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Antiparkinsonianos farmacologia 2021

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INTRODUCCIÓN
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edad de Parkinson. Su inciden...
Considerando la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y las bases de una
terapéutica farmacológica racional a la lu...
La dihidroxifenilalanina o DOPA es el precursor inmediato de la dopamina en el proceso
biosintético de las catecolaminas. ...
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  1. 1. INTRODUCCIÓN Los fármacos antiparkinsonianos son drogas de utilidad terapéutica en la enferm edad de Parkinson. Su incidencia es generalmente mayor después de los 60 años, edad en la que se estima que aproximadamente el 1 - 1,5 % padecen la enfermedad. El advenimiento de fármacos antiparkinsonianos, principalmente los dopaminérgicos, modificó totalmente el pronóstico de esta enfermedad neurológica. Aunque las drogas no son curativas, sino supresoras, evitan, cuando son bien administradas, haciendo uso racional de los conocimientos farmacológicos de las mismas, el progreso de la enfermedad, permitiendo una mejor calidad de vida. FISIOPATOLOGÍADE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.Síndrome de deficiencianigro-estriatal de dopamina La enfermedad de Parkinson es una disfunción crónica de la función motora, de carácter progresivo cuyas características sintomatológicas fundamentales son el temblor, la rigidez y la aquinesia (o bradiquinesia). La mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson pueden ser clasificados como idiopáticos. las causas no son conocidas con exactitud. Los casos de enfermedad de Parkinson conocidos se relacionan con hipoxia cerebral crónica (por arterioesclerosis senil o prolongada exposición a manganeso) y trastornos neurológicos remanentes de encefalitis de diversas etiologías. Finalmente un síndrome de Parkinson puede desarrollarse como consecuencia del uso de drogas , principalmente los neurolépticos (fenotiazina, butirofenonas y otros) que son bloqueadores de los receptores de dopamina D2 y la reserpina, que provoca una depleción de la dopamina, por inhibición de la recaptación granular, en los núcleos de la base y la sustancia nigra . El sistema motor extrapiramidal constituye un mecanismo de integración de los movimientos involuntarios y el tono postural. Para reducir el deterioro del tono y la coordinación muscular y en el tratamiento de los síntomas motores ;. ANTIPARKINSONIANOS La enfermedad de Parkinson, en términos simplistas se entiende como una enfermedad por deficiencia de dopamina. Si bien lo es, también hay anomalías en múltiples sistemas de los neurotransmisores. El sistema de la dopamina es el mejor entendido y las deficiencias causan muchos de los principales problemas motrices en la enfermedad, incluidas la bradicinesia, la rigidez, el temblor y la disfunción de la marcha (a todos estos síntomas se le conoce por lo general, como parkinsonismo).
  2. 2. Considerando la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y las bases de una terapéutica farmacológica racional a la luz de los conocimientos actuales, en estos momentos se lleva a cabo el tratamiento de la siguiente manera con: 1. DROGAS DOPAMINÉRGICAS: Incrementan la actividad dopaminérgica disminuida en los núcleos de la base. 2. DROGAS ANTICOLINÉRGICAS CENTRALES: Disminuyen la actividad de la acetilcolina. CLASIFICACIÓN DE DROGAS ANTIPARKINSONIANAS I-Drogas que aumentan el tono dopaminérgico 1- AUMENTAN LA SÍNTESIS DE DOPAMINA: L-Dopa (Larodopa, Doparkine) L-Dopa + Carbidopa (Sinemet) L-Dopa + Benzerazida (Madopar) 2- AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS a. ERGOLÍNICOS Bromocriptina (Parlodel) Lisurida (Dopagon) Pergolida Cabergolina (de acción prolongada) b. NO ERGOLÍNICOS Apomorfina N-propilnoraporfina -Ropirinol (Requip) Aprobada por FDA -Pramipexol ((Mirapex) aprobada FDA c. AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA: Amantadina (Virosol) 3- INHIBEN LA DEGRADACIÓN DE L-DOPA Y DOPAMINA: a. IMAO-B : Deprenil o Selegilina (Jumex) b. I-COMT: Entacapone Tolcapone 4- ANTIMUSCARÍNICOS ACCIÓN CENTRAL a- Bloqueantes muscarínicos: Trihexifenidilo (Artane) Biperideno (Akineton) Cicrimina Prociclidina Caramifeno Fenglutarimica b- Anticolinérgicos con acción antihistamínica agregada Dietazina (Diparcol) Benzatropina Difenhidramina y sus derivados: Clorfenoxamina, Orfenadrina y Mometazona c- Fenotiazinas Etopropazina Profenamina DROGAS DOPAMINÉRGICAS
