Se ha denunciado esta presentación.
Se está descargando tu SlideShare. ×

CES201601 - Enfoque / Biología molecular

Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Próximo SlideShare
Cáncer de mama
Cáncer de mama
Cargando en…3
×

Eche un vistazo a continuación

1 de 141 Anuncio

Más Contenido Relacionado

Presentaciones para usted (20)

A los espectadores también les gustó (20)

Anuncio

Similares a CES201601 - Enfoque / Biología molecular (20)

Más de Mauricio Lema (20)

Anuncio

Más reciente (20)

CES201601 - Enfoque / Biología molecular

  1. 1. Enfoque del paciente con cáncer
  2. 2. Sospecha Clínica Confirmación patológica Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  3. 3. SIN DIAGNÓSTICO INCONTROVERTIBLE (PATOLOGÍA) NO ES POSIBLE FORMULAR UN PLAN DE MANEJO ONCOLÓGICO ADECUADO Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  4. 4. Page  4 Diagnóstico de cáncer Tumor Método diagnóstico usual Comentario Cáncer de mama Biopsia guiada por ecografía Core-needle Cáncer del pulmón Biopsia (broncoscopia/TAC) - Cáncer de próstata Biopsia guiada por ecografía Transrectal Cáncer de estómago Biopsia guiada por endoscopia - Cáncer de colon y rectal Biopsia guiada por endoscopia - Cérvix uterino Biopsia guida por colposcopia - Linfoma Biopsia escisional Arquitectura Carcinoma de ovario Laparotomía - Cáncer de páncreas Biopsia guiada por TAC - Carcinoma hepatocelular Biopsia guiada por TAC - Leucemia Biopsia de médula ósea Mielograma Estrategia diagnóstica usual (Colombia) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011
  5. 5. Confirmación patológica Estadificación Estado funcional Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  6. 6. Estadificación Estado funcional Curabilidad Estrategia Terapéutica Capacidad Para tolerar Tratamiento (tóxico) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  7. 7. Estadificación Localizado Metastásico Búsqueda sistemática De enfermedad Metastásica en los Sitios donde es más común Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  8. 8. Estadificación con el TNM T: -Tumor N: -Compromiso de los ganglios linfáticos regionales (lymph Nodes) M: -Compromiso a distancia (Metastasis) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  9. 9. YOUR LOGO 8th Edition of the TNM Classification for Lung Cancer Proposed by the IASLC
  10. 10. T-descriptor Every cm counts… Proposed (TNM 8th) Up to 1 cm: T1a >1-2 cm: T1b >2-3 cm: T1c >3-4 cm: T2a >4-5 cm: T2b >5-7 cm: T3 >7 cm: T4 Previous (TNM 7th) T1a T1a T1b T2a T2a T2b T3 Rami-Porta R, J Thoracic Oncol, 2015 International Association for the Study of Lung Cancer, 2015
  11. 11. T – Primary Tumour Tx Primary tumour cannot be assessed T0 No evidence of primary tumour T1 Tumour 3 cm or less in greatest diameter surrounded by lung or visceral pleura, without evidence of main bronchus T1a(mi) Mininally invasive adenocarcinoma T1a Tumour 1 cm or less in greatest diameter T1b Tumour more than 1 cm but not more than 2 cm T1c Tumour more than 2 cm but not more than 3 cm T2 Tumour more than 3 cm but not more than 5 cm; or tumour with any of the following features: Involves main bronchus (without involving the carina), invades visceral pleura, associated with atelectasis or obstructive pneumonitis that extends to the hilar region T2a Tumour more than 3 cm but not more than 4 cm T2b Tumour more than 4 cm but not more than 5 cm T3 Tumour more than 5 cm but not more than 7 cm or one tha directly invades any of the following: chest wall, phrenic nerve, parietal pericardium, or associated separate tumour nodule(s) in the same lobe as the primary T4 Tumours more than 7 cm or one that invades any of the following: diaphragm, mediastinum, heart, great vessels, trachea, recurrent laryngeal nerve, oesophagus, vertebral body, carina; separate tumour nodule(s) in a different ipsilateral lobe to that of the primary International Association for the Study of Lung Cancer, 2015
  12. 12. N-descriptor No changes in the TNM 8th Edition… Exploratory subgrouping (for future validation) - N1a: Single N1 - N1b: Multiple N1 - N2a1: Single N2 (skip metastasis) - N2a2: Single N2 + N1 - N2b: Multiple N2 Asamura H et al. J Thoracic Oncol, 2015, in press International Association for the Study of Lung Cancer, 2015
  13. 13. M-descriptor Eberhardt W et al. J Thoracic Oncol, 2015, in press International Association for the Study of Lung Cancer, 2015 • M1a: as it is • M1b: single metastasis in a single organ • M1c: multiple metastases in a single organ or in several organs
  14. 14. N – Regional Lymph Nodes Nx Regional lymph nodes cannot be assessed N0 No regional lymph node metastasis N1 Metastasis in ipsilateral peribronchial and/or ipsilateral hilar lymph nodes and intrapulmonary nodes, including involvement by direct extension N2 Metastasis in ipsilateral mediastinal and/or subcarinal lymph node(s) N3 Metastasis in contralateral mediastinal, contralateral hilar, ipsilateral or contralateral scalene or supraclavicular lymph node(s) M – Distant Metastasis M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis M1a Separate tumour nodule(s) in a contralateral lobe; tumour with pleaural or pericardial nodules or malignant pleural or pericardial effusion M1b Single extrathoracic metastasis in a single organ M1c Multiple extrathoracic metastases in one or several organs International Association for the Study of Lung Cancer, 2015
