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Este tipo de enfoque no requiere que se especifique cuántos genes están involucrados, cómose transmite un gen dado, o si e...
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¿Qué importancia tienen las Repeticiones de Tripletes y la Mutación Dinámica en lossíndromes psiquiátricos?El gen frágil X...
¿Qué sabemos de la Dislexia?La herencia de los problemas de lectura se ha establecido perfectamente. Se ha visto que lospo...
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Genes neurobiologia-desarrollo

  1. 1. GENES Y NEUROBIOLOGIA DEL DESARROLLO-Qué relación existe entre los genes y las razas humanas? Los seres humanos son organismos vivos complejos que se caracterizan por suapariencia y comportamiento en cada fase de su ciclo de vida. Los factores hereditarios setrasmiten de generación en generación y determinan las variaciones observadas entre lasespecies. Naturalmente nos proporcionan las bases biológicas para muchas de nuestraspotencialidades o vulnerabilidades como seres humanos. Nuestra dotación genética, como especie, es una colección única de unidades deherencia discretas (genes) que para la mayor parte se hallan linealmente ordenados en 46cromosomas (22 pares de cromosomas homólogos y dos cromosomas sexuales). Estacolección de genes nos hace a la vez parecidos y distintos de otros organismos. Gran número de rasgos físicos y psicológicos (género, altura, inteligencia) están, almenos parcialmente, bajo control genético. Algunas diferencias intraespecie, como el género, se deben a variaciones en el númeroy tipo de genes presentes en el individuo. Otras (grupo sanguíneo, peso, color de los ojos) sedeben a la presencia de formas múltiples (alelos polimórficos) de genes específicos que sehallan distribuidos entre la población. En otros casos los cambios en los genes son más sutilesy hacen al individuo más susceptible a factores adicionales, genéticos o ambientales, que lellevaran a una expresión fenotípica con significación clínica. Algunas variaciones alélicas son tan significativas que se les conoce comomutaciones, estas pueden conducir a enfermedades como el Síndrome de Rett, la enfermedadde Huntington o el síndrome de Marfan. Algunas diferencias intraespecie pueden depender del sexo del progenitor que pasauna porción determinada de material genético a través del proceso genético reconocido como“imprinting”. No siempre todos los genes están activos al mismo tiempo, por lo que las diferenciasen la maduración entre individuos de una misma especie pueden deberse a otros factores.Qué son los genes? Los genes se hallan ordenados linealmente en cromosomas en el núcleo de las células. Están compuestos de ácido desoxirribonucléico (ADN), que consiste en una cadena denucleótidos que están conectados cabo con cabo. Cada cadena tiene una direccióndeterminada por la orientación del espinazo de azúcar fosfato. Los dos extremos se designan5’ y 3’ para indicar esta orientación. En el ADN se hallan cuatro nucleótidos distintos: adenina y guanina (con basespurínicas) y timina y citosina (con bases pirimidínicas). La mayoría de las moléculas de ADN existen en una estructura de doble hélicecompuesta de dos cadenas de polinucleótidos unidas por una serie de puentes de hidrógenoentre pares de bases complementarias. Esta estructura confiere estabilidad a la molécula yproporciona las bases para la replicación.Para qué sirven los genes? La secuencia de nucleótidos en una molécula de ADN determina el orden de 20aminoácidos distintos en las proteínas. Como consecuencia, la información contenida en elADN proporciona las instrucciones que rigen a las células en su crecimiento y division, pone enmovimiento secuencias de desarrollo que conducen a la diferenciación ordenada de los tiposcelulares y proporciona una población diversificada de células necesarias para elfuncionamiento exitoso de un organismo complejo. El ADN debe transcribirse en ácido ribonucléico mensajero (ARNm), que cuando esmaduro es rápidamente transportado fuera del núcleo al citoplasma donde sirve de base parala síntesis de proteínas. La traducción de parte del código genético en una secuencia específica deaminoácidos tiene lugar en los ribosomas localizados tanto en el citoplasma como unidos alretículo endoplasmático. El código genético está determinado por la secuencia de bases, congrupos de tres bases que constituyen una unidad codificadora o codón. En el ribosoma, loscodones de una molécula de RNAm se unen a los anticodones complementarios del RNA de 1
  2. 2. transferencia (RNAt), el cual después transfiere aminoácidos específicos a una cadena proteicacreciente.Cómo afectan los cambios en el ADN? Los genes normalmente son extremamente estables y son copiados con muchaprecisión durante las duplicaciones cromosómicas que preceden la división celular (mitosis). Hay proteínas que se encargan de reconocer y reparar cualquier error en la secuenciade ADN. Muy raramente los errores dan lugar a una mutación. La mayoría de estos cambios notienen efecto ya que se hallan en zonas de ADN que no codifican para proteínas, pero en casocontrario pueden tener diversos efectos. Pueden no tener efecto o provocar variación alélica,pueden ser deletéreos para la función de la proteína. Esta potencialidad de cambio puede, excepcionalmente, conducir a consecuenciaspositivas.Cómo se regula la función de los genes? Los genes pueden estar regulados en cualquiera de los muchos pasos que serequieren para la expresión génica. Algunos genes se hallan constitutivamente expresados, mientras que otros tienen unarespuesta altamente dependiente de los cambios ambientales.Cómo funciona la trascripción?