  3. 3. La dihidroxifenilalanina o DOPA es el precursor inmediato de la dopamina en el proceso biosintético de las catecolaminas. Su administración clínica constituye actualmente el tratamiento primordial de la enfermedad de Parkinson. Otras drogas de acción dopaminérgica son la amantadina, que produce un incremento de la liberacióndedopaminaenlosnúcleosde labase,labromocriptinayderivadosque sonagonistas de losreceptoresdopaminérgicosoel deprenil que esuninhibidorde la MAO-B,que inhibe la degradación de la dopamina y facilita su repleción en las neuronas. Enfermedad de Parkinson El sello patológico de la enfermedad de Parkinson es la pérdida de neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra, con aparición de inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy. Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson evoluciona en plazo de 5 a 10 años hasta un estado acinético rígido en el cual los pacientes no se valen por sí mismos. La muerte suele sobrevenir por complicaciones de la inmovilidad, entre ellas neumonía por broncoaspiración o embolia pulmonar ENFERMEDAD DE PARKINSON ETIOLOGÍA: - Ateroesclerosis cerebral - Encefalitis Virosica - Drogas PARKINSON. RASGOS CLÍNICOS TEMBLOR BRADICINESIA RIGIDEZ PERTURBACION DE LA POSTURA ENFERMEDAD DE PARKINSON FISIOPATOGENIA: • Degeneración de las neuronas de los núcleos basales, sobre todo del cuerpo estriado. • El sistema dopaminérgico está dañado • Desbalance entre entre Sistema Colinérgico y Dopaminérgico, con PREDOMONIO del Sistema Colinérgico ENFERMEDAD DE PARKINSON NORMAL CUERPO ESTRIADO DOPAMINA (D2) = Ach (M) Con parkinson cuerpo estriado Dopamina < Ach + Ach ENFERMEDAD DE PARKINSON ¿Cuál es el OBJETIVO del tratamiento?
  4. 4.  RESTAURAR la actividad normal en el cuerpo estriado:  REDUCIENDO LA ACTIVIDAD COLINÉRGICA .  INCREMENTANDO LA FUNCIÓN DOPAMINÉRGICA CLASIFICACIÓN DE ANTIPARKINSONIANOS 1. L-DOPA (LEVODOPA) 2. AMANTADINA 3. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS: PERGOLIDA, BROMOCRIPTINA, LISURIDA, CARBEGOLINA 4. ANTICOLINÉRGICOS: CLORHIDRATO DE TRIHEXIFENIDILO MESILATO DE BENZOTROPINA CLORHIDRATO DE PROCICLIDINA CLORHIDRATO DE CICRIMINA CLORHIDRATO DE BIPERIDENO CLORHIDRATO DE ETOPROPAZINA 5. ANTIHISTAMÍNICOS: CLORHIDRATO DE DIFENHIDRAMINA CLORHIDRATO DE CLORFENERAMINA CLORHIDRATO DE ORFENADRINA Parkinsonismo Es importante reconocer que existen trastornos distintos de la enfermedad de Parkinson que generan también parkinsonismo, entre ellos algunos problemas neurodegenerativos relativamente infrecuentes, accidentes apopléticos e intoxicación con antagonistas de los receptores de dopamina. Medicamentos de uso frecuente en clínica que pueden resultar en parkinsonismo son antipsicóticos como el haloperidol y la torazina y antieméticos como la procloperazina y la metoclopramida. Levodopa más inhibidor de dopa-descarboxilasa La terapia básica de la enfermedad desde hace años es la levodopa más inhibidor de dopa-descarboxilasa (carbidopa, benserazida). El efecto es altamente beneficioso durante los primeros cinco a siete años, efectos secundarios de la levodopa, como discinesia Entre tales fluctuaciones se pueden incluir períodos "off", de inmovilidad o de mayor gravedad de otros síntomas parkinsonianos. en otros casos no lo son, dando lugar al llamado efecto on/off (alternancia rápida de normalidad y acinesia), . Los períodos "off" pueden durar desde algunos minutos hasta varias horas. No se incluyen en los períodos "off" los episodios de "congelación" ("freeezing"), es decir bloqueos motrices, que impiden durante unos pocos segundos la iniciaciación o la continuación de un movimiento. Tampoco se incluye el temblor inducido por estrés. Estas manifestaciones son componentes de la propia