  15. 15. STAGE T N M Occult TX N0 M0 0 Tis N0 M0 IA1 T1a(mi)/T1a N0 M0 IA2 T1b N0 M0 IA3 T1c N0 M0 IB T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 IIB T1a-T2b N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T1a-T2b N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0/N1 M0 IIIB T1a-T2b N3 M0 T3/T4 N2 M0 IIIC T3/T4 N3 M0 IVA Any T Any N M1a/M1b IVB Any T Any N M1c International Association for the Study of Lung Cancer, 2015
  16. 16. STAGE T N M Occult TX N0 M0 0 Tis N0 M0 IA1 T1a(mi)/T1a N0 M0 IA2 T1b N0 M0 IA3 T1c N0 M0 IB T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 IIB T1a-T2b N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T1a-T2b N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0/N1 M0 IIIB T1a-T2b N3 M0 T3/T4 N2 M0 IIIC T3/T4 N3 M0 IVA Any T Any N M1a/M1b IVB Any T Any N M1c International Association for the Study of Lung Cancer, 2015 NEW
  17. 17. N0 N1 N2 N3 M1 a M1 b M1c T1a IA1 IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T1b IA2 IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T1c IA3 IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T2a IB IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T2b IIA IIB IIIA IIIB IVA IVA IVB T3 IIB IIIA IIIB IIIC IVA IVA IVB T4 IIIA IIIA IIIB IIIC IVA IVA IVB International Association for the Study of Lung Cancer, 2015 8th Edition of the TNM Classification for Lung Cancer
  18. 18. TNM – 1: T (Cáncer de colon y recto) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011 AJCC – TNM 7th Ed, 2010 http://www.cancerstaging.org/ 06.02.2011
  19. 19. TNM – 2: N (Cáncer de colon y recto) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011 AJCC – TNM 7th Ed, 2010 http://www.cancerstaging.org/ 06.02.2011
  20. 20. TNM – 2: Estadificación (Cáncer de colon) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011 AJCC – TNM 7th Ed, 2010 http://www.cancerstaging.org/ 06.02.2011
  21. 21. TNM – 1: T (Cáncer de mama) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011 AJCC – TNM 7th Ed, 2010 http://www.cancerstaging.org/ 06.02.2011
  22. 22. TNM – 2: N (Cáncer de mama) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011 AJCC – TNM 7th Ed, 2010 http://www.cancerstaging.org/ 06.02.2011
  23. 23. Page  23 Diagnóstico de cáncer Tumor Estadificación Otros Mama Rayos X de tórax, Ecografía abdominal, Gammagrafía ósea Receptores hormonales, HER2 Pulmón TAC de tórax, RM cráneo, Gamma ósea / PET CT Mutación EGFR Próstata Gammagrafía ósea, Rayos X tórax / WBMRI PSA Estómago TAC de abdomen total, Rayos X de tórax, Laparoscopia - Colon y recto TAC (o RM) de tórax y abdomen total CEA, mutación KRAS (metastásico) Cérvix uterino RM de abdomen y pelvis, Rayos X de tórax - Linfoma TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis, biopsia médula ósea / PET CT CD20, CD5, Ciclina, bcl-2, LDH, etc Ovario TAC de abdomen total, rayos X de tórax Ca 125, resección óptima vs subóptima Páncreas TAC de abdomen total Ca 19.9 Hepatocelular TAC de abdomen, Childs-Pugh Alfa feto proteina Leucemia Citogenética, translocaciones, mutaciones - Estrategia diagnóstica usual (Colombia) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011
  24. 24. Page  24 Desempaño (Performance status) ECOG Grado Actividad normal 0 Sintomático, ambulatorio 1 Confinado ≤ 50% tiempo vigilia 2 Confinado > 50% tiempo vigilia 3 Confinado 100% tiempo 4 Muerto 5 Estado funcional ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group Karnofsky (KPS) Grado Actividad normal 100% No labora, cuida de si mismo 70% Incapaz de cuidar de si mismo 60% Hospitalizado/Institucionalizado 40% Moribundo 20% Muerto 0% Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011
  25. 25. Estadío Desempeño E: Temprano D: Bueno E: Avanzado D: Bueno E: Temprano D: Malo E: Avanzado D: Malo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  26. 26. E: Temprano D: Bueno  Usualmente curable  Usualmente tratable con medidas locoregionales - Cirugía - Radioterapia  Quimioterapia frecuentemente - Disminuir riesgos de recurrencia - Cuando es modalidad fundamental de tratamiento (i.e. Linfomas)  Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  27. 27.  Usualmente curable  Usualmente tratable con medidas locoregionales - Cirugía - Radioterapia  Quimioterapia en algunos casos - Disminuir riesgos de recurrencia - Cuando es modalidad fundamental de tratamiento (i.e. Linfomas)  Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento E: Temprano D: Malo
