucosal immune tolerance in rheumatoid arthritis. Anca I. Catrina,
Kevin D. Deane and Jose U. Scher. Rheumatology 2016;55:391402 doi:10.1093/rheumatology/keu469

10. pérdida de respuestas
tempranas inmunosupresoras,
+ Adquisición posterior de un
fenotipo estimulante.
hay un crecimiento
incontrolado de los vasos
debido a un desequilibrio
entre factores activadores e
inhibidores de la
angiogénesis.
a pesar de la angiogénesis
compensatoria, la sinovial
inflamada de la AR es
hipóxica.
Esta hipoxia induce
angiogénesis a través del
factor inductor de hipoxia
(HIF), que induce la expresión
de factor de crecimiento
vasculoendotelial (VEGF).
hay llegada de más
leucocitos, que secretan
citocinas y factores de
crecimiento, estimulando
con ello la hiperplasia
sinovial, lo que induce más
angiogénesis.
Se crea así un círculo de
retroalimentación entre
angiogénesis e hiperplasia
sinovial
ETAPA DE HIPERPLASIA SINOVIAL:
Angiogénesis en la sinovitis reumatoide. J.D. Cañete Crespillo. Especialista senior. Unidad de Artritis. Servicio de Reumatología. Hospital Clínic de
Barcelona. Barcelona. España. Rev Esp Reumatol 2004;31(4):173-8
RHEUMATOLOGY HARRISON’S SECTION II. Disorders of Immune-Mediated Injury. Rheumatoid Arthritis. 87. Ankoor Shah, E. William t. Clair.
3rd Edition. 2013

11. FASE 2. DAÑO AL CARTILAGO. MADURACION
Esta etapa se inicia en tejidos linfoides secundarios o médula ósea.
Hay propagación de Epítopos .
La producción de ACPA refleja la rotura de la tolerancia inmunológica.
ACPA puede inducir dolor, pérdida ósea e inflamación en la AR.
Cartilage damage in osteoarthritis and rheumatoid arthritis—two unequal siblings. Pap, T. & Korb-Pap, A. Nat. Rev. Rheumatol. 11, 606–615
(2015); published online 21 July 2015; doi:10.1038/nrrheum.2015.95
Kelley’s textbook of rheumatology 10th. PART 9 RHEUMATOID ARTHRITIS 69. Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis GARY S.
FIRESTEIN. 2017. 1059-1063

12. •
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of Rheumatoid Arthritis GARY S. FIRESTEIN. 2017. 1059-1063
Hay aumento de la fuga vascular en el sinovio, con
producción de células Presentadoras de antígeno
articulares + procesamiento de antígenos por células
dendríticas. (centros germinales sinoviales /órganos
linfoides centrales)
Las células T +células B
producen anticuerpos
patógenos y / o migran a la
articulación
Las células migran a través de
los linfáticos. Las células Th1 se
activará a través de las
interacciones con señales
receptoras y coestimuladoras.
Los anticuerpos
puede desencadenar la
inflamación sinovial a través de
un segundo "golpe", tal vez
como resultado de la activación
de los mastocitos sinoviales por
los complejos inmunes

13. Las células del sinovio inflamado, en particular
los sinoviocitos de tipo fibroblasto (FLS), atacan el
cartílago y conducen a su destrucción progresiva .
Los mediadores de la destrucción del cartílago:
MMP, ADAMTS-4, ADAMTS-5 y catepsinas.
Hay expresión de moléculas de adhesión, como
las integrinas y los sindecanos, que facilitan su
adhesión al cartílago articular.
EL CONTACTO CERCANO DE LA MEMBRANA
SINOVIAL INFLAMADA CON EL CARTÍLAGO ES EL
FACTOR DE MAYOR IMPORTANCIA POR SU
CRECIMIENTO AGRESIVO Y LA POSTERIOR
DESTRUCCIÓN DE LA MATRIZ.
Cartilage damage in osteoarthritis and rheumatoid arthritis—two unequal siblings. Pap, T. & Korb-Pap, A. Nat. Rev. Rheumatol. 11,
606–615 (2015); published online 21 July 2015; doi:10.1038/nrrheum.2015.95
Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies, Qiang Guo, Yuxiang Wang, Dan Xu,
Johannes Nossent, Nathan J. Pavlos and Jiake Xu. Bone Research (2018) 6:15 ;https://doi.org/10.1038/s41413-018-0016-9

