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CES 2016 01 - Enfoque hematológico, Leucemias mieloides

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Clase para estudiantes de medicina

Publicado en: Educación
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CES 2016 01 - Enfoque hematológico, Leucemias mieloides

  1. 1. Hematología oncológica 2016
  2. 2. Evaluación y enfoque inicial de las neoplasias hematológicas Un ejercicio reconstructivo
  3. 3. Aviso… • A continuación haremos un ejercicio de repetición, repetición y repetición. • La premisa fundamental es: – Lo que más se repite es lo más importante. – Lo más importante es lo que no se nos puede escapar.
  4. 4. Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal
  5. 5. Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal
  6. 6. Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple?
  7. 7. Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
  8. 8. Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand) • Lesiones líticas • Cráneo • Columna vertebral • Costillas • Pelvis • Húmeros • Fémures • Tibia / peroné
  9. 9. Caso 1 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Hemograma que muestra: • Anemia normocítica • Serie blanca y plaquetas normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand) • Lesiones líticas • Cráneo • Columna vertebral • Costillas • Pelvis • Húmeros • Fémures • Tibia / peroné• Gamagrafía ósea: Negativa • Rayos X Positivos
  10. 10. Caso 2 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – En evaluación del programa de hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dL
  11. 11. Caso 2 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – En evaluación del programa de hipertensión: Creatinina 2.3 mg/dL Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
  12. 12. Caso 3 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas
  13. 13. Caso 3 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas – Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100) – Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4) – Hematocrito 36 % (VN 36-48%) – Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10)
  14. 14. Caso 3 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas – Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100) – Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4) – Hematocrito 36 % (VN 36-48%) – Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10)
  15. 15. Caso 3 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Con náuseas, vómito, constipación, poliuria – Mucosas secas – Glicemia 83 mg/dL (VN 70-100) – Creatinina 1.3 mg/dL (VN 0.8-1.4) – Hematocrito 36 % (VN 36-48%) – Calcio: 14 mg/dL (VN 8-10) Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
  16. 16. Caso 4 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Sangrado por encías con trauma mínimo – No historia personal o familiar de sangrado
  17. 17. Caso 4 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Sangrado por encías con trauma mínimo – No historia personal o familiar de sangrado – PT: 10 segundos (VN 10-15) – PTT: 90 segundos (VN 30-45) – Hemograma normal – AST / ALT / Fosfatasas alcalinas normales – Creatinina normal
  18. 18. Caso 4 • 63 años, varón • Dolor de espalda de 3 meses de evolución (región lumbar) – Sangrado por encías con trauma mínimo – No historia personal o familiar de sangrado – PT: 10 segundos (VN 10-15) – PTT: 90 segundos (VN 30-45) – Hemograma normal Mieloma múltiple – Lesiones líticas – Hipercalcemia – Disfunción renal – Anemia – Más sofisticadas • Susceptibilidad a las infecciones • Sangrado (Deficiencia adquirida de Von Willebrand)
  19. 19. Mieloma múltiple • Electroforesis de proteinas plasmáticas y urinarias • Inmunoelectroforesis de proteinas plasmáticas y urinarias • Inmunoglobulinas cuantitativas en sangre y orina • Proteinas totales / Albúmina • Calcio • Hemograma • Creatinina • Serie radiológica ósea • Médula ósea
  20. 20. Casos 1-4
  21. 21. Criterios diagnósticos de Mieloma Múltiple Criterios Mayores Plasmocitoma en biopsia Plasmocitosis medular (> 30%) Componente M: IgG > 3.5 g/dL, IgA > 2 g/dL, > 1 g/dL en la orina Criterios Menores 1. Plasmocitosis en la médula (10%-30%) 2. Componente M presente pero de menor magnitud 3. Lesiones óseas líticas 4. Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50%) El diagnóstico de mieloma requiere de un criterio mayor y un criterio menor o 3 criterios menores con la presencia del 1 y 2 en paciente con síntomas y enfermedad progresiva Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  22. 22. Mieloma múltiple • Otras permutaciones – Adulto + • Anemia + Disfunción renal • Hipercalcemia + Anemia • Disfunción renal + hipercalcemia • Sangrado en encías / epistaxis + hipercalcemia • Megalias / macroglosia / disfunción endocrina + (Anemia / Hipercalcemia / Lesiones líticas / Disfunción renal) • Falla renal crónica con riñón no pequeño + Otra cosa… • Plasmocitoma (incidental) + otra lesión…
  23. 23. Caso 5 • Diagnóstico diferencial… En individuo SANO…
  24. 24. Engelhart M, Hematologica, 2014
  25. 25. Caso 5 • Diagnóstico diferencial… En individuo SANO… MGUS
  26. 26. Perla 1 • Ojo con los viejitos con: – Dolor de espalda y… algo más – Anemia no explicada – Que empiecen a sangrar – Con fracturas patológicas – Con daño renal no explicado – Combinaciones de vómito / confusión / poliuria / constipación / deshidratación / nefrocalcinosis / cálculos urinarios… Hipercalcemia – Osteopenia desproporcionada – Lesiones líticas
  27. 27. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses
  28. 28. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes / noches – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales
  29. 29. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes / noches – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales Síntomas B  Pérdida de peso  Sudoración  Fiebre  Ex-síntoma B  Prurito
  30. 30. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes / noches – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales Síntomas B  Pérdida de peso  Sudoración  Fiebre  Ex-síntoma B  Prurito “Constitucional”
  31. 31. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia
  32. 32. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada
  33. 33. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales
  34. 34. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales aUnQuE pRoTeStE ViRgInIdAd….