  28. 28.  Usualmente incurable  Terapia sistémica o multimodal es la regla - Intención paliativa en la mayoría  Expectativa de curación en algunos: - Tumores germinales de ovario y testículo - Enfermedad trofoblástica gestacional - Linfomas y leucemias - Carcinoma de células pequeñas - Carcinoma de mama - Cáncer de colon metastásico  Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento E: Avanzado D: Bueno Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  29. 29.  Usualmente incurable  Expectativa de vida corta (< 3 meses)  Terapia para controlar los síntomas - Dolor - Disnea - Ansiedad - Constipación, etc  Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento antineoplásico específico E: Avanzado D: Malo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
  30. 30. Genética del cáncer
  31. 31. Page  31 Cáncer: enfermedad genética Mecanismos  Errores aleatorios de la replicación  Exposición a los carcinógenos  Defectos en la reparación del DNA  Mutación de gen en línea germinal  Oncogenes  Estimulan proliferación  Dominantes  TSG*  Disminuyen crecimiento  Recesivo (pérdida de ambos alelos) Genes implicados en cáncer  Genes que afectan crecimiento  Proliferación  Oncogenes  TSG*  Apoptosis  TSG*  Genes cuidadores “caretakers” del DNA  TSG* Mutación somática del DNA que causa proliferación no controlada * TSG: Genes supresores de tumores
  32. 32. Multistep clonal development of malignancy Page  32
  33. 33. Page  33 Mutaciones somáticas progresivas en cáncer de colon Normal Adenoma Adenoma avanzado Carcinoma Metástasis Inactivación de la APC o Beta Catenina Vogelstein Inactivación del SMAD4 o TGFBeta Otras alteraciones Activación del BRAF o KRAS Inactivación p53 Inestabilidad genómica  Inestabilidad microsatelital (MIS)  Inestabilidad cromosómica (CIS)
  34. 34. Diagram of possible mechanisms for tumor formation Page  34
  35. 35. Page  35 Sindromes que predisponen al cáncer (lista parcial) Síndrome Gen Cromosoma Herencia Tumores Ataxia telangiectasia ATM 11q AR Mama Bloom BLM 15q AR Todos Cowden PTEN 10q AD Mama, Tir Poliposis adenomatosa familiar APC 5q AD Colon Melanoma familiar p16INK4 9q AD Melanoma Cáncer de mama hereditario BRCA1 BRCA2 17q 13q AD AD Mama, ovario, colon, próstata HNPCC MSH2 MLH1 MSH6 PMS2 2p 3p 2p 7p AD Colon, endometrio, ovario, estómgao, intestino delgado, uréter Li-Fraumeni TP53 17p AD Sarcomas, cáncer de mama MEN1 MEN1 11q AD Paratiroides, páncreas endocrino y pituitaria MEN2a RET 10q AD Carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma NF1/NF2 NF1/NF2 22q/9q AD Neurofibrosarcoma, schwannoma vestibular, meningioma Von Hippel-Lindau VHL 3p AD Riñón, cerebelo, feocromocitoma
  36. 36. Page  36 Demonstration of microsatellite instability in normal and tumor tissue
  37. 37. Page  37 Oncogenes Oncogen Función Alteración en cáncer Tumores AKT1 Ser/Treonina kinasa Amplificación Gástrico AKT2 Ser/Treonina kinasa Amplificación Ovario, mama, páncreas BRAF Ser/Treonina kinasa Mutación puntual Melanoma, pulmón, colon CTNNB1 Transducción de señales Mutación puntual Colon, próstata, melanoma, piel FOS Factor de transcripción Sobre-expresión Osteosarcoma ERBB2 Receptor de Tyr kinasa Amplificación/mutación Mama, ovario, estómago, NB JUN Factor de transcripción Sobre-expresión Pulmón MET Receptor de Tyr kinasa Mutación Osteo, riñón, glioma MYB Factor de transcripción Amplificación AML, CML, colon, melanoma C-MYC Factor de trancripción Amplificación Mama, colon, gástrico, pulmón L-MYC Factor de transcripción Amplificación Pulmón, vejiga N-MYC Factor de transcripción Amplificación NB, pulmón HRAS GTPasa Mutación puntual Colon, pulmón, páncreas KRAS GTPasa Mutación puntual Melanoma, colon, AML NRAS GTPasa Mutación puntual Varios carcinomas, melanoma REL Factor de transcripción Amplificación/rearreglo Linfomas WNT1 Factor de crecimiento Amplificación Retinoblastoma NB: Neuroblastoma, AML: Leucemia mieloide aguda, CML: Leucemia mieloide crónica
  38. 38. Algunos conceptos de biología molecular del cáncer
  39. 39.  MIN  CIN ➔ Aneuploidía  Pérdida de p53, pRB, BRCA, HNPCC Mecanismos oncogénicos Células cáncer Proliferación desregulada  Pérdida de TSG (pRB, p53)  Incremento oncogenes (Ras, Myc) Inhabilidad para diferenciarse  Paro antes de diferenciación terminal  Persisten funciones de células madres Pérdida de la apoptosis  ↓ p53  ↑ bcl2 Inestabilidad genómica Pérdida de la senescencia replicativa  25-50 divisiones (pRB, p53, p16INK4)  TELomerasa Incremento angiogénesis  ↑ VEGF, FGF, IL-8  ↓ TSG: endostatina, trombospondina Invasión  ↓ gap junctions, cadherens  ↑ MMP → Epithelial to mesenchymal Evasión sistema inmune  ↓ MHC I & II  T-Cell tolerance / ↓ Dendrítica
  40. 40. Proteína Retinoblastoma
  41. 41. Función normal de la proteína Retinoblastoma y el G1-checkpoint Progresión del ciclo celular
  42. 42. G1 G2 S M Factores de Crecimiento R
  43. 43. G1 S G2 M Ciclo Celular Papel del E2F E2F 1-3 E2F1/2, TK, PCNA, DHFR, Cyclin A/E Pol  ….. AAAAA P El E2F (un TF) estimula la transcripción de los elementos necesarios para la transición G1-S…
  44. 44. G1 Ciclo Celular Papel del E2F pRB E2F 1-3 E2F 1-3 E2F 1-3 E2F1/2, TK, PCNA, DHFR, Cyclin A/E Pol  ….. AAAAA P P En ausencia de estímulos mitóticos, el E2F se mantiene inactivo por su unión con la RB El ciclo celular no progresa a la fase S
