CES 2016.1 - Generalidades I

CES 2016.1 - Generalidades I
Curso de oncología para estudiantes de medicina – CES 2016.1 - Generalidades I Mauricio Lema Medina – MD
Page  2 Contacto Twitter  https://twitter.com/OncoNerd E-mail  mauriciolema@yahoo.com
Sobre el cáncer, en general… Curable en casi 2/3 de los pacientes Evento catastrófico para el paciente y su entorno Cambio en la imagen propia, familiar y social Todo el cuerpo está enfermo – es una traición… Nada nunca será igual 1 2 3 4 5 Algunas notas
R Cancer
R Understanding Cancer Developed by: Lewis J. Kleinsmith, Ph.D. Donna Kerrigan, M.S. Jeanne Kelly Brian Hollen Discusses and illustrates what cancer is, explains the link between genes and cancer, and discusses what is known about the causes, detection, and diagnosis of the disease.
R Lung Breast (women) Colon Bladder Prostate (men) Fat Bone Muscle Lymph nodes Bloodstream What are some different kinds of cancer?
R What are some different kinds of cancer? Lung Breast (women) Colon Bladder Prostate (men) Sarcomas: Fat Bone Muscle Lymphomas: Lymph nodes Leukemias: Bloodstream Carcinomas:
R Prefix Meaning adeno- gland chondro- cartilage erythro- red blood cell hemangio- blood vessels hepato- liver lipo- fat lympho- lymphocyte melano- pigment cell myelo- bone marrow myo- muscle osteo- bone Cancer Prefixes Point to Location What are some different kinds of cancer?
2500 años A.C. – Papiro Smith
Cáncer: 8 millones de muertes / año 20.000/día… 14/minuto… Aproximadamente la población de: • Suiza • Israel • Bulgaria
30.000.000 69% 20.000.000 73% 10.000.000 2030 0 2008 Casos Se predice que para 2030 aproximadamente 13 millones de personas van a fallecer por cáncer cada año(todaslasedades,ambossexos) 2008 2030 Númerodepersonas Muertes • Se predice un incremento del 69% en el número de personas diagnosticadas con cáncer entre 2008 y 2030 • El número de personas que mueren por cáncer va a incrementar en 73% entre 2008 y 2030 All cancers (excluding non-melanoma skin cancer). Reference: WHO International Agency for Research on Cancer Globocan Cancer Fact Sheet, 2008. Accessed online at http://globocan.iarc.fr (04/05/2011)
R How are Normal and Cancer Cell Division Different? Cancer cell division Normal cell division
R How are Normal and Cancer Cell Division Different? Cancer cell division Fourth or later mutation Third mutation Second mutation First mutation Uncontrolled growth Cell Suicide or Apoptosis Cell damage— no repair Normal cell division
R How are normal and cancer growth different?
R How are normal and cancer growth different? Normal Growth Cell migration Dermis Dividing cells in basal layer Dead cells shed from outer surface Epidermis
R How are normal and cancer growth different? Underlying tissue The Beginning of Cancerous Growth
R How are normal and cancer growth different? Underlying tissue Tumors (Neoplasms)
R How are normal and cancer growth different? Cancer cells reinvade and grow at new location Invasion Cancer cells grow into surrounding tissues and blood vessels Metastasis Cancer cells are transported by the circulatory system to distant sites
R What is the difference between a benign tumor and a malignant tumor? Malignant (cancer) cells invade neighboring tissues, enter blood vessels, and metastasize to different sites Time Benign (not cancer) tumor cells grow only locally and cannot spread by invasion or metastasis
R Why are malignant tumors dangerous? Melanoma cells travel through bloodstream Melanoma (initial tumor) Brain Liver
R Why is cancer screening important? Early Cancer May Not Have Any Symptoms
R What are some types of cancer screening?