  5. 5. enfermedad de Parkinson y ocurren incluso en ausencia de tratamiento. El efecto "wearing off" o de disipación de la dosis puede definirse como la percepción de la pérdida gradual de movilidad a lo largo de algunos minutos (hasta una hora), En cualquier caso, puede concluirse que: ― La levodopa continúa siendo el tratamiento más eficaz para los síntomas de la enfermedad de Parkinson, incrementando la esperanza de vida de los pacientes. Se ha demostrado que la supervivencia se reduce cuando la introducción de levodopa en el tratamiento se retrasa hasta la aparición de niveles significativos de discapacidad con alteración de los reflejos posturales. ― No hay evidencia de que el tratamiento crónico con levodopa contribuya a empeorar el estado neurodegenerativo de las lesiones parkinsonianas. ― Las complicaciones motrices inducidas por levodopa son consecuencia más de la degeneración de los sistemas dopaminérgicos cerebrales (que es imposible de prevenir) que de la administración repetida de levodopa (que sí puede ser modificada de acuerdo a la respuesta del paciente). No hay constancia de que ningún fármaco actual tenga propiedades neuroprotectoras y sea capaz de retrasar o detener la progresividad de la enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, la opinión más común hoy en día es que: 1. Tan pronto como la sintomatología comienza a afectar significativamente la capacidad funcional, comenzar la terapia. 2. La pérdida de efecto consecuencia del progresivo agravamiento de la enfermedad se compensa aumentando la dosis, o bien espaciando las mismas dosis de levodopa en más tomas diarias. Las comidas con un alto contenido proteico disminuyen la absorción del fármaco por lo que se recomienda su administración de 30 a 60 minutos antes de las comidas o 1-2 horas después de ellas. Cuando sean necesarias 4 ó más dosis diarias de fármaco Las formulaciones retardadas no se deben triturar ni masticar aunque pueden cortarse o partir. También es útil administrar 10 a 20 mg de domperidona media hora antes de cada dosis de levodopa o de bromocriptina, pero no deben usarse otros bloqueantes dopaminérgicos que atraviesen la barrera hematorraquídea, como la metoclopramida. No deben suspenderse bruscamente ni utilizarse en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho TRATAMIENTOS ANTIPARKINSONIANOS DISPONIBLES
  6. 6. Farmacocinética de L-Dopa y papel de la benserazida y carbidopa. La L-Dopacuandose administraporvíaoral esabsorbidaenel intestinodelgadoatravésde un sistema transportador de am inoácidos aromáticos los que pueden competir por el mismo transportador, disminuyendo la absorción de la L-Dopa. El uso de agentes bloqueadores muscarínicos en forma conjunta o de antidepresivos tricíclicos que poseen acciones anticolinérgicas puede interaccionar con la L-Dopa ya que enlentecen el vaciamiento gástrico retrasarían la absorción de la L-Dopa. L-Dopa se decarboxila a dopamina por acción de la dopa-decarboxilasa. Esta enzima se halla ampliamente distribuida en los tejidos, siendo intestino, hígado y riñones los órganos más importantes de decarboxilación. Si la levodopa se administra sola, la mayor parte es transformada a dopamina periféricamente (y no atraviesa la barrera hematoencefálica) alcanzando el SNC solo una pequeña parte. La carbidopa y la benserazida. Es coherente yracional desde el punto de vista farmacológicolaadministraciónconjuntade L- Dopa con un inhibidor de la Dopa decarboxilasa, como la carbidopa o la benserazida, que no atraviesan la barrera hematoencefálica y bloquean o disminuyen significativamente la formación de dopamina periférica. La carbidopa es la a metil-dopa hidracina y la benserazida la DL- serina (2,3,4 trihidroxibencil) hidracida. Se absorben bien por la vía oral. La administración de cualquiera de ellos en combinaciónconlevodopa,resultaenunsignificativoaumentode la vida media de levodopa, ACCIONES FARMACOLÓGICAS. 