** La trascripción depende de una serie de eventos complejos que conducen a laformación de RNAm. La RNA polimerasa II en combinación con otros factores de transcripción se une aregiones específicas del ADN denominadas lugares promotores “core”. Que se hallanprecediendo el sitio de inicio de la transcripción, siendo el más frecuente el “TATA” box. (sirvede señal para que la RNA polimerasa II se una fuertemente a la doble cadena de ADN). Se inician una serie de pasos que desenmarañan la cadena y la hacen más accesible ala ADN polimerasa II. Otras secuencias de ADN altamente conservadas, que usualmente se hallan en laregión promotora, aumentan o reprimen la transcripción de determinados genes. Los amplificadores funcionan interactuando con factores de transcripción para formarcomplejos de proteínas que permiten a la maquinaria de la transcripción unirse máseficientemente al gen. Los factores de represión, dificultan el acceso de la ADN polimerasaII al gen encuestión. Los genes se expresan o se reprimen dependiendo de la mezcla precisa defacilitadores, represores y factores de transcripción presentes en la célula. Por lo que laconfiguración de los elementos transcripcionales y su interrelación confieren a cada gen unprograma de transcripción espacial y temporal único.Qué sucede después de la transcripción? Normalmente el RNAm sufre una serie de modificaciones en el núcleo entes de estarlisto para ser exportado. Estas modificaciones incluyen la escisión de regiones que intervienen en el mensaje,pero que no codifican para la proteína (intrones). Este proceso se llama “splicing”. El resultado final es un RNAM que contiene una secuencia ininterrumpida denucleótidos que codifican la secuencia de aminoácidos de la proteína. También se añaden largas cadenas de nucleótidos de adenina, cola poli(A), antes deque el RNAm sea transportado fuera del núcleo al citoplasma. En un gen pueden existir distintos lugares de splicing. Un gen, puede por ello producirdiversas proteínas casi idénticas que difieren en ciertas secuencias críticas de aminoácidos.Por lo que tendrán funciones enzimáticas distintas o afinidades de unión únicas para proteínasnuevas. Estos mensajes con splicing alternativo son muy ricos en el SNC, dondefrecuentemente son expresados en periodos del desarrollo distintos.Cómo funciona la traducción? La traducción tiene lugar en el citoplasma. 2
  3. 3. Los ribosomas se unen al RNAm e inician una serie de eventos complejos muchos delos cuales se hallan bajo control.. La estabilidad del RNAm maduro que ha entrado en el citosol es un determinantecrítico del número de copias de la proteína que se sintetizarán.Qué es el procesamiento post-traducción? Se trata de modificaciones que ocurren a las proteínas una vez se han formado,proporcionándoles estabilidad, y ayudando a que se configuren en su estructura terciaria final. Incluyen: fosforilación de serina, de tirosina, y de los residuos de treonina. Glicosilacióndel aminoácido asparagina. Acetilación del extremo amino terminal o Hidroxilación de losresiduos de prolina y lisina, glucosilaciones... También ocurre la eliminación de ciertas cadenas de aminoácidos.Cómo influyen los efectos ambientales en la transcripción génica?Factores de crecimiento: Los factores de crecimiento se hallan implicados en un amplio rango de procesos deldesarrollo en los que la especificación celular, el crecimiento y la supervivencia tienen queestar coordinadas a través de los tejidos o las líneas germinales. Por ello se requieren enmúltiples pasos del desarrollo. A pesar que en el SNC se producen muchos factores de crecimiento distintos, sólomínimas cantidades de estas moléculas son secretadas, por lo que las neuronas compiten porellos. Los receptores de los factores de crecimiento se hallan en la membrana externa y fijana su factor de crecimiento específico. La unión de un factor de crecimiento con su receptor inicia una rápida cascadaintracelular de señales que promueve el crecimiento y diferenciación celular, así como eldesarrollo de conexiones sinápticas y su supervivencia a largo plazo.Hormonas: Las hormonas son capaces de pasar directamente a través de la membrana porqueson moléculas hidrosolubles. Los receptores se hallan a nivel intracelular, en el citosol o en el núcleo, y la uniónreceptor-ligando inicia una cascada de señales específica. Los receptores hormonales pueden actuar ellos mismos como factores detranscripción, previa unión a su hormona respectiva. Se hallan en estado inactivo porque estáníntimamente unidos a una proteína inhibitoria. La unión de la proteína al receptor libera laproteína inhibitoria y se desenmascara un dominio de unión del ADN. El complejo puede yainteraccionar con secuencias específicas de ADN a través de la región promotora de los genes. Las hormonas pueden iniciar patrones complejos de expresión génica, ya que lamayoría de hormonas provocan sus efectos en dos fases. La primera tiene lugar inicialmentecuando el receptor hormonal induce la transcripción de un pequeño número de genes. Y lasegunda se debe a que las hormonas pueden estar presentes en sangre por horas o días, demodo que factores de transcripción sintetizados de novo activan genes adicionales en unarespuesta hormonal retardada o secundaria.Como influyen los genes en la creación y el mantenimiento del Sistema Nervioso? La morfogénesis del sistema nervioso involucra al menos cinco procesos mayores quese hallan en parte regulados por factores genéticos: El nacimiento de tipos celularesespecíficos, su migración hacia el destino final, su crecimiento, el desarrollo de conexionesneurales, y la muerte celular. El RNA sintetizado por la madre durante la oogenesis proporciona la base para lamayor parte de la capacidad biosintética del embrión en la fase inicial. En el momento de lafertilización, el huevo se halla programado para asegurar el desarrollo espacialmentediferenciado de los distintos linajes celulares. Uno de los motivos por lo que esto ocurre esporque mucha de la maquinaria que se requiere para una apropiada transcripción, traducción yprocesamiento de las proteínas maduras no se halla disponible en el embrión muy temprano. ElRNAm materno persiste hasta la fase de blástula, momento en el que es reemplazado por lastranscripciones del nuevo organismo. Los genes de segmentación y los genes homeóticos, activos en este punto, son muyimportantes, a pesar que sus funciones en los mamíferos no han sido totalmente establecidos. 3