R What are some types of cancer screening? Abnormal Pap smear Normal Pap smear Cervical Cancer Screening (Pap Smear)
R What are some types of cancer screening? Breast Cancer Screening (Mammogram)
R What are some types of cancer screening? Prostate and Ovarian Cancer Screening (Blood Tests)
R What are some types of cancer screening? Colon Cancer Screening Fecal Occult Blood Test and Colonoscopy
R What is a biopsy? How is the biopsy analyzed? Patient’s tissue sample or blood sample Genomic profile Proteomic profile Pathology
R What does a pathologist look for examining biopsy tissue?
R What does a pathologist look for when he/she examines biopsy tissue with a microscope? Mild dysplasia Carcinoma in situ (severe dysplasia) Cancer (invasive) Normal Hyperplasia
R What is the relationship between tumor grade and patient survival? General Relationship Between Tumor Grade and Prognosis Patient Survival Rate Years High grade III or IV Low grade I or II 100% 1 2 3 4 5
R What does Stage III cancer mean? Five-Year Survival Rates for Patients with Melanoma (by stage) Stage at Time of Initial Diagnosis 100% 50% I II III
R What Causes Cancer? Some viruses or bacteria Heredity Diet Hormones RadiationSome chemicals
R Population-Based Studies CANADA: Leukemia Regions of Highest Incidence BRAZIL: Cervical cancer U.S.: Colon cancer AUSTRALIA: Skin cancer CHINA: Liver cancer U.K.: Lung cancer JAPAN: Stomach cancer
Más de 200 tipos de Cáncer
Más de 200 tipos de Cáncer
Testículo Mama Hodgkin Próstata Vejiga Colon Ovario Pulmón Páncreas Supervivencia masculina Supervivencia femenina Muerte No todos los cánceres son igualmente letales
Cáncer es una enfermedad más común en adultos mayores y ancianos…
1 de cada 3 cánceres causados por tabaquismo
1 de cada 5 cánceres causados por obesidad
1 de cada 20 cánceres causados por alcohol
1 de cada 6 cánceres causados por infecciones
1 de cada 6 cánceres causados por infecciones
R Is the incidence of these cancers due to genes behavior, or environmental risk? 100 50 5 0 Stomach Cancer (Number of new cases per 100,000 people) U.S.Japan Japanese families in U.S. 100 70 7 0 Colon Cancer (Number of new cases per 100,000 people) U.S.Japan Japanese families in U.S.
R What increases peoples’ risk of cancer? Sunshine X-ray
R What increases peoples’ risk of cancer? Some Carcinogenic Chemicals in Tobacco Smoke
R What increases peoples’ risk of cancer? 4000 3000 2000 1000 20-Year Lag Time Between Smoking and Lung Cancer Cigarettes Smoked per Person per Year Lung Cancer Deaths (per 100,000 people) Year Lung cancer (men) Cigarette consumption (men) 1900 1920 1940 1960 1980 150 100 50
R What increases peoples’ risk of cancer? Low Strength (Ultraviolet) Radiation Annual Sunshine (UV radiation) Skin Cancer Incidence Most Dallas Pittsburgh High Detroit Low Least
R What increases peoples’ risk of cancer? High-Strength (Atomic) Radiation Most High Low Least Leukemia Incidence X-ray Dose (atomic radiation)
R What increases peoples’ risk of cancer? Virus inserts and changes genes for cell growth Cancer-linked virus Viruses
R What increases peoples’ risk of cancer? Some Viruses Associated with Human Cancers
R What increases peoples’ risk of cancer? Kaposi’s sarcoma Without disease Depressed immune system HIV infection KSHV infection
R What increases peoples’ risk of cancer? Bacteria and Stomach Cancer H. pyloriPatient’s tissue sample
R What increases peoples’ risk of cancer? Inherited factor(s) All Breast Cancer Patients Other factor(s)
R What increases peoples’ risk of cancer? Inherited Conditions That Increase Risk for Cancer
R How do you know if you have genes that make getting cancer more likely? Genetic Testing