1. Efectos neurológicos: Los efectos neurológicos de la levodopa son evidentemente los mas importantesenlaenfermedadde Parkinson.Losmismosdependende laefectivaconversiónde la dopa endopaminaa nivel central paramejorarla deficienciade este neurotransmisorenlos núcleos de la base. La enzima dopadecarboxilasa presente en las neuronas de la substancia nigra, aunque disminuida en su concentración conserva aún suficiente actividad como para biotransformar la dopa en dopamina. Se estima que solamente el 1 % de la levodopa puede atravesar la barrera H-E, mientras que el 95% de la dosis administrada se decarboxila en la periferia, fo rmando importantes cantidades de dopamina,. origen a su vez de numerosos efectos adversos. Por eso es conveniente y racional desde el punto de vista farmacológico,la administraciónconjuntadelevodopaconuninhibidorperiféricode ladopa-decarboxilasa,como la carbidopa y la benserazida, que no atravi esan la barrera H-E y bloquean o disminuyen marcadamente la formación periférica de dopamina. la levodopa mejora rápidamente la bradiquinesia y la rigidez y en menor grado el temblor. Con la continuidad del tratamiento, mejora progresivamente la actividad motora del paciente, su capacidad funcional, los movimientos asociados, el habla, la marcha, la escritura, la deglución y la expresión facial. El tratamientodebe comenzarcondosisbajasdelevodopa,afinde minimizarlos efectosadversos iniciales.
  7. 7. 2. Efectos psicológicos: A medida que progresa el tratamiento, los efectos de la levodopa tambiénse extiendenal áreapsíquica. Mejorala apatía, el interéspersonal,el vigorgeneral,la función mental y los síntomas depresivos. En la fase crónica de la terapéutica con levodopa, puedenaparecerefectosadversosde tipopsicológico,que debensertenidosencuenta,como trastornos de conducta, síntomas maníacos o hipomaniacos, ansiedad, paranoia y otros. 3. Efectos cardiovasculares: Por esolospacientestratadosconlevodopa puedenpadecerde efectoscardiacosestimulantes como taquicardia,arritmias,efectoinotrópicopositivo,incrementodel consumomiocárdicode O2 (efectosestimulantesbeta) vasodilataciónrenal ymesentérica,aumentodelflujosanguíneo renal,hipotensiónortostática(efectosdopaminérgicos).Entratamientoscrónicos,esfrecuente observar la aparición progresiva de tolerencia a estos efectos cardiovasculares,especialmente a la hipotensión ortostática. 4. Otras accionesfarmacológicas:La dopaminainhibe lasecreciónde prolactina,posiblemente a través de una acción modulatoria de la actividad hipotálamo hipofisaria. Por eso, la bromocriptina,agonistadopaminérgicohasidoutilizadoparasuprimirlasecreciónlácteaypor el contrario los antagonistas dopaminérgicos, como los neurolépticos, pueden producir galactorrea. La dopamina también estimula la zona quimioreceptora gatillo en el tronco encefálico, por lo que es frecuente el des arrollo de nauseas, vómitos y anorexia. La dopamina estimula la liberación de somatotrofina, sobre todo en personas normales, pero enel enfermodeParkinsonestaefectocarece de importancia.Paratodosestosefectostambién aparece tolerancia en tratamientos prolongados. EFECTOS ADVERSOS. Los efectosadversosmascomunesde laterapéuticaconlevodopaenlasprimerassemanasde tratamiento son nauseas, vómitos e hipotensión ortostática. Estos efectosse relacionanconla rapidezenalcanzarlos picosplasmáticosde levodopa,porlo que es racional administrar el fármaco después de las comidas, para retrasar su absorción. Las nauseas y vómitos se producen por estímulode la dopamina en la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) en el piso del cuarto ventrículo cuyas neuronas estimulan el centro del vómito. La ZQG se halla fuera de la barrera hematoencefálica y recibe inervación dopaminérgica. Los mismos pueden ser controlados con la administración de domperidona, que bloquea los receptores D2 en la zona quimioreceptora gatillo, la domperidona no llega a los núcleos de la base porque prácticamente no atraviesa la barrera H-E, no se exacerba el parkinsonismo, situaciónque sí puede ocurrircon otros bloqueantesdopaminérgicoscomola metoclopramida o la sulpirida. La domperidona puede administrarse en dosis de 10 ó 20 mg, 1 hora antes de la levodopa. Luego de algunos meses de tratamiento, el desarrollo de tolerancia a los efectos adversos mencionados, permite suspender la administración de domperidona.