  45. 45. CDK 2 CDK 4/6 Cyclin D1 Cyclin E Ciclo Celular Papel del E2F pRB pRB P P P P P E2F 1-3 P Las kinasas dependientes de ciclinas CDK4/6 y la CDK2 se encargan de fosforilar el RB Pero requieren de las proteínas reguladoras denominadas Ciclinas D y E para su actividad
  46. 46. CDK 2 CDK 4/6 Cyclin D1 Cyclin E Ciclo Celular Papel del E2F pRB pRB P P P P P E2F 1-3 Factores de Crecimiento P G1 Los estímulos mitogénicos incrementan las CDK/Ciclinas (D1 y E) que fosforilan la RB
  47. 47. CDK 2 CDK 4/6 Cyclin D1 Cyclin E Ciclo Celular Papel del E2F pRB pRB P P P P P E2F 1-3 Factores de Crecimiento P G1 La RB fosforilada (pRB) libera el E2F (también fosforilado). El E2F es activo…
  48. 48. CDK 2 CDK 4/6 Cyclin D1 Cyclin E G1 S G2 M Ciclo Celular Papel del E2F pRB pRB P P P P P E2F 1-3 E2F 1-3 E2F 1-3 E2F1/2, TK, PCNA, DHFR, Cyclin A/E Pol  ….. AAAAA Factores de Crecimiento P P El E2F libre puede unirse al DNA, ejerciendo su función transcriptora
  49. 49. La mutación inactivante del RB favorece la progresión a la fase S El RB es, por lo tanto, un ejemplo de un GEN SUPRESOR DE TUMORES o TSG (por sus siglas en inglés)
  50. 50. La mutación del RB es una de las más frecuentes en oncología
  51. 51. Cyclin-CdK-CDKI binding specificities G1 CDK4 CDK6 Cyclin D2Cyclin D1 Cyclin D3 p27p15 p16 p21 Cyclin E1Cyclin B3 Cyclin E2 G1/S CDK2 p21 p27 Cyclin A1 Cyclin A2 CDK3 Cyclin C Cyclin E1 Cyclin E2 p27 CDK8 G2/M CDK1 Cyclin A1 Cyclin B1Cyclin A2 Cyclin B2 p21 Cyclin E1Cyclin B3 Cyclin E2 Cyclin D2Cyclin D1 Cyclin D3 Decreasing affinity CDK1 CDK1 Los inhibidores de las CDKs son importantes para detener la progresión del ciclo celular (ie, p16 con CDK4/6 y CDK1; p21 con las anteriores más la CDK2). Son también TSG.
  52. 52. CDK 2 CDK 4/6 Cyclin D1 Cyclin E G1 S G2 M Ciclo Celular Papel del E2F pRB E2F 1-3 E2F 1-3 P La unión de las CDKI (inhibidores de CDK), inactiva el complejo CDK/Ciclina, impidiendo la fosforilación del pRB (impidiendo la liberación del E2F, y la progresión del ciclo celular. P16/INK4A p21
  53. 53. Las mutaciones de los TSGs CDKIs como p16 o p21 son frecuentes en oncología
  54. 54. CDK 2 CDK 4/6 Cyclin D1 Cyclin E G1 Ciclo Celular Papel del E2F pRB E2F 1-3 E2F 1-3 P El “Estrés celular” causa la activación del p53 que es un TF que estimula el p21 (entre otros). El p21 es un CDKI que bloquea la progresión del ciclo en G1 p21 p21 p53 Estrés celular
  55. 55. La mutación inactivante del p53 es una de las más comunes en oncología (aproximadamente la mitad de los cánceres la exhiben)
  56. 56. La adición de un inhibidor de CDK4 (PD991) a un inhibidor de aromatasa retarda la progresión tumoral en forma sustancial en pacientes con cáncer de mama.
  57. 57. G1-Checkpoint • Importante para la biología celular y tumoral – Paso de G1 a S • Integra “información” del exterior celular – Señales mitogénicas (factores de crecimiento) • Prolifereción celular – Señales de estrés celular (vía p53) • Inhibición celular • Rb, E2F son efectores comunes finales • Múltiples reguladores como Ciclinas/CDKs • Posibles dianas terapéuticas
  58. 58. p53 Función normal Mauricio Lema Medina
  59. 59. p53 17p13.1
  60. 60. p53 Sitio de unión con MDM2 Sitio de dimerización Numerales II-V corresponden a Dominios Altamente Conservados: HCD
  61. 61. p53p53 p53p53 p53 phosphorylation ATM, ATR, CK1/2, CHK1/2, p38, ERK1/2, JNK, DNA-PK, DYRK2, PKC, PKR, CDC2, CDK2, MAPKAP2, GSK3β, HIPK, TAF1, AURKA, FACT-CK2 S215 T155 T150 S149 T37 S33 S20 S18 S6 S9 S15 T55 T81 T387 p53 acetylation CBP/p300 TIP60, hMOF p300 PCAF K320K305K120 K373 K372 K381 K370 K382 E4F1, FBXO11, MDM2, ubc9-(Topor, PIASy) K320 N p53 ubiquitination , neddylation & sumolyationU N S K373 U N K372 U N K370 S UK382 U U K386 K381U N U N SET9 SMYD2 K321 K370K372 S378 S376 S392 S366 S315S46 p53 methylation p53 modifications SET8 K382
  62. 62. Señales que activan la vía p53
  63. 63. E2F1 De-CH3 DNA iNOS Síntesis RNA Síntesis DNA Genotó xicos Hipoxia Daño genómico Telómeros cortos Imbalances señalizació p53 Stress X Stress Y
  64. 64. El p53 detiene el ciclo celular en G1 Senescencia celular
  65. 65. G1 S G2 M p21Cip1 p27Kip1 p21Cip1 p27Kip1 Genotoxic stress ATM p53 CDK2 PCNA Cyclin A CDK2 Cyclin E CDK4/6 Cyclin D1 CDC25 Cell Cycle - CdK regulation
  66. 66. p53 induce apoptosis
  67. 67. DNA damage-induced apoptosis Casp 3 Caspase 3 Substrates AAAAA IR ATM Chk2 p53 p53 MDM2 (inactive) Casp 9 CARD Cas 9 Cas 9 Cas 9Cas 9Cas 9 Cas 9 Cas 9 Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt CARDCyt ATP Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Bax Bak Bak Bcl-xL Bcl-2 Bid CARD CARDCasp 2 SIRT1 Omi Omi EndoG AIF SMAC p53 Bid Bad, Puma, Noxa, Bok, Bax, Bid, Casp 9, FAS, PIDD mRNAs Bad tBid AIF EndoG p53 Bcl-2 Bcl-2 ATR Chk1 p53 (stabilized) S15 S20 Pin1 S33 T81S315 Pin1 CARD RAID CARDPIDD RAID RAID RAID CARDPIDD CARDPIDD CARD CARD S395 T68 S456 S516
  68. 68. La expresión de p53 es altamente regulada