14. PROTEASAS
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15. FASE 3. ETAPA DE SELECCIÓN ( EROSION OSEA)
Hay un desquilibrio entre Macrófagos M1 proinflamatorios y
macrófagos M2 antiinflamatorios + monocitos contribuyen a la
osteoclastogénesis (especialmente en ACPA +)
Además, La interleucina (IL) -17A y los mastocitos son activados por
ACPA.
CD mieloides inducen la diferenciación de células T que es impulsada
por antígenos y la liberación de citoquinas de subconjuntos de células
T específicos.
Las células T efectoras CD4 son los principales impulsores de la
inmunidad anormal en la AR al mantener la sinovitis crónica y Apoyo
a la producción de autoanticuerpos y la falta de oxígeno reactivo.
En cuanto a las células B, = presentación de antígenos, formación de
anticuerpos y liberación de citoquinas en el medio.
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of Rheumatoid Arthritis GARY S. FIRESTEIN. 2017. 1059-1063
Smolen, J. S. et al. Rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Dis Primers 4, 18001 (2018).

16. Fase preclínica : ACPA puede estimular la diferenciación de los
osteoclastos y conducir a una pérdida ósea inicial.
La sinovitis al inicio de la enfermedad clínica conduce a la
producción de citoquinas, que estimulan la osteoclastogénesis
mediante la inducción de la expresión de RANKL, y hacen
sinergia con RANKL para mejorar la erosión ósea.
La RA establecida se caracteriza por la presencia de grandes
erosiones óseas rellenas con tejido inflamado de panus,
derivado sinovialmente.
Bone erosion in rheumatoid arthritis: mechanisms, diagnosis and treatment. Schett, G. & Gravallese, E. Nat.
Rev. Rheumatol. 8, 656–664 (2012); published online 25 September 2012; doi:10.1038/nrrheum.2012.153

17. FASE 4. FULMINANTE. CONSECUENCIAS
SISTEMICAS.
riesgo elevado de enfermedad cardiovascular.(citocinas que
aumentan La activación del endotelio y potencialmente, hacen que
las placas de ateroma sean inestables)
Cerebro = fatiga y función cognitiva reducida
Pulmones = enfermedades inflamatorias y fibróticas
las glándulas exocrinas =síndrome de Sjogren secundario
Músculos esqueléticos= sarcopenia ( caquexia reumatoide)
Huesos = osteoporosis.
Pueden tener un mayor riesgo de cáncer, especialmente Cánceres
hematológicos y renales.
Mechanisms of Disease. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Iain B. McInnes, F.R.C.P., Ph.D., and
Georg Schett, M.D. N Engl J Med 2011;365:2205-19.

18. Pierre-Auguste Renoir (1841-
1919)
Canotage à Bougival
signed 'Renoir' (lower right)
oil on canvas
21 1/4 x 25 5/8 in. (54 x 65 cm.)
Painted circa 1881

19. AUTOANTICUERPOS

20. La idea de que se dirigen respuestas inmunes aberrantes hacia los autoantígenos en la
AR fue reconocido con el descubrimiento de FR en la sangre de pacientes con la
enfermedad.
Inicialmente descrito por Waaler y más tarde por Rose, no fue hasta el mediados de la
década de 1950 que Kunkel y sus colegas establecieron firmemente que FR era un
autoanticuerpo.
Las ACPA han suplantado en gran medida al FR como el anticuerpo más sensible y
específico asociado con AR.
Reflejan la desregulación inmune subyacente en la AR y, además de ser un biomarcador
de la enfermedad, puede también juegan un papel importante en la patogénesis de la
inflamación en la articulación y mucosa.
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of Rheumatoid Arthritis GARY S. FIRESTEIN. 2017. 1059-1063

21. FACTOR
REUMATOIDE

22. FACTOR REUMATOIDE
Fue el primer autoanticuerpo descubierto en pacientes con AR.
Fue descrito por primera vez en 1940 como un anticuerpo dirigido contra gamma-globulinas del suero y promovió la aglutinación
de glóbulos rojos de oveja sensibilizados por dosis subaglutinantes de anticuerpos de conejo
En 1948, se describieron estos anticuerpos en pacientes con AR, y en 1952 se denominaron FR.
RF son autoanticuerpos que se unen directamente a la porción Fc del agregado IgG y son producidos localmente por linfocitos B
presentes en Folículos linfoides. y estructuras similares a centros germinales que se desarrollan en el sinovio inflamado de la AR.
Clinical and pathophysiologic relevance of autoantibodies in rheumatoid arthritis. Brito Rocha et al.
Advances in Rheumatology (2019) 59:2 https://doi.org/10.1186/s42358-018-0042-8

23. SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD
• La prueba de RF en pacientes con AR tiene una sensibilidad que va desde
60 al 90% y una especificidad que oscila entre el 48 y el 92%, según
diferentes estudios.
• Tiene una especificidad limitada, ya que también se puede encontrar en controles
sanos y pacientes con otras enfermedades autoinmunes como el lupus
eritematoso sistémico y esclerosis sistémica, y en enfermedades no autoinmunes,
tales como infecciones crónicas y cáncer
Clinical and pathophysiologic relevance of autoantibodies in rheumatoid arthritis. Brito Rocha et al.
Advances in Rheumatology (2019) 59:2 https://doi.org/10.1186/s42358-018-0042-8

24. Current studies of biomarkers for the early diagnosis of rheumatoid arthritis. S Chandrashekara. Current
Biomarker Findings 2014:4 107–119.

25. UTILIDAD CLINICA
Se ha demostrado que es útil para predecir el desarrollo de la AR, ya que la detección de IgM, IgA e IgG RF
puede ser anterior a la aparición de la enfermedad en años
La aparición de isotipos de RF en suero sigue una secuencia específica: primero IgM RF, luego IgA RF, y
finalmente IgG RF .
Los títulos altos de RF se han asociado con peor pronóstico, enfermedad articular más agresiva, aumento
actividad de la enfermedad, tasas reducidas de remisión, mayor prevalencia de manifestaciones extraarticulares,
y aumento de Morbilidad y mortalidad, especialmente en combinación. con ACPA
Disminución progresiva de los niveles de RF es paralelo a la disminución de la actividad de la enfermedad en
pacientes tratados Con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencional. (DMARD) o
agentes biológicos como infliximab, Etanercept y adalimumab
(parece predecir una mejor respuesta a rituximab y a tocilizumab pero no abatacept ).
Clinical and pathophysiologic relevance of autoantibodies in rheumatoid arthritis. Brito Rocha et al.
Advances in Rheumatology (2019) 59:2 https://doi.org/10.1186/s42358-018-0042-8

26. ANTI CCP
La caracterización de autoanticuerpos que reaccionan con los péptidos citrulinados. (ACPA) en la AR se
informaron por primera vez en 1998.
Sin embargo, la historia de ACPA comienza en 1964 cuando la fluorescencia del factor anti-perinuclear (APF) se
describió en sueros con la AR.
Posteriormente, los anticuerpos anti-queratina (AKA) que tenían, como APF, se reportó una alta especificidad
para la AR. Luego otros autoantígenos citrulinados han sido identificadas, como fibrinógeno, vimentina,
fibronectina y α-enolasa .
El sistema de antígeno / autoanticuerpo Sa fue También reportado como altamente específico para la AR.
En 1998, van Venrooij pudo demostrar que el común denominador para varios de estos sistemas de
autoanticuerpos fue la reactividad contra los péptidos citrulinados.
Clinical and pathophysiologic relevance of autoantibodies in rheumatoid arthritis. Brito Rocha et al.
Advances in Rheumatology (2019) 59:2 https://doi.org/10.1186/s42358-018-0042-8

27. ANTICCP
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Arthritis. Felipe Andrade, Erika Darrah, Antony Rosen.

28. RELEVANCIA CLINICA
(1) Los anticuerpos anti-CCP tienen una alta especificidad para el
diagnóstico de la AR. (la positividad del anticuerpo anti-CCP es tan sensible
Y más específica que la FR, para distinguir la AR de otras formas de artritis
inflamatoria.
(2) La presencia de autoanticuerpos anti-CCP es Un importante predictor
para el desarrollo de la AR.
3. El curso de la enfermedad más grave y destructiva, aunque el papel
independiente del anticuerpo en comparación con la RF aún no se ha
confirmado.
4. los anticuerpos anti-CCP en lugar de FR son los mejores factores para
predecir la progresión radiográfica, , particularmente en aquellos pacientes
que fueron seronegativos para FR.
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Arthritis. Felipe Andrade, Erika Darrah, Antony Rosen.