  8. 8. Otro efectoadversofrecuente eslahipotensiónortostática,que puedeafectaraun30 % de los pacientes tratados con levodopa. Para el tratamientode este molestoefectoadversounincrementode lasingestade aguay sal puede ser suficiente. En algunos casos puede ser de utilidad la administración de corticosteroides,buscandoretenciónde aguay sodio,por cortos periodosde tiempo.También pueden observarse arritmias cardiacas, extrasistolia auricular y ventricular, taquicardia y eventualmente angina de pecho. Efectos adversos centrales de levodopa. El tratamiento crónico con levodopa se asocia frecuentemente con trastornos motores, sobre todo disquinesia, fluctuaciones en la movilidad, confusión mental y alteraciones psíquicas.La incidencia y severidad de estos efectos no se modifica con la administración conjunta de carbidopa o benserazida, ya que estos inhibidoresde la dopa decarboxilasa no atraviesan la barrera H-E. Los trastornos psíquicos mas frecuentes son la confusión mental, alucinaciones sobre todovisuales,paranoia,episodiosmaníacosytrastornosde laconducta.Paradójicamente en algunos pacientes puede aparecer o incrementarse la depresión psíquica. Algunos enfermos desarrollan progresivamente una demencia de muy difícil tratamiento y reacciones psicóticas graves. Se han observado algunos síntomas premonitorios de las reacciones psicóticas, como pesadillas, sueños vívidos y trastornos del sueño. Estos efectosadversosse han descriptocon mayor frecuenciaenpacientesde edadavanzada ycomo losmismossonocasionadosporlaterapéuticaantiparkinsoniana,laúnicaposibilidadde solucióneslasupresióndeltratamientoolareducciónde lasdosis.Comolossíntomaspsicóticos son unfenómenonocturno,se hasugeridodisminuirlasdosisde levodopade latarde y noche, en principio. El tratamiento de las psicosis con neurolépticos está contraindicado por los efectos parkinsonianos que los mismos desarrollan. Se ha sugerido el uso del antipsicótico clozapina, que nobloqueaolohace muyescasamente,alosreceptoresD2de losnúcleosde labase ,pero sus acciones son inconsistentes y se corre el riesgo de la aparición de agranulocitosis, efecto adverso de la clozapina. Otras reacciones adversas importantes son las fluctuaciones motoras o disquinesias. Aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados por mas de 5 años con levodopa, puede presentar algún tipo de 66 fluctuación motora. Son fenómenos dosisdependientes y se ha sugerido que ocurren por supersensibilidad de los receptores dopaminérgicos postsinápticos. Son movimientos involuntarios, a veces de tipo coreoatetósico, que pueden limitarse a un miembro,oson bucolinguales,muecas,inclinacionesde cabeza,movimientosdistónicosde los brazos. A veces tienden a generalizarse y coinciden, aparentemente, con los picos de máxima concentración plasmática de la levodopa. Por eso se ha indicado subdividir las dosis, administrando la levodopa en dosis menores, pero mas frecuentes, para disminuir los picos plasmáticos elevados manteniendo la misma dosis diaria. Muchas veces es indispensable la disminución de las dosis, o la supresión de la levodopa y su sustitución por otros agonistas dopaminérgicos. Las disquinesias del tratamiento crónico del Parkinson con levodopa, tiene a veces carácter bifásico con la característica del desarrollo de episodios de disquinesia - mejoría