  35. 35. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales T. Linfoproliferativo?
  36. 36. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales  Linfoma  No Hodgkin  Hodgkin  Leucemia linfoide  Crónica (Linfocitosis – siempre)  Aguda T. Linfoproliferativo?
  37. 37. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales  Linfoma  No Hodgkin  Hodgkin  Leucemia linfoide  Crónica (Linfocitosis – siempre)  Aguda T. Linfoproliferativo?  Biopsie el mejor ganglio  El más grande  El más fácil  El menos inguinal
  38. 38. Caso 6 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Fiebre en las tardes – Esplenomegalia – Linfadenopatía generalizada – Rayos X de tórax negativos – VIH negativo – Glicemia normal – TSH / T3 / T4 normal – Hemograma normal – Pruebas de función hepática y renal normales  Linfoma  No Hodgkin  Hodgkin  Leucemia linfoide  Crónica (Linfocitosis – siempre)  Aguda T. Linfoproliferativo?  Biopsie el mejor ganglio  El más grande  El más fácil  El menos inguinal Excisional (ARQUITECTURA)
  39. 39. Transtornos linfoproliferativos • Otras permutaciones – Síntomas constitucionales o B + Linfadenopatía generalizad (VIH / TBC negativos) – Linfadenopatía localizada – Linfadenopatía generalizada – Masas mediastinales – Linfocitosis – sin otras citopenias – Esplenomegalia aislada – Pancitopenia (Leucemia linfoide aguda, hiperesplenismo) – Sindrome de vena cava superior • Rara vez – Enfermedad ósea – Hipercalcemia
  40. 40. Perlas 2 y 3 • Si usted cree que puede ser linfoma – Saque una buena muestra • Todo el órgano – ie, Bazo • Todo el ganglio • Una buena muestra del ganglio – ie, Tru-cut • Recuerde que el cáncer no hace sino una cosa: crecer – Si es un ganglio aislado – en un lugar seguro – no acose a la EPS • Toxoplasmosis / CMV / EBV ?
  41. 41. Maniobras de Estadificación de Linfomas TAC de tórax, abdomen y pelvis Contrastado Médula ósea o PET-CT Imagen de otros sitios afectados (si aplica) Otros tests para valorar si el paciente puede tolerar el tratamiento Pruebas de función hepática, Renal Química sanguínea Ecocardiografía Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  42. 42. Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada) Estadío Descripción I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomerado II Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del diafragma III Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del diafragma IV Compromiso extranodal A No síntomas B B Presencia de alguno de los siguientes: 1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección. 2.Sudoración nocturna profusa. 3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  43. 43. Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopenia
  44. 44. Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopenia
  45. 45. Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica
  46. 46. Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónicaOtros estudios  Extendido de sangre periférica  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica
  47. 47. Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica Otros estudios  Extendido de sangre periférica  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica Leucemia linfoide crónica
  48. 48. Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica Otros estudios  Extendido de sangre periférica / M.O.  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica Leucemia linfoide crónica T. Linfoproliferativo
  49. 49. Caso 7 • 63 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia – Leucocitosis severa: 180000/mm3 – Hematocrito normal – Plaquetas normales – No fiebre Leucocitosis  Hematocrito y plaquetas normales  Anemia y/o trombocitopeniaLeucemia crónica  Leucemia mieloide crónica  Leucemia linfoide crónica Otros estudios  Extendido de sangre periférica / médula ósea  Linfocitos “maduros” vs granulocitos  Citometría de flujo sangre periférica  CD5  Citogenética medular vs BCR/ABL en sangre periférica Leucemia mieloide crónica
  50. 50. Caso 8 • 43 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia masiva – Hepatomegalia – Lesiones líticas – Hemograma casi normal
  51. 51. Caso 8 • 43 años, varón • Pérdida de peso (>10%) – no buscada – en 6 meses – Esplenomegalia masiva – Hepatomegalia – Lesiones líticas – Hemograma casi normal Enfermedad de Gaucher?