  69. 69. DBD 100 - 300 TAD 1 1 - 43 4D 307-355 PRD 40 - 92 CRD 356-393 TAD 2 44 - 60 NLS 303-323 NES 340-351 NES 11-27 NLS 369-375 NLS 379-384 G1 S G2 M Proliferation K321 K370 K373K372 K381 K382 K386 U U U U U U U SN N N N U T18S15 S20 E4F1 MDM2 MDM2 NEDD8 U PIAS1/xβ/y FBXO11 NEDD8 SUMO1 K320 N K320 U K320 NU Apoptosis N S N p53 p53 p53 p53 AAAAAAAAAA p21 GADD45 14-3-3σ CyclinB1 CyclinG1 REPRIMO APAF1 BAX DR5 PUMA NOXA PERP p53AIP1 U U MDM2 binding NEDP1 ARF/BP1 Topors COP1 HRD1 PIRH2 CARPs CHIP CUL7WWP1 ? U ? U N HAUSP ? U ? N p53 U N S S20 K321 U neddylation ubiquitination sumoylation non-phosphorylated residues acetylated residues p53 ubiquitination p53 p53 p53 p53 p53 U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U U
  70. 70. p53nMdm2: p53u nMdm2: p53u c p53u cProteasoma : El p53 tiene una Vida media CORTA U: Ubiquitinación c: Citoplasma p53: Destrucción n: núcleo
  71. 71. Regulación Mdm2 ATM ARF Mdm2 Fosforilació n Formación de complejos en nucléolo
  72. 72. En síntesis…
  73. 73. Stess Celular Paro ciclo celuar Apoptosis p53 p21 GADD45 14-3-3σ CyclinB1 CyclinG1 REPRIMO mIR-34a APAF1 BAX DR5 PUMA NOXA PERP p53AIP1
  74. 74. El efecto del p53 no es del TODO o NADA
  75. 75. E2F1 De-CH3 DNA iNOS Síntesis RNA Síntesis DNA Genotó xicos Hipoxia Daño genómico Telómeros cortos Imbalances señalizació Stress X Stress Y p53 0%
  76. 76. E2F1 De-CH3 DNA iNOS Síntesis RNA Síntesis DNA Genotó xicos Hipoxia Daño genómico Telómeros cortos Imbalances señalizació Stress X Stress Y p53 12% Paro ciclo celular: senescencia
  77. 77. E2F1 De-CH3 DNA iNOS Síntesis RNA Síntesis DNA Genotó xicos Hipoxia Daño genómico Telómeros cortos Imbalances señalizació Stress X Stress Y p53 70% Apoptosis
  78. 78. El p53 está mutado en más de la mitad de los cánceres
  79. 79. DBD 100-300 TAD 1 1-43 4D 307-355 PRD 40-92 CRD 356-393 TAD 2 44-60 NES 11-27 NLS 369-375 NLS 379-384 DBD 300100 E285K ureter, bladder, eyes E285ins palate R283P gum R283del bones NES 340-351 R342X peritoneum, kidney R342L nerves R337C peritoneum, kidney, bones Q331X pharynx Q331ins bones Q317X colon, tonge, pharynx K305X sinuses, mouth K305R lips P301del adrenal gland NLS 303-323 P89del head&neck, larynx P89S bladder A84G lips, pharynx A84V mouth, brain E68X liver E68G kidney A76del nasal cavity, pharynx W53X head&neck pharynx, brain P47L nasal cavity, bonesS46del bones R175H colon G154V mouth S46del bones W91X head&neck, soft tissue, bladder W91C bladder K132R respitatory system, palate K132N kidney C135Y neuronal C135F neuronal, eyes, sinuses A138del palate, ovary A138V lymph nodes W146X gallbladder, pharynx, bones P151S endocrine glands, tonsils P151H palate, vulva P152L gum, vulva, tongue P152S kidney G154V mouth T155N palate, pharynx R156P bones R156H testis, lips V157F thymus, larynx, lung R158H gallbladder, lung R158L thymus, lung A159P thyroid A161T spinal cord, meninges Y163C parotid gland V173L vulva, thyroid V173M salivary glands, lips R175H colon, breast, stomach, head&neck, heart, respiratory system C176F sinuses, neuronal C176Y testis P177L tongue, skin H179R vagina H179Y head&neck, testis Q192X ureter, eyes H193R kidney, uterus H193L pyriform sinus L194R uterus, gum, lymph nodes I195T uterus, palate R196X tongue, colon R213X tonsils, bones R213P eyes V216M peritoneum, sinuses, pharynx V216A ureter Y220C head&neck, heart, small intestine Y234C tonsils Y234N bones, eyes Y236C lips Y234H eyes M237I palate, testis, bones N239D gallbladder N293S uterus C238Y neuronal S241F eyes, lips, bones S241C uterus C242F eyes, lips C242Y bone C242S tonsils G245S heart, vulva, rectum G245D tonsils, mouth G245V small intestine M246V sinuses M246I lips G244S gallbladder G244C kidney G244D uterus R248Q ureter, small intestine, heart, uterus R248W uterus, tongue, skin R248L lung, larynx, tonsils V272M small intestine V272del testis R273H nasopharynx, ovary, thyroid R273C brain, prostate, cervix R273L heart, brain,lung C275Y bones C275F tongue P278L kidney, lip, skin P278S eyes, skin R249S lung, liver R249M lung, palate R249G bones, sinuses D281E pharynx, uterus, tongue D281H kidney, bones, gum R282W stomach, colon, esophagus, head&neck, tongue, bones E286K neuronal, skin Frequency of mutation: >600 60-600 <60 R280K ureter, gallbladder, bladder R280T small intestine, ureter, bladder F270L gallbladder, stomach G266E ureter G266R peritoneum E258K ureter, lips, peritoneum P250L colon, tongue, bones P250del bones Y205C uterus, pharynx Y205H tonsils p53 mutations in human cancer
  80. 80. Vía de la MAPK Mitogen Associated Protein Kinase (MAPK)
  81. 81. Interacting Pathways in Cancer
  82. 82. MAPK • Receptor – TKR • Adaptors – Ie, Grb2, SOS • Ras – GTPase • Raf – Ser / Thr Kinase • MEK – Tyr/Thr Kinase • ERK – Proline-directed Ser/Thr Kinase
  83. 83. MAP3K MAPKK MAPK MAPK signaling cascades Ras Raf MEK1/2 ERK1/2 EGF Grb Sos
  84. 84. Membrana celular Membrana Nuclear Receptor GRB2 SOS Ras Raf MEK ERK Ligando Raf ERK Translocación Transcripción