  4. 4. Se han identificado docenas de genes reguladores que juegan un papel crucial en eldesarrollo del SNC de los vertebrados. Defectos en los genes que controlan la proliferación neuronal pueden causarmalformaciones corticales. Pej: esclerosis tuberosa y squisencefalia. La neurogénesis ocurre en adultos así como en el período prenatal. Se han identificadoneuronas que se originan en la zona subventricular y luego migran a través de la sustanciablanca hacia el neocórtex, donde extienden axones, y se convierten en funcionalmente activas.Como influyen los genes en la migración neuronal? El desarrollo embriónico temprano del sistema nervioso se caracteriza en parte por lamigración de poblaciones de neuronas. Un rango de factores median estos eventos como las proteínas que contribuyen a laspreferencias direccionales inherentes, la quimiotaxis y la adhesión diferencial de célulascuando migran. Es probable que ciertas moléculas de reconocimiento y adhesión son necesarias paraque este proceso migratorio ocurra. Algunos defectos genéticamente mediados en suestructura y función resultan en patrones de migración aberrantes. Las anormalidades con base genética en los genes que gobiernan la migraciónneuronal engloban: lisencefalia ligada al X, pachypolymicroglia focal, y el síndrome del “doblecórtex”.Como influye la conectividad neuronal? Las células nerviosas en desarrollo poseen a característica de ser capaces demantener el contacto con millares de otras de células nerviosas a través de la extensión deprocesos celulares a través de distancias sustanciales. Estos contactos tienen una importanciacrucial en establecer y mantener la integridad funcional del sistema nervioso. Estos procesosinicialmente se desarrollan por la vía de extensión y retracción local de áreas especializadas enla superficie de las neuronas llamadas conos de crecimiento. Diversos señales externosregulan la formación, mantenimiento, y/o degradación de estas conexiones neurales. Cuando un proceso neuronal alcanza su campo diana, las neuronas adquierendependencias tróficas obligatorias. Los campos diana contienen factores de crecimiento, pero un campo diana dado, sóloes capaz de soportar un número limitado de neuronas, y las neuronas “extra” se pierden. Es probable que los factores genéticos jueguen un papel facilitador importante en elcrecimiento de las neuritas y la sinaptogénesis a lo largo de la vida. El equilibrio dinámico entreel crecimiento de las neuritas y la sinaptogénesis versus la poda de neuritas y la retirada desinapsis puede ser un mecanismo crucial que permite a los organismos modificar sucomportamiento o “aprender” como resultado de la experiencia.Qué papel juega la experiencia de vida temprana? El desarollo del SN depende de factores epigenéticos y ambientales, así como deinfluencias genéticas. En cada nivel y fase del desarrollo, los micro y macro ambientes jueganun papel crucial. El desplegamiento del programa genético depende en gran medida de la presencia defactores de transcripción en el microambiente del núcleo. Existe una relación recíproca entre los genes y el ambiente. Además de los factores de transcripción, una larga lista de factores de crecimiento ymoléculas de la superficie celular juegan un papel crítico en el crecimiento temprano y ladiferenciación de las neuronas, migración y supervivencia de las neuronas activando vías deseñales. Podríamos decir que el cerebro de un feto sano en un ambiente “normal” sedesarrollará a causa de las directrices contenidas en su código genético. En la última parte de la gestación, el SNC se hace funcionalmente activo, apareciendoun tremendo crecimiento en el número de conexiones sinápticas. Así como las conexionesneurales se forman, las apropiadas se refuerzan a través de la primera infancia por laexpansión de contactos sinápticos funcionantes. La actividad neuronal es necesaria para la proliferación de estas conexiones, así comosu posterior refinamiento y es desencadenada por interacciones del organismo en desarrollocon su ambiente intrauterino y postnatal. 4
  5. 5. Es probable que los eventos familiares tempranos, las interacciones con loscompañeros y las oportunidades educacionales dan forma al curso del desarrollo, de forma tansegura como que el individuo en desarrollo influencia profundamente su entorno. LAS CARACTERISTICAS GENÉTICAS DE LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS DE LA NIÑEZ¿POR QUÉ SE HABLA DE COMPLEJIDAD GENÉTICA EN LOS TRASTORNOSPSIQUIÁTRICOS DE LOS NIÑOS?Durante las dos décadas pasadas, la identificación de los genes relacionados con laenfermedad se ha convertido en algo común. Esta ola de descubrimientos está basadafundamentalmente en análisis de conexiones multigeneracionales y pertenecientes en sumayor parte a trastornos de genes únicos, especialmente aquellos que exhiben muestrasmendelianas de herencia tales como transmisión autosómica dominante, recesivas o ligadas alsexo. Ha sido sólo durante los últimos 10 años que las características genéticas de lostrastornos complejos tales como cáncer de mama, enfermedades neurodegenerativas,hipertensión, han comenzado a ser descubiertas.Estos más recientes éxitos, ayudan a clarificar aquellos factores que contribuyen a lasmuestras no mendelianas de transmisión. Estas incluyen herencias poligénicas u oligogénicas,penetración incompleta, expresión variable fenotípica, heterogenicidad genética, incertezadiagnóstica y la posibilidad del involucramiento de mecanismos moleculares nuevos.