  52. 52. Cuadro constitucional vs Síntomas B • Buscar megalias • Buscar adenopatías • Evaluar hemograma • Descartar infecciones – TBC – VIH – Malaria • Descartar transtornos endocrinos / metabólicos descompensados – Diabetes – Hipertiroidismo – Cirrosis – Uremia
  53. 53. Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez
  54. 54. Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias
  55. 55. Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias
  56. 56. Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  57. 57. Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  58. 58. Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) – Extendido de sangre periférica: sin anormalidades – Vitamina B12 / ácido fólico: Normal
  59. 59. Caso 9 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) – Extendido de sangre periférica: sin anormalidades – Vitamina B12 / ácido fólico: Normal Uno de los siguientes: Leucemia aguda Deficiencia de factores nutricionales Aplasia medular (o mielotoxicidad) Sindrome mielodisplásico Mieloptisis (tumoral o de otra naturaleza)
  60. 60. Caso 10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  61. 61. Caso 10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez – Petequias – Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) – Hematocrito: 18% (VN 36-48) – Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  62. 62. Casos 9 y 10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez Petequias Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Petequias Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450)
  63. 63. Casos 9 y 10 • 43 años, Mujer • Fiebre de 2 semanas, astenia profunda, palidez Petequias Leucocitos 120k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Petequias Leucocitos 1.2k/mm3 (VN 5-10) Hematocrito: 18% (VN 36-48) Plaquetas: 12k/mm3 (VN 150-450) Otros estudios  Extendido de sangre periférica  Aspirado / Biopsia de médula ósea  Citometría de flujo de médula ósea / sangre periférica  Citogenética medula (Cariotipo)  Estudios de BCR/ABL, t15;17, otros
  64. 64. Leucemia aguda • Más de 20% de blastos en la médula ósea – Mieloides: Leucemia Mieloide Aguda – Linfoide: Leucemia linfoide Aguda
  65. 65. Mielodisplasia • Menos de 20% de blastos en la médula ósea – Médula ósea hipercelular – Con formas displásicas • Muchos/pocos núcleos • Cromatina anormal • Relación tamaño nuclear / citoplasma como no es • Formas bizarras • Sideroblastos en gran cantidad • Anemia, bicitopenia o pancitopenia
  66. 66. Anemia aplásica • Médula ósea severamente hipocelular • Pancitopenia
  67. 67. Perla 4 • Sin diagnóstico, no hay diagnóstico • La patología hace el diagnóstico
  68. 68. Leucemia agudas • Otras permutaciones – Infección severa + citopenia – Leucocitosis severa + confusión – Leucocitosis severa + disnea – Coagulopatía con sangrado / trombosis + hemograma anormal – Hipertrofia gingival – Hepatoesplenomegalia – Cloromas – Sangrado desproporcionado para la trombocitopenia
  69. 69. Temario y conclusiones • Mieloma – Énfasis en el hueso, calcio, anemia, disfunción renal (adultos) • Síntomas B / Constitucionales – Énfasis en otras causas no oncológicas – Sindromes linfoproliferativos – linfomas • Leucocitosis – Énfasis en diferenciar leucemia crónica de aguda • Citopenias – Énfasis en diferenciar leucemia aguda de anemia aplásica y mielodisplasia
  70. 70. Definiciones • Linfoma: – Tumor maligno de tejido linfoides • Leucemia: – “Sangre blanca” : Neoplasia maligna de la célula madre hematopoyética que causa proliferación de leucocitos • Blastos – formas inmaduras (Aguda) • Células de apariencia más diferenciada (Crónica) • Granulocitos (mieloide) • Linfocitos (linfoide) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  71. 71. Definiciones • Leucemia aguda: – Leucemia en donde el elemento celular que prolifera es inmaduro (blastos). – > 20% de blastos en la médula ósea. • Mieloide – si exhibe morfología o marcadores de granulocitos o sus precursores • Linfoide – si exhibe morfología o marcadores de linfocitos o sus precursores • Bifenotípica – si exhibe marcadores de ambas estirpes Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  72. 72. Definiciones • Leucemia crónica: – Leucemia en donde el elemento celular que prolifera exhibe diferenciación similar a la normal. • Linfoide – Si la célula que domina es similar en apariencia y en marcadores a los linfocitos maduros • Mieloide – Si las celulas que proliferan son similares a los precursores de los granulocitos Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  73. 