  9. 9. - disquinesia en el periodo interdosis. Otro efecto adverso descripto es el fenómeno on - off, en el cuál se alternan periodos de dis quinesias y movilidad (on) con periodos de completa aquinesia (off). El fenómeno denominado “freezing” (congelado) consiste en la aparición de episodios de completa aquinesia sin periodos previos de disquinesia. Estosfenómenossonimpredeciblesynose conoce sumecanismode producción.Interacciones farmacológicas. Contraindicaciones y precauciones. Una interacción que resulta inconveniente en la terapéutica de la Enfermedad de Parkinson, puede ocurrircon el fosfatode piridoxal,piridoxinaovitaminaB6. El fosfatode piridoxal esun cofactor de la enzima dopa - decarboxilasa y por lo tanto facilita su acción. Por eso, si se administra piridoxal a pacientes tratados con levodopa, se potencia la acción de la dopa - decarboxilasa y se incrementa la conversión periférica de la levodopa a dopamina. Así, la disponibilidadcerebral de lalevodopapuededisminuirmarcadamenteoanularse porcompleto y el efecto terapéutico antiparkinsoniano se revierte o desaparece. La vitaminaB6formaparte de muchospreparadosmultivitamínicosysuplementosalimentarios que pueden indicarse empíricamente a pacientes parkinsonianos. Los medicamentos multivitamínicos que en realidad carecen de eficacia terapéutica demostrada, pueden en este caso ser francamente perjudiciales. Los inhibidores inespecíficos de la MAO, como la fenelzina, isocarboxazida, nialamida y otros están contraindicados en pacientes en tratamiento con levodopa. Se recomienda un intervalo de por lomenos2 semanassininhibidoresde laMAO antes de com enzar la administraciónde levodopa. La MAOmetabolizaladopamina,adrenalina,noradrenalinayotras catecolaminas,yporlotanto la administración conjunta con levodopa (que induce un aumento de dopamina periférica y cerebral) puede generarunagrave intoxicacióncatecolamínicasi laMAOse encuentrainhibida. Puede ocurrirunacrisishipertensivasevera,hiperpirexia,taquiarritmiasyotrasmanifestaciones cardiacas. Esta interacción no ocurre con el deprenil o selegilina, inhibidor específico de la MAO - B , isoenzima de predomina en el SNC. Por el contrario, el deprenil puede ser de utilidad en la terapéutica de enfermos de Parkinson tratados con levodopa, ya que inhibe localmente la degradación metabólica de la dopamina. Las drogas neurolépticas o antipsicóticas, como los derivados fenotiazínicos, o de la butirofenona están también contraindicados en la enfermedad de Parkinson. Estos agentes son bloqueadores competitivos de los receptores D2 en los núcleos de la base, inducen un síndrome de Parkinson y se oponen a los efectos de la levodopa. Por ello, estos agentes no deben ser usados para el tratamiento de las reaccionespsicóticas, ni los vómitos y nauseasque puedenpresentarlosenfermosde Parkinson,comoconsecuenciade laterapéutica con levodopa.Losagentesantiparkinsonianosanticolinérgicoscentralescomoel biperidenoyel
  10. 10. trihexifenidilo actúan sinergísticamente con la levodopa y pueden ser administrados conjuntamente.Sólodebetenerse encuentalaprolongacióndel tiempode evacuacióngástrica que pueden producir, dificultando la absorción de la levodopa. La levodopanodebe emplearse, ousarse con extremaprecaución,enpacientesconglaucoma de ángulo estrecho por la midriasis que puede producir, o en pacientes con psicosis, o úlcera gastrodudenal, o melano- 67 mas (la levodopa es también un precursor de la melanina), en pacientes con enfermedades cardiovasculares descompensadas,insuficiencia hepática o renal crónica. El uso conjunto con antihipertensivos puede potenciar la hipotensión ortostática. La