¿Qué entendemos por Herencia poligénica y oligogénica?La Herencia poligénica se refiere a la participación de genes múltiples que juntos contribuyen ala expresión de un trastorno. Si sólo participan unos pocos genes, el modo de transmisión sellama oligogénico. Los trastornos que son el resultado de una transmisión multigenética entregeneraciones, son difíciles de separar utilizando métodos de mapeo genético tradicional.Múltiples genes pueden actuar tanto en forma aditiva como sinérgica y un gen que tiene unefecto en un contexto genético, puede perder este efecto del todo en la presencia de otro gen.¿Qué entendemos por Penetración incompleta, expresión variable, y fenocopia?Son fenómenos en los cuales la relación entre genotipo y fenotipo es muy oscura. Penetraciónincompleta se refiere a la circunstancia en la cual una mutación particular resulta en laexpresión de un trastorno en un individuo pero no en otro. Expresión variable se refiere a lapresencia de presentaciones clínicas diversas en individuos con idéntica diatesis genética. Eltérmino fenocopias se refiere a individuos que demuestran un trastorno particular aun cuandono posean una anormalidad genética esperada relacionada a esa condición.¿Qué entendemos por Heterogeneidad genética e incerteza en el diagnóstico?Se refiere a más de una mutación genética conduciendo a una presentación clínica común.La incerteza en el diagnóstico, tiene también un impacto particularmente significativo sobre lainvestigación psiquiátrica infantil. Además, las dificultades diagnósticas pueden estarexacerbadas, por presentaciones clínicas que evolucionan mientras o durante el desarrollo delniño. 5
  6. 6. ¿Qué significa la expansión repetida triplete e impronta genómica?Mecanismos moleculares nuevos que influencian la expresión del gen se han identificado en ladécada pasada. Dos de los descubrimientos más prominentes en este aspecto son laexpansión repetida triplete y la impronta genómica. Ambos son identificados como resultado dela investigación en los síndromes de retraso mental . Las expansiones repetidas triplete sonresponsables de los fenómenos conocidos como “anticipación“ que describen la severidadaumentada que ocurre en algunos trastornos sobre las generaciones siguientes. Impronta serefiere al fenómeno mediante el cual algunos genes se expresan si están localizados en elcromosoma transmitido de un padre y no del gen complementario transmitido por elcromosoma del otro padre. Los trastornos que resultan de anormalidades en este mecanismono siguen las expectaciones mendelianas.¿SE PUEDE HACER UNA DISECCIÓN GENÉTICA DE LOS TRASTORNOS COMPLEJOS?Se encuentra que los factores genéticos que contribuyen a muchas de las enfermedadespsiquiátricas comunes son aparentemente variaciones funcionales “normales“ de genes conuna combinación particular de alelos que confiere susceptibilidad a un trastorno. Los enfoquesmetodológicos capaces de identificar los genes de susceptibilidad múltiple harán unaimportante contribución a los esfuerzos de identificación del gen en psiquiatría infantil yadolescente . Las aplicaciones de estas metodologías todavía dependen del mismo tipo de estudiosque han sido el pilar del análisis de la genética humana durante décadas. El primer pasopara identificar los genes relevantes es el estudio cuidadoso de la familia, los gemelos y la adopción. Los investigadores a menudo evalúan la contribución de los genes en un trastorno mirando el incremento en riesgo en los miembros de una familia comparado con el riesgo encontrado en la población general. Estos cálculos ofrecen estimaciones poderosas de heritabilidad, sin embargo no distinguen entre factores genéticos y ambientales que pueden ser de significado etiológico y ser responsables de la agregación de un trastorno dentro de las familias.Una vez que los datos genético-epidemiológicos han demostrado que los factores genéticosvan probablemente a jugar un papel en la patogénesis de un trastorno, hay diferentes mediospara identificar el gen especifico involucrado. Estos incluyen enfoques estadísticos o genéticade poblaciones, tales como el análisis de conexión paramétrico (o tradicional), oalternativamente análisis de conexiones no paramétricos y estudios de asociación. Además losmétodos basados en laboratorio incluyen la citogenética molecular y la base de datos genética.¿CUÁLES SON LOS AVANCES EN MÉTODOS ESTADÍSTICOS?¿En qué consisten los Análisis de Conexión?Los análisis de conexión evalúan la probabilidad de que un fenotipo de interés y un marcadorparticular de DNA o una serie de marcadores sean transmitidos juntos a través de múltiplesgeneraciones. Si un trastorno está “conectado” a una región particular del DNA, sugiere unaalta probabilidad de que un locus muy cercano a este marcador contribuya a la expresión delfenotipo. Los análisis de conexión tradicionales comienzan con la especificación de una seriede parámetros, incluyendo el modo de transmisión del trastorno y el grado de penetración. Lasposibilidades de obtener el patrón de transmisión observado dando el modelo propuesto secompara entonces con las posibilidades de ver el mismo en la ausencia de conexión. Losresultados se expresan a menudo como un logaritmo de las posibilidades llamado puntuaciónLOD.Los enfoques “no paramétricos” no requieren la especificación de un modelo genético como unprerequesito. Actualmente, entre los más comúnmente utilizados en psiquiatría infanto-juveniles el diseño “par de hermanos afectados”. En este enfoque se estudian los hermanos gemelosque comparten un fenotipo dado para determinar si también comparten marcadores genéticosparticulares con mayor frecuencia de lo que podría esperarse por casualidad. 6