73. Leucemias Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  74. 74. Leucemias Leucemia linfoide crónica (CLL/LLC) Leucemia mieloide crónica (CML,CGL/LMC) Leucemia mieloide aguda (AML/LMA) Leucemia linfoide aguda (ALL/LLA) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  75. 75. Tipos de Leucemias Aguda no maduración más allá de blastos Crónica maduración más allá de blastos Linfocítica T o B LLA LLC Mieloide Granulocitos, monocitos, eritrocitos, plaquetas LMA LMC Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  76. 76. EL RECUENTO DE LEUCOCITOS EN LEUCEMIAS Recuento de Glóbulos Blancos Diferencial Aguda Bajo, Normal o Alto Si recuento alto, predominan las formas inmaduras (blastos). Si normal o bajo, el recuento de blastos puede ser muy bajo Crónica Alto Predminan las células de apariencia madura – blastos constituyen menos del 10% Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  77. 77. Leucemia Mieloide Crónica LMC o CML
  78. 78. Anatomía patológica - Autopsia Crisis blástica Fase crónica Leucemia Mieloide Crónica: CML  Esplenomegalia masiva  Sangre blanca  Últimos meses de vida  Indistinguible de una leucemia aguda  Fiebre, anemia, sangrado  Supervivencia de 2-4 años  Letal en 100%  Pocos años  Esplenomegalia masiva  Leucocitosis  No anemia, no trombocitopenia Caracterización nosológica
  79. 79. Crisis blástica >30% de blastos Compromiso extramedular Fase acelerada Blastos 15-30%, >20% de basófilos, >30% de Blastos + Promielocitos en sangre periférica o médula ósea Recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia). Fase crónica Leucocitosis < 15% Blastos < 20% Basófilos < 30% Blastos + Promielocitos Plaquetas > 100.000/mm3
  80. 80. neutrófilo basófilo metamielocitos mielocitos Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  81. 81. F. Crónica
  82. 82. F. Blástica
  83. 83. abl bcr 9 22
  84. 84. Bcr-Abl STP I PDK Bcr Kinase Abl Survival, proliferation, cell cycle progression Proliferation, cell cycle progression Cell polarity, migration Hck pY699 STAT 5 pY699 pY699 STAT 5 Cbl Rap1 SOS PPRAS MEK1/2 ERK1/2 -Catenin eIF2B P P APC P GSK-3 S9 CRMP-2 P Gli P GS P hPrune P MAP1B P eIF4B 4EBP1 P S6 p70S6K P P mTORC1 GL S2448 T2446Raptor FKBP12 TSC1 TSC2 S939 P p27 HDM2 p53 T157 p21 T145 S166 S186 AAAAA 60S 40S Bad PCas 9 P XIAP P Zyxin S142 GirdinACAP1 P P Erk 1/2 P G1 S G2 M Proliferation Cyclin D1 CDK4/6 E2F 1-3 pRb PP P P Cas 9 Cas 9 Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Apoptosis
  85. 85. p53, p16, RB, MYC, EV11 RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5 ). BCR/ABL +8, iso-17q y un segundo Ph Inestabilidad Genómica Leucocitosis Esplenomegalia Proliferación Fase crónica Fase acelerada Crisis blástica
  86. 86. Inhibidores de tirosina kinasa en leucemia mieloide crónica
  87. 87. Quintás-Cardama, A. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 6, 535–543 (2009) Progression to Accelerated Phase (AP) / Blastic Phase (BP) with Imatinib – IRIS Trial -
  88. 88. Respuesta hematológica completa CHR Normalización del hemograma Ausencia de actividad tumoral
  89. 89. Respuesta citogenética completa CCyR Desaparición del Ph+ del cariotipo
  90. 90. Respuesta molecular mayor MMR Disminución de >3 logs en los trascriptos de bcr-abl por PCR
  91. 91. Imatinib • Inhibidor del abl1, c-kit, PDGFR alfa • Primer tki eficaz en Leucemia Mieloide Crónica – Seguimiento a 8 años • Supervivencia global: 85% • Supervivencia libre de evento: 81% • Supervivencia libre de crisis blástica / fase acelerada: 92% • Dosis 400 mg vía oral cada día (con la comida más abundante del día)
  92. 92. Imatinib • Efectos secundarios – Bien tolerada – Efectos grado 1 o 2 (10-30%) • Edema • Náusea • Diarrea • Calambres • Exantema – En general, no toxicidades grado 3+
  93. 93. Nilotinib • Altamente selectiva contra el abl1 • 10-50 veces más potente que el imatinib en su inhibición • Induce remisión molecular y citogenética más rápido que el imatinib – MMR @ 12 meses: 43% vs 22% – CCyR @ 12 meses: 80 vs 65% • Debe tomarse 2 veces al día (300-400) mg, con estómago vacío
  94. 94. Nilotinib • Efectos secundarios – Bien tolerada – Toxicidades grado 3 o 4 en aprox. 5% • Incremento de lipasa • Incremento de bilirrubina • Hipofosfatemia • Hiperglicemia – Monitorizar el QTc • reportes en estudios iniciales de muerte súbita • Estudios más recientes no han mostrado este efecto – Parece incrementar la enfermedad arterial periférica
  95. 95. Dasatinib • Inhibición potente (300 x Imatinib) abl1 • Inhibe otras kinasas (ie, src) • Induce remisiones más rápidas que el imatinib – CCyR @ 12 meses: 77% vs 66% – MMR @ 12 meses: 46% vs 28% • Dosis 100 mg vía oral cada día