R What happens to genes to cause cancer? Chromosomes are DNA molecules Heredity RadiationChemicals Viruses
R What happens to genes to cause cancer? DNA molecule Chemical bases G C T A
R What happens to genes to cause cancer? Additions Deletions Normal gene Single base change DNA C T A G C G A A C TAC A G G C G C T AAC A C T A G C T A A C TAC A G A A C TAC DNA Mutations
R How do mutations in oncogenes lead to cancer? Receptor DNA Cell proliferation Cell nucleus Transcription factors Signaling enzymes Growth factor
R How do mutations in oncogenes lead to cancer? Mutated/damaged oncogene Oncogenes accelerate cell growth and division Cancer cell Normal cell Normal genes regulate cell growth
R How do mutations in oncogenes lead to cancer? Receptor Normal Growth-Control Pathway DNA Cell proliferation Cell nucleus Transcription factors Signaling enzymes Growth factor
R How do mutations in oncogenes lead to cancer? Cell proliferation driven by internal oncogene signaling Transcription Activated gene regulatory protein Inactive intracellular signaling protein Signaling protein from active oncogene Inactive growth factor receptor
R How do mutations in tumor suppressor genes lead to cancer? Tumor Suppressor Gene Proteins DNA Signaling enzymes Transcription factors Cell proliferation
R How do mutations in tumor suppressor genes lead to cancer? Normal genes prevent cancer Remove or inactivate tumor suppressor genes Mutated/inactivated tumor suppressor genes Damage to both genes leads to cancer Cancer cell Normal cell
R How do mutations in tumor suppressor genes lead to cancer? Tumor Suppressor Gene Proteins DNACell nucleus Signaling enzymes Growth factor Receptor Transcription factors Cell proliferation
R How do mutations in the p53 gene lead to cancer?
R How do mutations in the p53 gene lead to cancer? Normal cell Cell suicide (Apoptosis) p53 protein Excessive DNA damage p53 Tumor Suppressor Protein Triggers Cell Suicide
R How do mutations in DNA Repair Genes cause cancer? Cancer No cancer No DNA repair Normal DNA repair Base pair mismatch T CATC A GTCG T CAGC A GTCG A GTG A GTAG T CATCT CATC
R What other kinds of mutations can lead to cancer? Genes Implicated in Cancer
R Why does cancer risk increase with age? 400 300 200 100 Cancer Risk and Aging Number of Cancer Cases (per 100,000 people) Age of Person (in years) Colon Breast 0 20 40 60 80
R Cancer Tends to Involve Multiple Mutations Malignant cells invade neighboring tissues, enter blood vessels, and metastasize to different sites More mutations, more genetic instability, metastatic disease Proto-oncogenes mutate to oncogenes Mutations inactivate DNA repair genes Cells proliferate Mutation inactivates suppressor gene Benign tumor cells grow only locally and cannot spread by invasion or metastasis Time
R Cancer Tends to Corrupt Surrounding Environment Growth factors = proliferation Blood vessel Proteases Cytokines Matrix Fibroblasts, adipocytes Invasive Cytokines, proteases = migration & invasion
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004 Célula tumoral Historia natural del cáncer
Mecanismos del Cáncer Se multiplica Célula Cancerosa Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
Mecanismos del Cáncer Se multiplica No obedece “ORDEN DE DETENCIÓN” Célula Cancerosa Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
Mecanismos del Cáncer Se multiplica Se multiplica en otros sitios No obedece “ORDEN DE DETENCIÓN” Célula Cancerosa Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
Mecanismos del Cáncer Se multiplica Se multiplica en otros sitios Inmortal… Se divide por siempre No obedece “ORDEN DE DETENCIÓN” Célula Cancerosa Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