  7. 7. Este tipo de enfoque no requiere que se especifique cuántos genes están involucrados, cómose transmite un gen dado, o si es una variante normal. Si un alelo ó mutación particularcontribuye a un fenotipo, debería ser compartido más comúnmente entre individuos afectadosy los marcadores adyacentes deberían también ser compartidos. Además, si hay más de ungen involucrado, los hermanos afectados compartirán marcadores en diferentes regiones mása menudo de lo que sería de esperar.¿En qué consisten los Estudios de Asociación?Los estudios de asociación evalúan las frecuencias genéticas dentro de poblaciones, encontraste con los estudios de conexión que examinan la transmisión dentro de las familias. Unaforma polimórfica particular de un gen está asociada con el trastorno si, en combinación con unfenotipo, tiene lugar a ritmo significativamente más alto que el encontrado entre los controlesde la población.Se ha encontrado que los estudios de asociación son particularmente vulnerables a losresultados falsos positivos. Una fuente importante de error es un fenómeno conocido comoestratificación o estructura de población. Esto resulta de variaciones en la frecuencia de ciertosmarcadores genéticos en grupos étnicos diferentes. Si uno compara individuos con unparticular fenotipo con controles, y los dos grupos no son étnicamente similares, entonces unmarcador que sea encontrado más frecuentemente en el grupo afectado apareceráerróneamente como estando asociado con el fenotipo identificado.Se han desarrollado enfoques recientes que proporcionan medios mejorados para tratar con elproblema de la estructura de población. Estos se aprovechan de los llamados controlesinternos y son conocidos como tests de asociación basados en la familia. En tales estudios, unindividuo afectado es genotipado junto con sus padres. Los alelos transmitidos al individuoafectado forman el “caso”. Hay dos alelos (uno de la madre y otro del padre) que no han sidotransmitidos y éstos son usados como controles.Una alternativa o método más poderoso de análisis combina las estrategias de conexión yasociación. Los TDT ( Test de desequilibrio de transmisión) evalúan tríos en una familia queconsisten en dos padres y un hijo afectado solamente. Cada miembro de este trío esgenotipado respecto a un gen específico o a una región de interés cromosómica. Al menos unpadre debe ser heterocigoto, es decir, uno de los padres debe llevar solamente una copia de laforma del alelo o alelos que se examinan. La familia se clasifica entonces según cual de losalelos paternos se transmite al niño afectado. Un gran número de tríos se evalúan paradeterminar si un alelo particular se transmite a un niño afectado más a menudo de lo que seríade esperar. Esta combinación de examen de transmisión familiar y de las frecuencias de alelosen una población, es estadísticamente robusta y “de modelo libre”. También permite a losinvestigadores sacar provecho de familias con solamente un niño afectado en vez de necesitarfamilias con dos hermanos afectados.El estudio del desequilibrio en poblaciones aisladas, es otro enfoque estadístico prometedor.Poblaciones que están geográfica o culturalmente aisladas, generalmente son formadas en suorigen por una pequeña cantidad de individuos. En este caso, las personas afectadas esprobable que compartan el alelo idéntico o la mutación involucrada en el fenotipo en cuestión,el llamado “efecto fundador”. En poblaciones de más edad en las cuales el número de sucesostotales de cruce a través de múltiples generaciones es alto, solo un área pequeña alrededor dellocus identificado continuará siendo compartida por los individuos afectados. Si los individuosafectados tienen un antecesor común, estas regiones compartidas son “idénticas pordescendencia” (IBD) y facilitarán la localización precisa de un gen de interés. Este tipo deanálisis es particularmente útil para trastornos raros de un solo gen.¿En qué consiste el Análisis de Rasgos Cuantitativos de los Locus?El análisis de rasgos cuantitativos de los locus (QTL) es un método por el que los rasgoscontinuos pueden ser mapeados genéticamente a unas localizaciones múltiples discretascromosomales. Cuando las diferencias en rasgos o comportamientos específicos sedeterminan por genes, generaciones sucesivas pueden ser criadas para mostrar cantidades 7
  8. 8. incrementadas de un rasgo dado. Últimamente estos experimentos de reproducción resultan enla presencia de dos poblaciones: una que muestra un alto grado del rasgo y otra que expresaun grado bajo de la misma característica. Estos dos grupos son entonces cruzados en ellaboratorio. El resultado es una generación que varía ampliamente con respecto a un rasgoespecífico y por los marcadores genéticos que lleva. Los investigadores pueden entoncesmarcar fenotipos y correlacionar sus resultados genotipeando un gran numero de marcadores.El análisis de variantes humanas de QTL puede ser una ayuda al estudiar los desórdenespsiquiátricos en los cuales sea posible un fenotipeado cuantitativo. En este enfoque, loshermanos se evalúan para un rasgo cuantitativo particular y son genotipeados. Losinvestigadores pueden entonces buscar correlaciones entre marcadores genéticos específicos,y altas (o bajas) diferencias fenotípicas cuantitativas a través del par de hermanos.¿DE QUE SIRVE EL TRAZADO DEL MAPA GENÉTICO EN EL LABORATORIO?La citogenética molecular, involucra el uso de pruebas moleculares para estudiar cromosomas.Tales técnicas se pueden usar en la búsqueda de genes, identificando pacientes raros quetienen síntomas o síndromes psiquiátricos resultantes de variaciones cromosomales ybuscando el gen o genes que han sido perturbados. Es una presunción central que talesanormalidades son muy improbables que causen un porcentaje apreciable de psicopatologíainfantil. Más bien, el trazado de mapas de genes involucrados en estas variaciones se persigueo, para identificar locus que puedan haber mutado en individuos afectados perocitogeneticamente normales, o para identificar sendas genéticas que puedan iluminar rutasmás comunes hacia la enfermedad mental infantil.Durante la pasada década, el estudio de cromosomas ha sido propulsado al campo molecularpor el desarrollo de la hibridación fluorescente in situ (FISH), una técnica que usa muestrasmarcadas fluorescentemente para determinar la localización