  96. 96. Dasatinib • Efectos secundarios – Bien tolerada – Toxicidad grado 3 o 4 • Mielosupresión (5%) • Derrames pleurales (10-21%)
  97. 97. European leukemia-net – response definitions
  98. 98. European leukemia-net – response definitions
  99. 99. Can it improve remission rate? ‒ Although major molecular response (MMR) at 24 months is inferior with imatinib, MMR offers no advantage over CCyR in defining long-term outcomes.3 ‒ Shown above, no/modest differences in complete cytogenetic response (CCyR) present at 24 months between imatinib and 2nd-generation TKIs Can it improve tolerability? ‒ No clear tolerability advantage of 2nd-generation TKIs over imatinib. Safety profiles different but overall AE incidences similar1,2 ‒ Imatinib has no known late complications, unlike dasatinib and nilotinib Optimal First-Line CML Therapy: Achievement of Remission and Tolerability 1Kantarjian HM, et al. Blood. 2012;119:1123-9. 2Saglio G, et al. ASH 2011. Abstract 452. 3Jabbour E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4260-5. 4Kantarjian HM, et al. Lancet Oncol. 2011;12:841-51. Trial Experimental TKI MMR at 12 Months vs Imatinib MMR at 24 Months vs Imatinib P Value at 24 Months DASISION1 dasatinib 46% vs 28% 64% vs 46% < .0001 ENESTnd2 nilotinib 300 mg 55% vs 27% 73% vs 53% < .0001 Trial Experimental TKI CCyR at 12 Months vs Imatinib CCyR at 24 Months vs Imatinib P Value at 24 Months DASISION1 dasatinib 85% vs 73% 85% vs 82% NS ENESTnd4 nilotinib 300 mg 80% vs 65% 87% vs 77% .0018
  100. 100. Can it prevent progression? ‒ Imatinib may permit more progressions to accelerated-phase/blast-phase (AP/BP) than dasatinib or nilotinib. Does it have an acceptable cost? ‒ Imatinib will be generic in 2015. ‒ Guidelines suggest that if BCR-ABL/ABL ratio > 10% at 3 months, then switch therapy to 2nd- generation agent,3 showing that patients who have suboptimal response to imatinib can then switch to a 2nd-generation TKI. Optimal First-Line CML Therapy: Prevention of Progression and Cost of Therapy 1Kantarjian HM, et al. Blood. 2012;119:1123-9. 2Saglio G, et al. ASH 2011. Abstract 452. 3NCCN CML guidelines. Version 4. 2013. Trial Experimental TKI Progression to AP/BP vs Imatinib P Value DASISION1 dasatinib 3.5% vs 5.8% NR ENESTnd2 nilotinib 300 mg 3.2% vs 6.7% .0496
  101. 101. Prediction of Outcome Based on Early Response to Therapy • Initially discovered that early reduction in BCR-ABL/ABL transcript levels correlates with later achievement of MMR:1 • More recently discovered that early reduction in BCR- ABL/ABL transcript levels correlates with survival:2 • NCCN guidelines now recommend switching TKIs if BCR-ABL transcript levels > 10% at 3 months.3 1Branford S, et al. Leukemia. 2003;17:2401-9. 2Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012;30:232- Time Point Early Response MMR % P Value 3 months > 2-log reduction 100% < .001 0- to 2-log reduction 54% 6 months > 2-log reduction 86% < .001 0- to 2-log reduction 0% Time Point Early BCR-ABL/ ABL Level 8-yr OS P Value 3 months < 9.84% 93% < .001 > 9.84% 57%
  102. 102. Diagnóstico inicial CML – Fase crónica Iniciar Imatinib 400 mg QD, No CHR a 3 meses BCR-ABL > 10% a 3 meses Considerar Dasatinib / Nilotinib BCR-ABL > 10% a 6 meses BCR-ABL > 1% a 12 meses Considerar Dasatinib / Nilotinib No Si Si No (continuar Imatinib) Imatinib
  103. 103. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Frecuencia 0.5% de las neoplasias Presentación Esplenomegalia, hiperviscosidad, incidental en un hemograma Citogenética Cromosoma Philadelphia positivo t(9;22), bcr-abl expresado Pronóstico Posiblemente se cura con trasplante alogénico. No se sabe si se cura o no con imatinib Tratamiento óptimo Inhibidores de tirosina kinasa anti bcr-abl (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Ponatinib). Trasplante autólogo No está indicado Trasplante alogénico Potencialmente curativo, pero cada vez usado con menor frecuencia Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2013
  104. 104. Leucemia mieloide aguda