  85. 85. Erk1/2 nuclear targets Raf MEK1/2 ERK1/2 p90Rsk Tpl2 Mos CRE S133 SRFElk P P C- Fos C- Jun PP C- Jun P Ets P P P S381P AAAAA Cyclin D1 Il-2 Cyclin A1 Il-3 Cyclin E Il-4 p53 Il-5 p21 GM-CSF P16 TNF p19 Egr-1 p21VEGF PDGF Cdk1 Cdk4 CyclinA Cyclin D1 cdc25 AAAAA IKK NFAT ATF -2 T71 P P ERK1/2 PP ERK1/2 PP p90Rsk Cyclin A1 Cyclin D1 c-Fos Bcl-2 AAAAA SRF P c-Fos Egr-1 Sp2 AAAAA ATF S63 AAAAA Cyclin D p21 c-Fos Fas Bcl-2 PDGF p53 NFkB pRb Il-2 PDGF Il-6 VEGF TNF c-myc GM-CSF IkB JunB AAAAA P C-myc Max P POL III TFIIIC TFIIIB P MSK1 NFkB p50 NFkB p65 IB S32 S36 NFkB p50 NFkB p65 IB S32 S36 P S10 S376 HMG-14 P S10 S381
  86. 86. MAP3K MAPKK MAPK MAPK signaling cascades Ras Raf MEK1/2 ERK1/2 PI3K PDK AKT mTOR EGF Grb Sos PKC
  87. 87. GPCR MAP3K MAPKK MAPK MAPK signaling cascades TAK1 P38 MKK3 HPK1 Ras Raf MEK1/2 ERK1/2 PAK JNK MKK4 MEKK1/2 PI3K PDK AKT S6K MEKK2/3 MEK5 ERK5 Rac TGFEGF IGFEGF Grb Rsk90 ASK1 MKK6 Cdc42 MKK7 MEKK3 SosRas GrbSos Shear stress H2O2 MLK1 Oxidative stress Heavy metals MUK Tpl2Mos PKCSrc MLK3
  88. 88. KSR Regulation of Erk signaling pathway CR2CR1 CR3 S621 S269 S338 Y341 S471 T491 S494 S497 S499 PKCα ? GTP RAS PAK SRC Y419 Activating phosphorylation Y341 Inhibiting phosphorylation S259GF MEK1/2 Erk1/2 S217 S221 T202 Y204 S642 S43 S29 p90rsk1 N – kinase C – kinase PP2C S749 T315 T333 S381 Erk1/2 T202 Y204 p90rsk1 N – kinase C – kinase PP2C S749 T315 T333 S381 GF Akt1/2 IRS2 PI3K PDK Cas 9 Cas 9 Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Apoptosis G1 S G2 M Proliferation MKP-1 DAPKCaM Erk1/2 T202 Y204 DAPKCaM S735 Erk1/2 T202 Y204 PEA-15 S116 Ca Ca Ca Ca Ca CaM Ca Ca PLC p90rsk1 N – kinase C – kinase S749 S381 DAPKCaM S289 ElkCREBCREB S133S133 AAAAA Fos-1 EGR-1 S383 Sap-1a TIF-IA ER ER S118 S118 S104 S106 S104 S106 GSK-3 S9 Mcl-1 T163 Bad S112 S75S75 Bim S69 Cyclin D1 CDK4/6 T172 FOXO3a S294 S344 FOXO3a S294 S344 HDM2 Cdc25T48 T138 S205 T292 CR2CR1 CR3 S621 S269 S338 Y341 S471 T491 S494 S497 S499 PKCα ? GTP RAS PAK SRC Y419 Activating phosphorylation Y341 Inhibiting phosphorylation S259GF MEK1/2 Erk1/2 S217 S221 T202 Y204 S642 S43 S29 p90rsk1 N – kinase C – kinase PP2C S749 T315 T333 S381 Erk1/2 T202 Y204 p90rsk1 N – kinase C – kinase PP2C S749 T315 T333 S381 GF Akt1/2 IRS2 PI3K PDK Cas 9 Cas 9 Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Cyt Apoptosis G1 S G2 M Proliferation MKP-1 DAPKCaM Erk1/2 T202 Y204 DAPKCaM S735 Erk1/2 T202 Y204 PEA-15 S116 Ca Ca Ca Ca Ca CaM Ca Ca PLC p90rsk1 N – kinase C – kinase S749 S381 DAPKCaM S289 ElkCREBCREB S133S133 AAAAA Fos-1 EGR-1 S383 Sap-1a TIF-IA ER ER S118 S118 S104 S106 S104 S106 GSK-3 S9 Mcl-1 T163 Bad S112 S75S75 Bim S69 Cyclin D1 CDK4/6 T172 FOXO3a S294 S344 FOXO3a S294 S344 HDM2 Cdc25T48 T138 S205 T292 Mnk1 S217 S221T209 T214 eIF4E T209
  89. 89. MAPK pathways MAPK, mitogen-activated protein kinase; MEK, MAPK kinase; ERK, extracellular signal-regulated kinase Stimulus MAPKKK MAPKK MAPK Biologic response AMLKs, TAK, ASK1 MKK3/6 P38 MAPK/ MEKK1,4 MLKs ASK1 MKK4/7 SAPK/ JNK1,2,3 Inflammation, apoptosis, proliferation, differentiation Stress, inflammatory cytokines, growth factors Proliferation, differentiation, development, survival A-Raf, B-Raf, C-Raf Growth factors, mitogens ERK1/2 MEK1/2
  90. 90. Ras
  91. 91. Ras • GTPasa • Funciona como “switch” que activa / inactiva elementos “downstream” de vías de transducción de señales • Adherida a la membrana celular por un lípido • Mutación activante en 25-30% de los cánceres
  92. 92. Tipos de Ras • K-Ras • N-Ras • H-Ras • Diferente expresión, en diferentes tejidos.
  93. 93. Activación proteínas (ie, Raf, PI3K) GDP Off GEF (Guanosine Exchange Factor) GAP (GTPase Activating Proteins) “señal” extracelular Receptor GTP On GDP Off “cascada” (ie, MAPK, PI3K, etc) Ras “On” Unido a GTP GAP (GTPase Activating Proteins)GDP Off Ras “Off” Unido a GDP Como el Ras es una GTPasa, es ACTIVO cuando el GTP pasa a GDP; o sea, de “On” pasa a “Off”
  94. 94. GAPs • Las GAPs son GTPase Activating Proteins que potencian la actividad GTPasa del Ras • Son importantes para APAGAR el Ras • Transición de Ras-GTP a Ras-GDP • Ejemplo: NF1 (Neurofibromina) – TSG – Su ausencia causa la Neurofibromatosis tipo I
  95. 95. GTP On Activación proteínas (ie, Raf, PI3K) “cascada” (ie, MAPK, PI3K, etc) Ras mutado: “On” Todo el tiempo Unido a GTP Función GTPasa INACTIVA Las mutaciones (activantes) del Ras son muy frecuentes en oncología: Aprox. 48% de los cánceres de colon Aprox. 100% de los cánceres de páncreas Aprox. 17% de los cánceres broncogénicos (NSCLC) Etc. En general: 25-30% de las neoplasias
  96. 96. BRAF
  97. 97. Garber K. Science 18 December 2009: 1619.
  98. 98. BRAF inhibition with PLX3042 Anti-tumor Activity - Biomarkers Flaherty KT: N Engl J Med 2010;363:809-19