levodopa puede alterar algunas pruebas de laboratorio: elevación de la uremia, transaminasas,bilirrubina,lácticodeshidrogenasa,fosfatasaalcalina,ytestde Coombspositivo. Preparados Levodopa + carbidopa (10:1) (Sinemet) comp. 250 mg de L-Dopa Levodopa + carbidopa(4:1) (SinemetCR) comp.de liberaciónprolongadade 200 mg de L-Dopa.Levodopa+ Benserazida(4:1) (Madopar) Compr.de 200 mg de levodopa;(MadoparHBS): comprimidosde liberación prolongada de 100 mg de levodopa, con liberación mayor a 8 horas. FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA (agonistas indirectos): AMANTADINA (VIROSOL) La amantadinaesun agente antiviral utilizadoparalaprofilaxisdel virusde laInfluenzatipoA2, que posee efectos antiparkinsonianos. Mecanismo de acción: Se han descripto varios mecanismos antiparkinsonianos para amantadina, pero el más importante es el aumento de la liberación de dopamina de los depósitos neuronales. In vitro, en dosis altas, inhibe la recaptación axonal de dopamina. La amantadinaposee tambiénpropiedadesanticolinérgicas.Este agente tiene menoreficaciaque la LDopa y la bromocriptina, aunque es más potente que los anticolinérgicos. Debidoa que es capaz de aumentar la liberación de dopamina, la amantadina puede ser de indicación en los primerosestadíosde la enfermedad,pararetardar el comienzode la terapéuticacon L-Dopao como coadyuvante de otrosagentesantiparkinsonianos.Este agente actúasobre el temblor,la aquinesia y la rigidez. Sus accionesantiparkinsoninastiendenadeclinaren8 a 12 sem anas de tratamientocontinuo, por ellose empleasolopor2-3semanas.La amantadinanose metaboliza,se excretapororina, debe reducirse la dosis en insuficiencia renal. La suspensión brusca de amantadina puede producir graves exacerbaciones del Parkinson. Efectosadversos:Tieneunabajaincidenciade efectos adversos.Puedeproducirdisminuciónde la capacidad de concentración, confusión, insomnio, alucinaciones, mareos, letargia, edema periférico,hipotensiónortostática,sequedadde boca,anorexia,náuseas,vómitos,sequedadde boca, constipación, rash, leucopenia, psicosis tóxica, convulsiones y visión borrosa. Preparadosydosis:Amantadina(Virosol).Compr.de 100mg Se administranconfrecuencia200 mg 2 veces al día. INHIBEN LA DEGRADACIÓN DE DOPAMINA (IMAO-B): DEPRENIL O SELEGILINA
  11. 11. Este fármaco es un inhibidor se lectivo de la monoamino oxidasa tipo B (IMAO-B), la mayor parte de lasmonoaminooxidasaspresentesenlosgangliosde labase sonde tipoB (80%),gran parte de las MAO del aparato gastrointestinal son de tipo A. Los inhibidores de MAO no selectivos potencian los efectos tóxicos de la L-Dopa, pudiendo provocar crisis hipertensivas del mismo modo que al ingerir alimentos ricos en tiramina, en cambio la selegilina o deprenil al inhibir selectivamente la MAO-B evita la degradación intracerebral de dopamina e impide la activación del metabolito N-metil 4 fenilt etrahidropteridina (MPTP) que estaría involucrado en la patogenia de la enfermedad de Parkinson y que requiere MAO-B para causar neurotoxic idad. En algunos ensayos clínicos controladoscon placebode pacientesconParkinsonincipiente,fue observadoque laselegilina o deprenil podía retrasar la necesidad de LDopa durante 6 meses Aúnnose haestablecidoplenamente si soloredujolossíntomasose debeaunenlentecimiento en la progresión de la enfermedad Algunosclínicosempiezanel tratamientoconselegilinacuandodiagnosticanlaenfermedadde Parkinson y reservan la administración de L-Dopa cuando los síntomas son incapacitantes.