  105. 105. Leucemias Aguda • Acumulación de blastos en la medula ósea Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  106. 106. Manifestaciones Clínicas • Síntomas debido a: – Falla medular – Infiltración tisular – Leucostasis – Síntomas constitucionales – Otros (CID) • Duración corta de síntomas Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  107. 107. Falla medular • neutropenia: – Infecciones y sepsis • anemia: – Fatiga, palidez • trombocitopenia: – Sangrado Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  108. 108. Infiltración de tejidos y órganos • Bazo, hígado y GL agrandados • Hipertrofia gingival • Dolor óseo • Otros órganos: CNS, piel, testiculo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  109. 109. Leucostasis • Acumulación de blastos en la microcirculación afectando la microcirculación • Pulmones: hipoxemia, infiltrados pulmonares • SNC: stroke • WBC > 50 x 109/L Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  110. 110. Síntomas Constitucionales • Fiebre y sudoración (Común) • Pérdida de peso (menos común) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  111. 111. Examen físico • Fiebre • Esplenomegalia • Hematomegalia • Linfadenopatía • Dolor esternal • Sangrado: GI, SNC, cutáneo • Coagulopatía • Infiltración gingival • Infiltración meníngea • Sangrado retiniano Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  112. 112. Características de laboratorio • WBC usualmente elevado pero puede ser normal o bajo • Blastos en sangre periférica • Anemia normocítica • Trombocitopenia • CID • > 20% de blastos en MO Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  113. 113. Médula Ósea en Leucemia Aguda • Necesaria para el diagnóstico • Útil para determinar el tipo • Útil para el pronóstico Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  114. 114. eTIOLOGY • Classified by the cellular appearance of the primary stem cell – Common myeloid progenitor (CMP) • AML or ANLL – Common lymphoid progenitor (CLP) • ALL
  115. 115. Myeloblast with Auer rods
  116. 116. Distinción de LMA de LLA • Microscopía de luz – LMA: Auer, gránulos citoplásmicos – LLA: no Auer rods ni granulos. • Tinciones especiales (cytochemistry) • Citometría de flujo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  117. 117. LMA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  118. 118. Bastones de Auer en LMA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  119. 119. LLA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  120. 120. TINCIONES INMUNOHISTOQUÍMICA FRECUENTEMENTE UTILIZADAS EN LEUCEMIAS Nombre de la tinción Tipo de Leucemia Mieloperoxidasa (MPO) Células Mielomonocíticas Sudán Negro B (SBB) Células Mielomonocíticas Esterasa de cloroacetato (SE) Células Granulocíticas y sus blastos Esterasa alpha naftilbutirato (NSE) Células Monocíticas PAS en bloques Linfoblastos, eritroblastos PAS en parches Células Mieloides TdT La mayoría de los linfoblastos, algunos mieloblastos Fosfatasa ácida resistente a tartrato Leucemia de Células Vellosas Fosfatasa alcalina leucocitaria Baja en leucemia mieloide crónica Azul de prusia Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  121. 121. CORRELACIÓN DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA Y EL INMUNOFENOTIPO DE LEUCEMIAS AGUDAS Clasificación del FAB Inmunohistoquímica Inmunofenotipo M0 MPO-, SBB-, SE-, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO, TdT+/- M1 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO M2 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO M3 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, icMPO M4 MPO+, SBB+, SE+, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14 M5 MPO+/-, SBB+, SE-, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14 M6 MPO+, SBB+, PAS+ CD13+/-, CD33+/-, icMPO, Glicoforina M7 MPO-, SBB+/-, PAS+ CD33, CD41, CD61, icMPO L1, L2 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, CD10+/-, sIg- L3 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, sIg+, Kappa o Lamda LLA de células T MPO-, SBB-, PAS+ CD3+/-, icCD3+ Abreviaturas: MPO: Mieloperoxidasa, SBB: Sudán negro B, SE: Esterasa específica, NSE: Esterasa no específica, PAS: Periodic Acid-Shiff, ic: Intracelular Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  122. 122. M1: AML without maturation • Myeloblast with Auer rod • High N:C ratio • Fine chromatin • Prominent nuclei
  123. 123. M2: Aml with maturation All stages of neutrophil maturation >20% myeloblasts Auer rods common
  124. 124. M3: promyelocytic leukemia (faggot cell) Faggot cells with bundles of Auer rods Genetic translocation t(15;17) Hypergranulation
  125. 125. M4: Acute myelomonocytic leukemia (AMML) Monoblasts and promonocytes seen Some neutrophil precursors seen Vacuolization often seen
  126. 126. M5: Acute monoblastic leukemia Monoblasts Hemophagocytosis Nuclear lobulation
  127. 127. M6: Acute erythroid leukemia Striking poik High number of RBC precursors >20 Myeloblasts
  128. 128. • Peripheral blood – May see micromegakaryoblasts – Megakaryocyte fragments – Cytopenias – Dysplastic segmented neutrophils and platelets • Bone marrow – Often get “dry tap” – Fibrosis M7: Acute Megakaryoblastic Leukemia