  99. 99. 7651 CR3 457-714 Active site 577-622 B-RAF mutations in human cancer CR3 Active site 577-622 714457 CR2 236-283CR1 156-227 RBD 151-231 CRD 239-285 N-region V459L lung N486-P490del ovary M117R skin V600E skin V459L lung L597V lung Frequency of mutation: ≥80% <1% 1-2% P453T colon R444W skin, uterus R444T uterus T440P lung R443T uterus K439Q lung K439T skin, lung I326T breast A727V leukemia R462I colon, uterus I463S colon G464V colon, breast G464E colon, ovary G464R skin G466V lung, skin G466E skin G466R skin G469A lung, leukemia G469V colon, skin G469E colon V471F lung K475M skin L588R skin L588P skin D587E skin, colon D587A colon D587N skin G596R colon G596D uterus G596S skin L597V lung L597S skin L597R ovary L618S skin N581S colon N581I skin I582M skin L584F skin E586K skin, ovary D594G colon, skin D594K colon D594N skin A598T skin A598V skin A598-T599insV thyroid F595L skin F595S skin T599I colon, skin T599ins skin, thryroid V600E skin, colon, thyroid V600-S605>D skin K601E skin, colon, thyroid K601N skin, leukemia K601Q colon W604G skin W604S skin W604del colon S605G skin S605N skin S605F skin G606E skin G606L lung G606R colon H608R skin S614P skin Q612X thyroid S616F pancreas, ovary S616P skin G615R skin R682R uterus
  100. 100. HER
  101. 101. Extracellular Domain Transmembrane Domain Intracellular Domain EGF Pathway  EGFR: transmembrane protein Tyrosine Kinase Domain Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174. www.clinicaloptions.com
  102. 102. HER/erbB family Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232 Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50 HER1 EGFR erbB1 HER2 erbB2 neu EGF TGF-α Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Cysteine- rich domains Tyrosine- kinase domains HER3 erbB3 HER4 erbB4 Ligands:
  103. 103. HER1/EGFR
  104. 104. Y920 Y891Y845 EGF Stepwise EGFR ligand binding and tyrosine phosphorylation 1 Y1146Phosphotyrosine EGF TM N C TM L1 L2 CR2 CR1 N C monomers tethered, inactive TM N C TM N C EGFR CR1 L2 CR2 L1 2 predimer extended, symmetric, inactive EGF TMTM EGFR CR1 L2 CR2 L1 3 dimer extended, asymmetric EGF TM EGFR CR1 L2 CR2 L1 4 dimer extended, asymmetric, active EGF 5 dimer extended, asymmetric switched EGF CR1 L2 CR2 L1 TMTM Y845 Y920 Y891 Y992 Y1045 Y1068 Y1086 Y1173 Y1148 Y1148 Y1086 Y1173 Y1068 Y1045Y992 EGF CR1 L2 CR2 L1 TMTM Y1148 Y1086 Y1173 Y1068 Y1045Y992 Y845 Y920 Y891 Y1148 Y1086 Y1173 Y1068 Y1045 Y992 Y891 Y920Y845 6 dimer extended, asymmetric active activated kinase activating kinase kinase inactive tethered, inactive extended, active kinase inactive receptor kinase donor kinase activating kinase activated kinase receptor kinase donor kinase EGF EGF EGF EGFR TM EGFR
  105. 105. ProliferationApoptosis Resistance Transcription TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF MetastasisAngiogenesis Shc PI3K RafMEKK-1 MEKMKK-7 JNK ERK Ras mTOR Grb2 AKT Sos-1 EGF Pathway www.clinicaloptions.com
  106. 106. Targeting the EGFR pathway Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007 B-Raf mutation: • CRC (10%) • Melanoma (70%) • Papillary thyroid cancer (50%) Ras mutation: • CRC (65%) • Pancreatic cancer (90%) • Papillary thyroid cancer (60%) • NSCLC (30%) EGFR overexpression: • CRC (27–77%) • Pancreatic cancer (30–50%) • Lung cancer (40–80%) • NSCLC (14–91%) EGFR mutation: • NSCLC (10%) • Glioblastoma (20%) MAPK MEK Raf* Ras* TGF-α Grb2 Sos *Mutated in human cancers EGFR*
  107. 107. HER2
  108. 108. Stepwise Her2/Her3 activation and tyrosine phosphorylation Y1146Crossphosphorylation 1 Nrg Her3 and Her2 monomers TM N C L1 L2 CR2 CR1 Her3 tethered, inactive extended, active TM CR1 L2 CR2 L1 Her2 N C HSP90 kinase inactive 2 predimer extended, symmetric, inactive Nrg TM CR1 L2 CR2 L1 N C HSP90 extended, active extended, active kinase inactive CR1 L2 CR2 L1 TM N C 3 dimer extended, asymmetric activated kinase activating kinase TMTM CR1 L2 CR2 L1 CR1 L2 CR2 L1 Nrg TM 4 dimer extended, asymmetric, active TM receptor kinase donor kinase CR1 L2 CR2 L1 CR1 L2 CR2 L1 Nrg Y? Y? Y? Y1289 Y? Y1328 Y? Y? Y? Y? Y? Y? TM Y? Y? Y? Y1328 Y? Y1289 5 dimer extended, asymmetric, active Nrg TM auto-phosphorylation Y1248Autophosphorylation CR1 L2 CR2 L1 CR1 L2 CR2 L1 Y1023 Y? Y? Y1139 Y877 Y? Y1221Y1222 Y1248
  109. 109. ProliferationApoptosis Resistance Transcription TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF MetastasisAngiogenesis Shc PI3K RafMEKK-1 MEKMKK-7 JNK ERK Ras mTOR Grb2 AKT Sos-1 HER2 Pathway www.clinicaloptions.com
  110. 110. HER2  También conocido como ErbB2/neu  Sobre-expresado en varios tumores epiteliales - Cáncer de mama (algunos) - Cáncer de estómago (algunos)  Sobre-expresión asociado a agresividad - Peor pronóstico  Potencialmente “drogable” - Anticuerpos anti Her2 - Inhibidores de la kinasa del Her2 - Anticuerpos contra la dimerización - Conjugados Anticuerpo-Droga anti Her2
  111. 111. YOUR LOGO Angiogénesis
  112. 112. Sustained angiogenesis is a hallmark of cancer Evading apoptosis Self-sufficiency in growth signals Tissue invasion and metastasis Limitless replicative potential Insensitivity to anti- growth signals Sustained angiogenesis Cancer cells Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
  113. 113. VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Factor de Crecimiento Vascular Endotelial)