y extensión de las variaciones oborrados en los cromosomas.El enfoque en pacientes raros o peculiares con anormalidades genéticas representa uncontraste importante respecto a los métodos estadísticos que agrupan gran numero depacientes usualmente por diagnóstico y entonces buscan encontrar una diátesis comúngenética. Con respecto a la paidopsiquiatría, la combinación de estrategias de conexión y decitogenética molecular mantiene una particular promesa.Un segundo y profundo avance en la ciencia de laboratorio durante la ultima década ha sido elcrecimiento exponencial en la información genómica. Ahora ya se dispone del diseño delgenoma humano completo.Debería ser posible pronto expandir la aplicación de, por ejemplo, estrategias TDT mas allá delas fronteras del estudio de genes candidatos, para visualizar grandes secciones del genoma.El enorme flujo de información genética, es útil solamente en cuanto que los científicos tienenla habilidad de manipular grandes cantidades de datos. A este respecto la proliferación deordenadores personales poderosos y a bajo precio y el surgir de Internet han hecho unacontribución tan importante a la genética psiquiátrica como cualquier avance de un laboratoriodado.¿CUÁL ES EL PROGRESO EN EL ESTUDIO DE SÍNDROMES SELECCIONADOS?La evolución de técnicas estadísticas y genéticas moleculares en la ultima década llevan a unfondo creciente de resultados de investigación importantes. Por ejemplo, en el caso delautismo, la consecución de estudios de conexión a larga escala internacional, así como lasinvestigaciones en una forma peculiar de Trastorno Profundo del Desarrollo (PDD) han dadoresultados prometedores. Con respecto al ADHD, la réplica de los estudios de asociación degenes candidatos, proporcionan la primera evidencia sólida para genes específicos quepredisponen a los niños a este trastorno común. Los investigadores que buscan comprenderlas complejidades de las discapacidades de lectura, usan nuevos métodos de clasificación delsujeto que demuestran el poder del enfoque dimensional en contraste al enfoque porcategorías para el diagnóstico. Mientras que los resultados de investigaciones a vecesconflictivas de cada trastorno, pueden presentar una cadena confusa de posibles genes 8
  9. 9. candidatos y regiones de interés genómicas, el cuadro compuesto es de progreso continuadohacia la identificación de contribuciones genéticas a los trastornos psiquiátricos infantiles.¿Qué sabemos del Autismo?El autismo, prototipo de PPD, tiene una prevalencia estimada de aprox. 1/1000 a 1/2.500. Loscasos familiares son relativamente infrecuentes, hecho que contribuye a la primera impresiónde que el trastorno no tiene una base genética. Sin embargo, algunos estudios en las últimas2 décadas confirman una contribución genética substancial. El riesgo de recurrencia entrehermanos de un afectado es del orden del 5% aprox. Aunque es menos del 25% de riesgo derecurrencia que uno esperaría en un trastorno autosómico recesivo, representa un riesgo de100 a 200 veces superior para miembros de la familia, y por consiguiente, sugiere un alto gradode herencia. Estudios de hermanos gemelos apoyan también el papel crítico de los genes eneste trastorno.Algunos autores sugieren que el modelo más probable de herencia para el autismo, involucra lainteracción de más de 15 genes, cada uno aportando un riesgo relativamente pequeño.Una de las áreas de enfoque mas intrigantes, es sobre una región en el brazo largo delcromosoma 15, que parece representar el segmento mas común de genoma involucrado envariaciones citogenéticas en sujetos autísticos .Otros dos resultados prometedores surgen de estudios citogenéticos de pacientes con autismo.En un caso, se encontró una translocación X:8 en un individuo con rasgos autísticos, así comoun trastorno conocido como exóstosis múltiple. Más recientemente, un par de gemelosautísticos concordantes presentaban una translocación que involucraba a los cromosomas 7 y20 aunque el locus del 7 no parecía corresponder a la región identificada en el análisisinternacional de parejas de hermanos. Se encontró un gen nuevo para cruzar el punto deruptura del cromosoma 7q11.2. Los autores clonaron este gen, el gen 1 relacionado con elautismo (ARG1) y han encontrado que es o está altamente expresado en el cerebro de adultosy fetos. La identificación de un gen especifico perturbado por una variación cromosómica engemelos con autismo, es ciertamente un resultado prometedor.Quizás el resultado reciente más excitante involucra el Síndrome de Rett, un trastornotípicamente esporádico confinado a chicas. Este síndrome esta caracterizado por una pérdidasignificativa de desarrollo incluyendo lenguaje, características físicas y resultados neurológicos.Tiene una frecuencia estimada de 1-15 / 20.000. En los últimos años el trastorno ha sidoidentificado en varias familias. Esto permitió el mapeo de genes y condujo a la determinaciónde que el Síndrome de Rett es un trastorno dominante ligado al cromosoma X con letalidad enhombres. Recientemente, un gen causal del Síndrome de Rett ha sido identificado. ElMECP2, un gen involucrado en regular la expresión de otros genes, se encontró que estabafuncionalmente alterado en 5 de 21 pacientes esporádicos. Es probable que esta fracción seincremente cuando sea completada una visualización exhaustiva de mutación de MECP2 yregiones de control circundante.¿Qué sabemos del Trastorno por déficit de atención con Hiperactividad (ADHD)?Se sugiere una base genética para el ADHD tanto por estudios familiares como de gemelos. Unenfoque ha sido estudiar la neurotransmisión de dopamina ya que se sugiere su participaciónen la patogénesis del ADHD. Por ejemplo, se sabe que la dopamina juega un papel central enla actividad motriz humana y en los comportamientos buscadores de recompensa. Además, lasmedicaciones estimulantes utilizadas para tratar el ADHD tienen como uno de sus efectosfarmacológicos, la alteración de la neurotransmisión dopaminérgica.En 1996, se informó que el gen receptor D4 de la dopamina DRD4, estaba asociado con elrasgo de personalidad de buscar novedad. Estos resultados llevaron a los investigadores aexaminar varios alelos de este gen con respecto a ADHD, utilizando estrategias de asociación.La relación entre DRD4 y ADHD es todavía un asunto de mucho debate. Además, lasasociaciones iniciales entre DRD4 y la búsqueda de novedades han sido cuestionadas porinvestigaciones posteriores.El gen transportador de dopamina (DAT1), ha sido también objeto de varios estudios respectoal ADHD. Dos grupos independientes encuentran una asociación entre un alelo de DAT1 y elfenotipo ADHD. Mientras múltiples investigaciones apuntan a un rol particular de los alelos del 9