  129. 129. Page  130 Leucemia mieloide aguda Incidencia USA: 3.7 por 100.000 Más en varones 10 veces más frecuente en mayores de 65 años Hereditario: 21+, Fanconi, Bloom, ATM, Kostman, p53, RunX1, C/EBP alfa Hemopatías: MPD 1 2 3 4 5 Generalidades
  130. 130. Page  131 Leucemia mieloide aguda Radiación Químicos: Benzeno, petróleo, pintura, óxido de etileno, tabaco, herbicidas, pesticidas Drugas: Alquilantes, inhibidores Topo II, cloranfenicol, cloroquina, metoxipsoralen 1 2 3 Generalidades
  131. 131. Page  132 Leucemia mieloide aguda Clasificación - WHO Morfología, Inmunofenotipo, clínico, citogenética y molecular Presencia de más de 20% de blastos mieloides en médula ósea Con anormalidades genéticas recurrentes: t(8;21)/RUNX1, inv(16), t(16;16), t(15;17)/PML/RARA, 11q (MLL) Con displasia multilinaje: post MDS, post MDS/MPD, sin MDS Relacionadas con terapia: alquilantes, topoisomerasa, otros 1 2 3 Sin otra especificación: Mínima diferenciación, sin maduracion, mielomonocítico, monoblástica, monocítica, ertiroide, megacariocítica, basofílica, panemielosis con mielofibrosis, sarcoma mieloide 4
  132. 132. Page  133 Leucemia mieloide aguda Inmunofenotipo, genético  Blastos: CD13+, CD33+  Megacariocitos: CD41+/CD61+  APL  t(15;17)  Rearreglo PML/RARA Cromosoma y molecular  t(15;17), Inv(16), t(8;21), t(9;22), t(11…)  PML/RARA  MLL  FLT3  C/EBP alfa Inmunofenotipo, genético, cromosomas y clasificación molecular
  133. 133. Categorías Pronósticas en Leucemia mieloide aguda Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  134. 134. Kantarjian H, et al. Cancer. 2010;21:4896-4901. Survival in AML by Time Period 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 SurvivalProbability 0 1 2 3 4 5 6 7 Yrs 1980-Present Age < 60 ≥ 60 Total 1920 1769 Died 1265 1519 Median, Mos 17.5 6.2 5 Yrs, % 30 8 P < .001 8
  135. 135. Smith ML, et al. Blood Rev. 2011;25:39-51. Independent Prognostic Variables in AML MRC/NCRI AML Trials: OS 100 80 40 20 0 0 1 2 PatientsAlive(%) 3 4 5 6 7 8 9 10 t(15;17) (n = 330) t(8;21) (n = 247) inv(16)/t(16;16) (n = 154) CEBPα biallelic (n = 47) FLT3-ITD WT/NPM1 mut (n = 248) Other intermediate (n = 471) FLT3-ITD mut/NPM1 WT (n = 100) Other adverse (n = 130) 76% 58% 52% 51% 26% 11% Yrs From Entry 60
  136. 136. Pronóstico • Buen pronóstico – 55-65% de supervivencia a 5 años • Mal pronóstico – 4-15% de supervivencia a 5 años
  137. 137. Tratamiento de Leucemia Mieloide Aguda
  138. 138. Tratamiento de LMA: Principios generales 1. Establecer el riesgo 2. Establecer idoneidad del huésped 3. Inducción de la remisión 4. Manejo de soporte inicial 1. Apoyo transfusional 2. Manejo de infecciones 5. Buscar donante (si aplica) 6. Tratamiento post-remisión
  139. 139. Tolera terapia intensa “Jóvenes” y “sanos” o riesgo bajo
  140. 140. Citogenética Conocida Donante + Citogenética de bajo riesgo Citogenética normal Citogenética Alto riesgo AloTCMHQuimioterapia Quimioterapia de inducción ... Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  141. 141. Citogenética Conocida Donante + Citogenética normal AloTCMHQuimioterapia Quimioterapia de inducción Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2014 Estratificación molecular FLT3-ITD CEBPA NPM1 C-Kit FLT3-ITD+CEBPA+ NPM1+/FLT3-ITD-
  142. 142. 7 + 3 x 1-2 Citarabina + Antraciclina Remisión completaNo Remisión completa Tratamiento post inducción Candidato a AloTMO No Candidato a AloTMO HiDAC x4 AutoTMO Alotrasplante de médula ósea Rescate Leucemia mieloide aguda LemaTeachFiles© - 2009 Idarrubicina Daunorrubicina
  143. 143. Recent Randomized Trials of Dose-Intensification in AML • ECOG E1900: daunorubicin 90 mg/m2 x 3 superior to 45 mg/m2 x 3 in pts < 60 yrs[1] – But not in patients with adverse cytogenetics, FLT3-ITD, or aged 50 yrs or older • HOVON: daunorubicin 90 mg/m2 x 3 = 45 mg/m2 x 3 in pts ≥ 60 yrs[2] – But superior in patients aged 60-65 yrs • ALFA-9801: idarubicin 12 mg/m2 x 3 and x 4 superior to daunorubicin 80 x 3 for CR[3] – But not for EFS and OS • MRC AML15: more durable CR in patients receiving FLAG-Ida than ADE/DA[4] – But higher initial toxicity • HOVON: high-dose cytarabine = intermediate-dose cytarabine in induction[5] – Unknown whether intermediate dose = “standard dose” 1. Fernandez H, et al. N Engl J Med. 2009;361:1249-1259. 2. Löwenberg B, et al. N Engl J Med. 2009;361:1235-1248. 3. Pautas C, et al. J Clin Oncol. 2010;28:808-814. 4. Burnett AK, et al. Leukemia. 2013;27:843-851. 5. Löwenberg B, et al. N Engl J Med. 2011;364:1027-1036.