  114. 114. • Also known as vascular permeability factor (VPF) • aka: VEGF-A; related molecules are VEGF-B, C, and D • Central mediator of angiogenesis • Mitogen for endothelial cells • 45KDa heparin binding homodimeric glycoprotein • Regulates angiogenesis • Promotes survival of immature vasculature • Binds to membrane receptor tyrosine kinases • Four molecular species arising from the same gene – VEGF121, VEGF165*, VEGF189, VEGF206 *Predominant molecular species VEGF is at the center of the angiogenic pathway 1. Ferrara, et al. Biochem Biophys Res Comm 1989 2. Leung, et al. Science 1989; 3. Keck, et al. Science 1989
  115. 115. The VEGF family of isotypes and receptors Angiogenesis Lymphangiogenesis VEGF-A, -B, PlGF VEGFR-1 VEGFR-2 VEGF-A, -C, -D VEGFR-3 VEGF-C, D Disulfide bonds Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
  116. 116. P P P P ANGIOGENESIS Survival Proliferation Migratio n PLC FAKPI3-K Ras IP3PKC AKT Paxillin MAPK ANGIOGENESIS Survival Proliferation Migratio n PLC FAKPI3-K Ras IP3PKC AKT Paxillin MAPK VEGF Unión y activación del VEGFR Activación de la célula endotelial VEGF
  117. 117. Angiogenesis is involved throughout tumor formation, growth and metastasis Stages at which angiogenesis plays a role in tumor progression Premalignant stage Malignant tumor Tumor growth Vascular invasion Dormant micrometastasis Overt metastasis (Avascular tumor) (Angiogenic switch) (Vascularized tumor) (Tumor cell intravasation) (Seeding in distant organs) (Secondary angiogenesis) Adapted from Poon, et al. JCO 2001 Tumour growth depends on angiogenesis
  118. 118. Dysfunctional nature of the tumor vsculature • Dilated • Areas of absent / abnormal BM • Tortuosity • Abnormal perivascular support (ie, pericytes) • Leakiness – higher permeability • Increased interstitial pressure – Decreased perfusion • Intratumoral heterogeneity – Variation in Vascular Density
  119. 119. Tumor vasculature is abnormal Konerding et al. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002 Normal colon Nearby colorectal cancer Tumor vasculature is dilated, highly chaotic, and tortuous, with a lack of hierarchical vessel arrangement VEGF INDEPENDENT. VEGF DEPENDENT.
  120. 120. HIF1 Pathway PHD2 PHD1 TCP1 HIF1 HIF1 Ub Ub Ub Ub Ub VHL VHL HIF1 Degradation Cul2 RBX1 PSM-7 Proteasome Normoxia OH VHL
  121. 121. HIF1 Pathway MKK3 MKK6 ERK2 FIH1 Ref1 HIF1 HIF1 HIF1 HIF1 HIF1 JAB1 ARNT HIF1 ARNT CREB c-Jun LDHA ATP ET1 Epo VEGF Glucose Cytoplasmic Storage Vesicle Glucose Transporters Hypoxia Pyruvate Glucose Asparagine Hydroxylase Gene ExpressionVEGF Pathway NOS Pathway P P P P p16(INK4A) Glucose 2009 ProteinLounge.com C
  122. 122. VHL Von Hippel-Lindau (HIF Ub Ligasa) TSG que evita angiogénesis y tumor
  123. 123. Ub Elongin C   pVHL Ub Proteasome HIF destroyed O2 present HIF Ub HIF Cul2 Elongin B Control of HIF by pVHL Creado para curso CES 2013
  124. 124. Elongin C   pVHL (O2 absent) HIF Cul2 Elongin B Activation of hypoxia-inducible genes (ie VEGF, PDGFR) Activation of HIF
  125. 125. VHL=von Hippel-Lindau; FH=fumarate hydratase; BHD=Birt-Hogg-Dubé. Modified from Linehan WM et al. J Urol. 2003;170:2163-2172. RCC Clear cell 75% Type Incidence (%) Associated mutations VHL Papillary type 1 5% c-Met Papillary type 2 10% FH Chromophobe 5% BHD Histologic Classification of Human Renal Epithelial Neoplasms Creado para curso CES 2013
  126. 126. Inmunología del cáncer
  127. 127. Tumor Immunology: Overview Dendritic cell TUMOR Perforin granzyme Cytokines Activated T cell T-cell clonal expansion Resting T cell LYMPH NODE TCR CD28 MHC B7 Tumor antigen
  128. 128. Dendritic cell TUMOR Activated T cell Resting T cell LYMPH NODE TCR CD28 MHC B7 Tumor antigen A Roadmap of Immunotherapy Agents in the Cancer: Immune System Interaction Release of cancer cell antigens: chemotherapy, radiation, targeted therapy Cancer antigen presentation: vaccines Priming and activation: anti–CTLA-4 Killing of cancer cells: anti–PD-1, anti–PD-L1
  129. 129. Weiner LM. N Engl J Med. 2008;358:2664-2665. Tumor-Derived Immune Suppression  Tumors go to great lengths to evade the immune response  Systematic studies have identified multiple mechanisms cancers employ to defeat the immune response  Goal: therapy strategies that “liberate” underlying anticancer immune responses Generation of immunosuppressive cytokines TGF-β IL-4, -6, -10 Immunosuppressive immune cells  T-regulatory cells  Macrophages Cell signaling disruption  Class I MHC loss in tumor cells  Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) generation Tumor cell
  130. 130. Gajewski TF, et al. Curr Opin Immunol. 2011;23:286-292. Spranger S, et al. J Immunother Cancer. 2013;1:16. Inflamed Tumor Phenotype  T-cell recruitment – High levels of innate immune signals – Chemokine expression  Nevertheless, negative immune regulators dominate – Inhibitory receptors – Suppressive cells – Suppressive enzymes (IDO, arginase) Cytotoxic T cell Chemokines Migration T reg Tumor PD-L1 Anergy MDSC
  131. 131. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Checkpoint Blockade for Cancer Treatment Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519. Priming phase (lymph node) Effector phase (peripheral tissue) T-cell migration Dendritic cell T cell MHC TCR B7 CD28 CTLA-4 T cell Cancer cell MHCTCR PD-1 PD-L1 T cell Cancer cell Dendritic cell T cell

×