  10. 10. DAT1 en el ADHD, todavía sus relaciones tienen que ser clarificadas. En un estudio seencuentran algunos niños que tienen una o dos de las copias para el alto riesgo depolimorfismo, que no expresan la enfermedad. Sin embargo, muchos niños que no tienenalelos de alto riesgo demuestran el fenotipo de hiperactividad. Estos encuentros se puedenexplicar en un trastorno complejo genético en el cual la penetrancia parcial, la heterogenicidadgenética y las fenocopias deberían estar presentes. Los hallazgos respecto a ambos, DRD4 yDAT1 sugieren que las variantes funcionales de los genes involucrados en la neurotransmisiónde dopamina, confieren un riesgo familiar para el ADHD. Los datos sugieren que estacontribución debe ser relativamente pequeña.¿Qué sabemos del Trastorno de la Tourette?El Trastorno de la Tourette es un trastorno complejo neuropsiquiátrico que a lo largo de losúltimos 15 años, ha sido sujeto de investigación en genética intensiva. Entre muchas razonespara este interés, está el hecho que se pensó que el Trastorno de la Tourette era un trastornoraro y genéticamente homogéneo heredado en forma autosómica dominante, y asíparticularmente adecuado para los enfoques de conexión tradicional. Trabajos más recienteshan comenzado a poner en cuestión estas asunciones.Dos décadas de investigación continúan confirmando un papel importante de los genes en laetiología del Trastorno de la Tourette. El riesgo para hermanos de un individuo afectado es de10 a 100 veces más grande que para la población en general. Además, la concordancia entregemelos MZ está entre un 55% y un 100%, dependiendo de los métodos de valoraciónutilizados. El porcentaje de concordancia entre gemelos DZ es aprox. de un 20%.Desgraciadamente, los resultados acumulativos de estudios de conexión durante la últimadécada han sido decepcionantes. Asumiendo herencia dominante, del 80 al 90% del genomaha sido excluido hasta la fecha. O el gen para el Trastorno de la Tourette está “escondiéndose”en el resto del 10% del genoma, o una ó más de las asunciones centrales acerca del trastornoes incorrecta.Esta segunda alternativa aparece ahora como la más probable. Ha quedado claro que ladiátesis genética para el Trastorno de la Tourette puede ser más variable que lo que se pensóoriginalmente. El síndrome clásico de tics motores y vocales se ve a menudo. La incerteza deldiagnóstico y el alto porcentaje de fenotipos puede haber confundido los análisis anteriores.Estudios más recientes sugieren que el trastorno no está tan claro como se pensó inicialmente.Además, varios análisis de segregación han sugerido que el modelo de transmisión deltrastorno más probable puede no ser autosómico dominante, sino más bien un gen de efectomayor en conjunción con genes múltiples de efectos menores. Esto podría explicar en parte ladificultad que tienen los investigadores en aislar un gen del Trastorno de la Tourette usandoanálisis de conexión paramétricos.Recientemente ha concluido un estudio a larga escala, en diferentes lugares, colaborativo y deamplio genoma, para los genes de susceptibilidad del Trastorno de la Tourette. Los resultadosde este estudio de pares de hermanos afectados, sugirieron una conexión con un locus delcromosoma 4q y muy cerca del umbral para un locus en 8p.Estudios citogenéticos han sugerido un posible locus adicional del Trastorno de la Tourette. Sehan involucrado los cromosomas 7 y 18. Hasta la fecha, sin embargo, no ha sido citado ningúngen como candidato en el cromosoma 7 ó 18 y un análisis paramétrico de estas regiones no harevelado ninguna evidencia a favor de la conexión.¿Qué sabemos de los Trastornos del Desarrollo?Se ha progresado más en identificar los factores genéticos específicos involucrados en lostrastornos del desarrollo que en cualquier otra área de la psiquiatría infantil y adolescente. Sehan identificado muchos genes y regiones candidatas para los síndromes de retraso mentaldurante la ultima década. Se han identificado expansiones repetidas de tripletes e improntagenómica a través de investigaciones en el Síndrome Frágil X, PWS y Síndrome de Algelman. 10
  11. 11. ¿Qué importancia tienen las Repeticiones de Tripletes y la Mutación Dinámica en lossíndromes psiquiátricos?El gen frágil X, FMR-1, contiene múltiples repeticiones de 3 nucleótidos en la región delpromotor que quedan inmediatamente adyacentes al lugar de iniciación para la trascripción. Decinco a 50 de los residuos repetidos Citosina-guanina-guanina (CGG) ocurren en individuosnormales. En familias con frágil X sin embargo, se han identificado dos clases de mutaciones.Una “premutación” existe cuando aprox. están presentes entre 50 y 500 repeticiones detripletes. Individuos con esta premutación no muestran una expresión completa del síndrome,sinó que actúan como “portadores” con una probabilidad variable de pasar a la próximageneración una “mutación completa”. La mutación completa que contiene más de 500 y hasta3.000 repeticiones de tripletes, está asociada con el retraso mental en más del 95% de losvarones y casi la mitad de las hembras que lo poseen.Cuando hay menos de 50 tripletes, se transmiten sin variación de padres