29. FAMILIAANTICCP
Entre los antígenos candidatos citrulinados
presentes en la articulación, los mejor
caracterizados clínica y patogénicamente:
•Fibrinógeno
•vimentina
•colágeno tipo II
•α-enolasa.
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Arthritis. Felipe Andrade, Erika Darrah, Antony Rosen.

31. ANTICCP FIBRINOGENO
Hay presencia de fibrina en el tejido sinovial reumatoide probablemente como resultado de un
equilibrio alterado entre la coagulación y la fibrinólisis.
Debido a que el fibrinógeno circulante no está citrulinado , la presencia de fibrina citrulinada en el
sinovio reumatoide sugiere fuertemente que después de la deposición de fibrina, la citrulinación
probablemente ocurra in situ a través de la actividad de la PAD expresada localmente.
Los anticuerpos del fibrinógeno citrulinados se encuentran entre los ACPA más frecuentes
encontrados en pacientes con AR (≈60% a 66%).
Con péptidos citrulinados lineales, el fibrinógeno citrulinado completo es el antígeno más
ampliamente utilizado en estos ensayos.
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32. ANTICCP VIMENTINA
El autoantígeno Sa (llamado así por el nombre de una paciente, la Sra. Sa ...) se describió entre 1992 y 1994 como
una banda de aproximadamente 50 kD detectada mediante inmunotransferencia utilizando sueros de RA contra
el bazo, la placenta y los extractos sinoviales reumatoides humanos normales.
La vimentina es una proteína de filamento intermedio importante en la organización dinámica del citoesqueleto,
con una función vital en el transporte de orgánulos, la migración celular y la proliferación y participan en la
regulación del estrés mecánico entre los condrocitos y los tejidos de la matriz circundante.
Durante la apoptosis de los macrófagos, la vimentina se citrulina y se ha sugerido que este proceso esté
involucrado en el desmontaje del filamento.
Se ha observado que el perfil general de sensibilidad y especificidad de este ensayo es el mejor entre los ACPA
disponibles (es decir, alrededor del 84% y el 87%).
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Arthritis. Felipe Andrade, Erika Darrah, Antony Rosen.

33. ANTICCP ENOLASA
Se producen en aproximadamente la mitad de los pacientes anti-CCP.
La enolasa, también conocida como fosfopiruvato deshidratasa, es una metaloenzima responsable de la catálisis
de la conversión de 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato, la penúltima etapa de la glucólisis. También está
involucrado en varios procesos que incluyen la tolerancia a la hipoxia, el control del crecimiento y la fibrinólisis.
La α-enolasa citrulinada es un objetivo para las ACPA.Sin embargo, si esta modificación desempeña un papel en
la función fisiológica de la enzima o si su citrulinización solo ocurre en condiciones patológicas (por ejemplo,
durante la muerte celular, ya sea intracelularmente o extracelularmente) no está claro.
Aunque los anticuerpos contra la CEP-1 no han mostrado un mejor valor diagnóstico o pronóstico que el anti-
CCP2,, la α-enolasa ha recibido especial atención como un posible objetivo para valorar enfermedad temprana.
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Arthritis. Felipe Andrade, Erika Darrah, Antony Rosen.

34. ANTICCP COLAGENO TIPO II
El colágeno tipo II es el componente colágeno predominante del cartílago y es un autoantígeno
implicado en el inicio de la enfermedad en la
La inmunización con colágeno tipo II se asocia con el desarrollo de artritis autoinmune en varias
especies, y el reconocimiento específico de epítopo del colágeno tipo II por los anticuerpos de la AR
se comparte con los anticuerpos que son artritogénicos en la artritis inducida por colágeno.
Existe la posibilidad de que este puedan ser citrulinados por PAD y que los autoanticuerpos
puedan unirse específicamente a las formas citrulinadas.
su sensibilidad diagnóstica para la AR fue del 40%.
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Arthritis. Felipe Andrade, Erika Darrah, Antony Rosen.

35. SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD
Clinical and pathophysiologic relevance of autoantibodies in rheumatoid arthritis. Brito Rocha et al.
Advances in Rheumatology (2019) 59:2 https://doi.org/10.1186/s42358-018-0042-8