Mecanismos del Cáncer Se multiplica Se multiplica en otros sitios Inmortal… Se divide por siempre No obedece “ORDEN DE DETENCIÓN” Célula Cancerosa Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000 Construye su propias VÍAS DE ABASTECIMIENTO
Mecanismos del Cáncer Con “CHALECO ANTIBALAS” Se multiplica Se multiplica en otros sitios Inmortal… Se divide por siempre No obedece “ORDEN DE DETENCIÓN” Célula Cancerosa Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000 Construye su propias VÍAS DE ABASTECIMIENTO
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004 tiempo Tumor primario Historia natural del cáncer
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004 tiempo Compromiso locorregional (ie, ganglios linfáticos) Historia natural del cáncer
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004 tiempo / distancia Metástasis a distancia 1 Historia natural del cáncer
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004 tiempo / distancia Metástasis a distancia 2 Historia natural del cáncer
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Cáncer Clínica Tumor primario - síntomas de masa Diseminación Daño órganos – dolor / pérdida de peso Muerte
Cáncer Crecimiento descontrolado Invasión local Metástasis Daño(s) ADN (mutaciones) Célula tumoral Y descendientes (clonal)
R What can people do to prevent cancer? Cancer viruses or bacteria Carcinogenic radiation Carcinogenic chemicals
R What can people do to prevent cancer? 15x 10x 5x Non-smoker Cigarettes Smoked per Day Lung Cancer Risk Increases with Cigarette Consumption Lung Cancer Risk 0 15 30
R What can people do to prevent cancer?
R What can people do to prevent cancer? 40x 30x 20x 10x Alcoholic Drinks Consumed per Day Packs of Cigarettes Consumed per Day Combination of Alcohol and Cigarettes Increases Risk for Cancer of the Esophagus Risk Increase AND
R What can people do to prevent cancer? 0 Number of Cases (per 100,000 people) Grams (per person per day) Correlation Between Meat Consumption and Colon Cancer Rates in Different Countries 40 30 20 10 30020010080
R What can people do to prevent cancer?
R What can people do to prevent cancer? Noninfected women HPV Infection Increases Risk for Cervical Cancer Cervical Cancer Risk Low High Women infected with HPV
R What can people do to prevent cancer? Some Carcinogens in the Home and Workplace
R Does industrial pollution cause cancer? 1930 Incidence of Most Cancers Year 199019701950
R Is There a Cancer "Epidemic"?
R Write a paragraph to answer each of these questions.
El tratamiento del cáncer - Visión panorámica -
Round 1: Cirugía
WS Halsted 1874 – 1922 Johns Hopkins, Baltimore (1890 – 1922) Mastectomía radical
Paradigma Halstediano (1) El cáncer se disemina en forma ordenada desdes el primario hacia afuera Primario Finalmente, metástasis lejanas Luego, metástasis “cercanas” Luego, avanza a ganglios regionales Primero crece en el sitio primario Luego, avanza a ganglios del primario
Paradigma Halstediano (2) “La extirpación del tumor y sus alrededores CURA el cáncer”
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004 Se extirpa el TUMOR primario y sus alrededores = CURA Paradigma Halstediano
Mastectomía radical (Halsted) A. Extirpación de la TODA la mama y el músculo de la pared del tórax Extirpación de los ganglios linfáticos regionales (B y C); así como los ganglios linfáticos más distantes (D, E y F)
Mastectomía radical Cortesía del Dr. Fernando Herazo
Cortesía del Dr. Fernando Herazo
Otras cirugías radicales para cáncer Páncreas Pulmón Recto  Pneumonectomía (Graham & Singer)  1933  Resección abdomino perineal (Miles)  1923  Pancreatoduodenectomía (Whipple)  1935
Round 2: Radioterapia
Mecanismo del daño celular por radiación ionizante Membrana celular Membrana nuclear Núcleo ADN