a hijos. En contraste,las premutaciones y mutaciones completas son relativamente inestables y pueden expandirsede una generación a otra. Este proceso de expansión ha llevado al concepto de una “mutacióndinámica”. La probabilidad y extensión de la expansión, depende del sexo del padre que lotransmite. Por ejemplo, la premutación se pasa de padre a hija usualmente sin un incrementosignificativo en el nº de repeticiones. Sin embargo en mujeres, las premutaciones puedenexpandirse dramáticamente al pasarse a la próxima generación. El riesgo de que esto resulteen una mutación completa aumenta proporcionalmente con el tamaño de las repeticionesexistentes de tripletes. Las mutaciones dinámicas explican fenómenos como el descubrimientode que las hijas que tienen un gen frágil X tienen más probabilidades de tener un hijo afectadoque las probabilidades de sus propias madres.Se han encontrado otras enfermedades que van asociadas con el mismo tipo de mutacióndinámica. Estas incluyen; Corea de Huntington, Distrofia Miotónica y Ataxia EspinocerebralTipo 1.Estas enfermedades demuestran también el fenómeno de “anticipación”, en el cual un trastornose expresa más severamente en generaciones sucesivas. La base molecular para esteincremento en la severidad se comprende bien ahora. Resulta de la mutación dinámica en sí,con un nº creciente de repeticiones de tripletes con muchas probabilidades de expandirse parala próxima generación y la expansión más grande conduce a fenotipos más severos.¿EN QUÉ CONSISTE LA IMPRONTA GENÉTICA?El PWS y el Síndrome de Angelman, a pesar de sus significativas diferencias clínicas,comparten una asociación genética importante. Ambos trastornos provienen de anomalías enlo que parece ser la región idéntica de la rama larga del cromosoma 15 en el locus 15q11-q13.Se ha encontrado que entre el 60 y el 80% de individuos con PWS tienen una delecciónmicroscópica o submicroscópica que se encuentra siempre en el cromosoma paternal. Se haencontrado que casi todas las restantes personas con PWS tienen dos copias del cromosomamaternal y ninguna contribución paternal, lo que se llama disomia uniparental. Finalmentecasos raros de PWS familiar se han asociado con mutaciones muy pequeñas en esta región,que lleva a la pérdida de expresión de genes múltiples del cromosoma paternal.En contraste, las delecciones en el Síndrome de Angelman se han encontrado sobre la regiónmaterna del cromosoma 15, y casos de disomia uniparental paterna también se hanencontrado. Finalmente, translocaciones raras o mutaciones puntuales de un gen UBE3Adentro de esta misma región, se han visto que conducen al fenotipo clínico.Estos descubrimientos ponen de relieve un nuevo mecanismo de herencia en el cual uncromosoma desarrolla una “memoria” de su padre de origen. En contraste a la nociónmendeliana de que cada cromosoma en un par contribuye igualmente a la expresión de genes,se ha comprobado durante la última década que en humanos y otros mamíferos, la expresióndel gen puede estar dictada por los padres de origen del cromosoma por un proceso conocidocomo impronta. 11
  12. 12. ¿Qué sabemos de la Dislexia?La herencia de los problemas de lectura se ha establecido perfectamente. Se ha visto que losporcentajes de concordancia MZ son altos, 83% frente al 23% entre gemelos DZ. Variosestudios sugieren locus específicos en los cromosomas 6 y 15 que pueden estar involucradosen conferir el fenotipo de dislexia.Unos autores han detectado conexiones significativas entre una medida neuropsicológicaconocida como percepción fonológica y un locus en el cromosoma 6p. Un segundo claro “sub”fenotipo, lectura de palabras solas, muestra conexión al cromosoma 15.Otros demuestran una conexión significativa en el cromosoma 6p aunque no encuentran unarelación exclusiva entre la percepción fonológica y estos locus.Estos resultados permanecen particularmente notables a causa del descubrimiento deconexiones significativas para subcomponentes del trastorno a pesar de la falta aparente deconexión para el fenotipo compuesto. Estos descubrimientos sugieren que el uso dediagnósticos categóricos pueda no ser tan significativo biológicamente como los enfoques quese apoyan en variables continuas neuropsicológicas. ¿QUÉ RELACIÓN HAY ENTRE LA IDENTIFICACIÓN DEL GEN Y LA PRÁCTICA DE PSIQUIATRÍA INFANTIL?Conforme se van identificando genes que contribuyen a los trastornos psiquiátricos, hay numerosas posibilidades de traducir esos descubrimientos en intervenciones clínicas relevantes. Tal enfoque sería probablemente más relevante para el gen solitario que para los trastornos complejos.Un resultado mucho más probable a corto plazo que la terapia genética será la clarificaciónacompañante de factores no genéticos que influencian en el desarrollo de un trastorno enparticular.Puede ser que para algunos trastornos infantiles psiquiátricos, se encuentre que losantecedentes genéticos del individuo y las experiencias medioambientales tempranas seanmucho más sobresalientes que el efecto de cualquier gen solitario. En este caso, es probableque el interés en temas “genéticos” disminuya y que los modelos de patogénesis enfaticen laimportancia de los otros muchos factores que influencian el cerebro y el comportamiento. Porello, dado que será más fácil en un futuro previsible cambiar el medioambiente y elcomportamiento antes que cambiar los genes, la habilidad para permitir a los investigadoresextraer determinantes medioambientales puede muy bien ser la contribución clínica mássignificativa que los genetistas harán durante la próxima década.Otro camino importante para los avances terapéuticos involucra el desarrollo de tratamientosfarmacológicos nuevos y más efectivos. Ya se han individualizado receptores que se piensason mediáticos para enfermedades psiquiátricas. Esto ha contribuido a la aparición de un grannúmero de agentes psicofarmacológicos nuevos. 12

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