  144. 144. Use of Molecular and Cytogenetic Markers for Personalized Therapy in AML  ATRA and ATO in APL  Addition of GO to chemotherapy in CBF AML  Addition of ATRA to chemotherapy in diploid AML with mutated NPM1  Addition of FLT3 kinase inhibitors to chemotherapy in AML with mutated FLT3  Use of molecular profile to predict benefit from high-dose daunorubicin
  145. 145. No tolera la terapia intensa
  146. 146. Kantarjian H, et al. Cancer. 2006;106:1090-1098. AML in Older Adults: Disease and Patient Factors Predict Prognosis • Adverse prognostic factors – Aged 75 yrs or older – Unfavorable karyotype – Treatment outside LAFR – AHD ≥ 12 mos – ECOG PS > 2 – LDH > 600 u/L – Creatinine > 1.3 mg/dL • Risk group by number of factors – Low: 0 – Intermediate: 0-2 – High: ≥ 3 ProportionofPatients Surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 0 12 24 36 60 84 9648 72 Mos Survival Survival Risk group Total Dead Median, % at Mos 5 Yrs Low 121 82 18 17 Intermediate 558 475 7 8 High 301 288 1 1 P < .001
  147. 147. Source: With permission from Sekeres MA et al. Blood 2008;112:Abstract 221. Methyltransferase Inhibitor (MTI) Induced DNA Hypomethylation and Gene Activation Azacitidine (AZA) and decitabine (DAC) are incorporated into DNA in lieu of cytosine residue Inactivates DNA methyltransferase (DMT) Leads to formation of newly synthesized DNA with unmethylated cytosine residues Results in hypomethylation and transcription of previously quiescent genes DMT AZA A:T C:G G:C C:G G:C m m DMT DAC A z D M T A:T C:G G:C C:G G:C
  148. 148. 5 Azacytidine vs Conventional Care Regimens for WHO-Defined AML: OS Fenaux P, et al. J Clin Oncol. 2010;28:562-569. ProportionofPatients Surviving 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 4010 15 20 25 30 35 Mos Since Random Assignment 16.0 mos 16% Conventional care 50% 24.5 mos Azacitidine Patients at Risk, n Azacytidine Conventional care 55 58 0 0 43 43 26 22 15 6 10 3 4 0 1 0 38 36 0
  149. 149. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Frecuencia 1% de las neoplasias Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y sangrado espontáneo Inmunofenotipo MPO positiva, CD 33 positiva, CD 13 positiva Pronóstico Curable en un 30% de los casos. Pronóstico depende de la citogenética Tratamiento óptimo Quimioterapia de inducción con 7+3 seguida por trasplante autólogo si tiene donante histocompatible. Quimioterapia con 7+3 seguida por quimioterapia con citarabina de altas dosis x 4 seguida por recolección de células madres hematopoyéticas en primera remisión Trasplante autólogo Posiblemente eficaz luego de segunda remisión en casos seleccionados Trasplante alogénico Como parte del tratamiento inicial o luego de primera recaida cuando es posible Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  150. 150. Page  152 Leucemia promielocítica aguda Generalidades  Sangrado, hipercoagulabilidad  Promielocitos (múltiples gránulos)  Gran cantidad de bastones de Auer (frecuentes)  APL  t(15;17)  Rearreglo PML/RARA Tratamiento y pronóstico  Agentes diferenciadores  ATRA (all trans-retinoic acid)  Trióxido de Arsénico  Antraciclinas  No alotrasplante  Quimioterapia de mantenimiento  ATRA / 6-MP / Metotrexate  Excelente pronóstico t(15;17), PML/RARA
  151. 151. APL0406 Study of ATRA + ATO or Chemo in Low-/Intermediate-Risk APL: Results  ATRA + ATO was noninferior to ATRA + chemotherapy for 2-yr EFS in patients with low- / intermediate-risk APL  100% CR with ATO, 95% CR with chemo  Incidence of differentiation syndrome similar between arms  OS: 98.7% with ATRA + ATO vs 91.1% with ATRA + chemo (P = .02) Lo-Coco F, et al. ASH 2012. Abstract 6. EFS 0 40 80 100 0 ProbabilityofEFS(%) 12 24 36 48 60 Mos From Diagnosis P = .02 ATRA + ATO ATRA + chemo 97.1% 85.6% 20 60
  152. 152. 4 mensajes: • Leucemia aguda = Demasiados blastos en la médula ósea • 2 categorías principales: LMA vs LLA • Urgencia hematológica • Pronóstico pobre en adultos pero bueno en niños Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

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