Mecanismo del daño celular por radiación ionizante Membrana celular Membrana nuclear Núcleo ADN La radiación ionizante causa la muerte celular por la ruptura de las dos cadenas del ADN
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004 Se IRRADIA el TUMOR primario y sus alrededores = CURA Paradigma Halstediano
1243La radioterapia se convirtió en opción para… Cáncer del cuello uterino (no operable) Cáncer de próstata (no operable) Linfomas de Hodgkin Paliación de metástasis óseas, entre otras Tratamiento definitivo de:
Pero… “La extirpación del tumor y sus alrededores NO siempre CURA el cáncer”
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 I II III IV Supervivencia cáncer de mama por estadíos -2 cm 2-5 cm N+ 5+ cm N+++ M+
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004 Diseminación temprana Cáncer como enfermedad sistémica simultáneo / distancia
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004 Diseminación temprana Se extirpa/irradia el TUMOR primario y sus alrededores = NO cura Cáncer como enfermedad sistémica
90 80 50 3 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 I II III IV Supervivencia cáncer de mama por estadíos Bernard Fisher (1960): Un porcentaje importante de cánceres “tempranos” recaen a pesar de la cirugía… El cáncer es una enfermedad SISTÉMICA desde muy temprano… Halsted estaba equivocado…
Round 3: Quimioterapia citotóxica
Alquilantes, antraciclinas y platinos Interfieren con las funciones del ADN Mecanismo de acción de agentes citotóxicos
Alquilantes, antraciclinas y platinos Interfieren con las funciones del ADN Mecanismo de acción de agentes citotóxicos Antimetabolitos Interfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula
Alquilantes, antraciclinas y platinos Interfieren con las funciones del ADN Mecanismo de acción de agentes citotóxicos Antimetabolitos Interfieren con la construcción de los bloques estructurales de la célula Vinca y Taxanos Interfieren con la división celular
Alquilantes, antraciclinas y platinos Mecanismo de acción de agentes citotóxicos Antimetabolitos Vinca y Taxanos MUERTE CELULAR
 Caída del cabello  Náuseas  Vómito  Disminución de las defensas  Fatiga  Anemia  Riesgo de infección  Sangrado  Daño a otros órganos…
Quimioterapia citotóxica Algunos logros Cura casi todos los cánceres de testículo, aún metastásicos Cura casi la mitad de las leucemias Cura más de la mitad de los linfomas Aumenta en un 10 - 20% la curación de cáncer de mama / Colon / Pulmón, etc después de cirugía
250 200 150 100 Denmark Finland Ireland Norway Sweden United Kingdom 50 0 250 200 150 100 Austria France Germany Switzerland The Netherlands Spain Italy 50 0 250 200 150 100 USA Canada Australia Republic of Korea Japan Russian Federation 50 0 En países desarrollados las tasas de mortalidad por cáncer están disminuyendo en hombres Age-standardisedrateper100,000,men 1975 1985 1995 2005 Years 1975 1985 1995 2005 Years 1975 1985 1995 2005 Years All cancers (excluding non-melanoma skin cancer). Reference: WHO International Agency for Research on Cancer. Trends in mortality from cancer in selected countries: age-Standardised rate (W) per 100,000, men. Globocan Cancer Fact Sheet, 2008. Accessed online at http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/all.asp (04/05/2011)
150 100 Denmark Finland Ireland Norway Sweden United Kingdom 50 0 150 100 Austria France Germany Switzerland The Netherlands Spain Italy 50 0 150 100 USA Canada Australia Republic of Korea Japan Russian Federation 50 0 En países desarrollados las tasas de mortalidad por cáncer están disminuyendo en mujeres Age-standardisedrate(W)per100,000,women 1975 1985 1995 2005 Years 1975 1985 1995 2005 Years 1975 1985 1995 2005 Years All cancers (excluding non-melanoma skin cancer). Reference: WHO International Agency for Research on Cancer. Trends in mortality from cancer in selected countries: age-standardised rate (W) per 100,000, women. Globocan Cancer Fact Sheet, 2008. Accessed online at http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/all.asp (04/05/2011)
Quimioterapia citotóxica Nos ha dado… Más vida en Enfermedad incurable Más Calidad de vida en enfermedad incurable Paliación de síntomas en enfermedad incurable Aumenta CURACIÓN después de cirugía Potencia los efectos de otros tratamientos Ayuda a preservar Órganos (cirugía menos mutilante)
Round 4: Terapia MULTIMODAL
Cirugía Radioterapia Oncología clínica
Ejemplo: Cáncer de mama Multimodalidad 2. Cirugía5. Rehabilitación 3. Radioterapia4. Hormonoterapia 1. Quimioterapia
1243La radioterapia se convirtió en opción para… Laringe (junto con quimioterapia) Ano (junto con quimioterapia) Mama (junto con cirugía preservadora de mama) Otros… Cabeza y cuello, esófago, recto, etc… Preservación de órgano:
Round 6: Terapia personalizada
Castración  Cáncer de próstata  Receptores de andrógenos  Cáncer de mama  Receptores de estrógenos+
1243 Hormonoterapia Tamoxifén en cáncer de mama RH+ Inhibidores de aromatasa Ca mama RH+ Análogos de GnRH en Ca mama / Próstata Castración / Ooforectomía en Ca Próstata / Ca Mama
Terapia no personalizada: pacientes con el mismo diagnóstico Tratamiento estándar: todos tratados igual Una proporción de pacientes se benefician Para los que no se benefician, además deben sufrir los efectos secundarios
Terapia dirigida a las dianas apropiadas Terapia personalizada: pacientes con el mismo diagnóstico
Imatinib en LMC Apaga el BCR/ABL Pre-Imatinib: 20% vivos a 7 años Imatinib: >90% vivos a 7 años
Trastuzumab en Cáncer de Mama Her2+ Después de cirugía: Disminuye las recidivas a la mitad En enfermedad metastásica: Incrementa la SUPERVIVENCIA
Ejemplo: Cáncer de mama Her2+ Multimodalidad 2. Quimioterapia: 70%5. Hormonoterapia: 82% 3. Terapia dirigida: Anti-Her2: 72% 4. Radioterapia (Permite la preservación de órgano) 1. Cirugía (Preservadora de mama, sin vaciamiento axilar): 56%
 Melanoma maligno  Metastásico  BRAF mutado
Vemurafenib: Inhibidor de BRAF
Round 7: Inmunoterapia
Dendritic cell TUMOR Activated T cell Resting T cell LYMPH NODE TCR CD28 MHC B7 Tumor antigen A Roadmap of Immunotherapy Agents in the Cancer: Immune System Interaction Release of cancer cell antigens: chemotherapy, radiation, targeted therapy Cancer antigen presentation: vaccines Priming and activation: anti–CTLA-4 Killing of cancer cells: anti–PD-1, anti–PD-L1
IL-2 IFN IL-15 IL-21 Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine OX40 CD137 CD40 PD1 CTLA4 T cell cloning TCR or CAR genetic engineering
Page  155
Page  156 T Cell Activation by TCR and Co-stimulation Through CD28 Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
Page  157 CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4
Page  158 Dendritic cell T cell MHC B7 TCR CD28 Antigen CTLA4 CTLA4 Negatively Modulates T-Cell Activation
Page  159 Metastatic Melanoma Response to Ipilimumab Before Ipilimumab 04/22/11 After Ipilimumab 08/05/11
Page  160
Entre el tintero Otras innovaciones en oncología Cirugía mínimamente invasiva, ganglio centinela IMRT / Radiocirugía Vacuna contra PVH La nueva inmunoterapia Detección precoz / Tamizaje Drogas contra el vómito, que aumentan defensas Drogas que evitan fracturas Genotipificación Trasplante de médula ósea Terapia celular Radionúclidos Conjugados Terapia génica, etc
Hoy 6 / 10 sobreviven el cáncer…
Hoy No es momento de complacencia

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