  12. 12. zz
  13. 13. Dopaminérgicos Son medicamentos de estructura química parecida a la dopamina y que ejercen la misma acción que ésta sobre los receptores postsinápticos. Su efectividad sobre el control de los síntomas motores es menor que con levodopa, especialmente en lo que respecta a la rigidez y a la bradicinesia. En asociación con levodopa, acortan los periodos “off” en torno al 10-30%, aumentando los periodos “on” en un 30-60%, permitiendo reducir la dosis de levodopa en un 10- 30%. Sin embargo, presentan algunas de ventajas: ― Duración de la acción: La mayor parte de estos medicamentos tienen una semivida plasmática de entre 2,5 y 7 horas, que puede presentar diferencias en la acción, pero no lo suficiente como para influir en la pauta posológica en la enfermedad de Parkinson, que termina siendo en la mayoría de los casos de tres tomas diarias. Algunos medicamentos tienen semividas más largas, sobre todo cabergolina, que se traducen en pautas de administración de una vez al día o incluso 1-2 veces a la semana en el tratamiento de hiperprolactinemia. Los alimentos no interfieren en la absorción de estos fármacos. EFECTOS CLÍNICOS DE LOS ANTIPARKINSONIANOS DOPAMINÉRGICOS EN PACIENTES CON FLUCTUACIONES MOTRICES
  14. 14. Inhibidores irreversibles de la monoamino oxidasa tipo B (MAO B). Su acción antiparkinsoniana está asociada al bloqueo de una de las vías de metabolización de la dopamina, lo que se traduce en un aumento de los niveles de dopamina en el estriado. Ambas moléculas (selegilina y la rasagilina), y en especial la rasagilina, tienen una actividad antiapoptótica, al estabilizar la permeabilidad del poro mitocondrial, lo que les confiere propiedades neuroprotectoras en modelos animales de enfermedad de Parkinson, aunque tal propiedad no es tan evidente en pacientes humanos. Este tipo de fármacos pueden producir un “efecto queso” (ataques de cefalea y crisis hipertensivas en relación a la ingesta de alimentos ricos en tiramina, como queso, vino, etc.) si se utilizan dosis altas, ya que pierden su selectividad por la isoforma B y producen un incremento de los niveles plasmáticos de tiramina. No se deben utilizar cuando el paciente esté tomando inhibidores de la recaptación de serotonina, ya que estos fármacos pueden favorecer el desarrollo de un síndrome serotoninérgico caracterizado por hipertensión arterial, sudoración excesiva, mioclonías generalizadas y disminución del nivel de conciencia. Ambos IMAO pueden producirlo, pero no se han descrito casos con el uso de rasagilina. La rasagilina es un fármaco muy utilizado en pacientes de reciente diagnóstico y síntomas parkinsonianos leves, aunque su acción antiparkinsoniana es también leve. En general, se tolera bien sin grandes efectos secundarios y, a diferencia de la selegilina, en su metabolización no se generan compuestos con actividad anfetamínica, por lo que no produce insomnio. La rasagilina ha demostrado ser eficaz también en pacientes con fluctuaciones motoras (fenómenos on/off) leves, con una eficacia similar a la entacapona, un inhibidor de la catecol-o-metil-transferasa (COMT). Su administración asociada a la levodopa proporciona un incremento del número de horas del estado on de 1- 1,5 horas. Algunos estudios han demostrado que la selegilina a dosis de 10 mg/día mejora el freezing (episodios de congelación) de la marcha en pacientes parkinsonianos. La safinamida ha sido el último agente antiparkinsoniano comercializado en España (febrero 2016) y actúa como un inhibidor reversible (a diferencia de la selegilina y la rasagilina) y altamente selectivo (más de 1000 veces) de la MAO
  15. 15. tipo B, lo que provoca un aumento en los niveles extracelulares de la dopamina en el cuerpo estriado. Asimismo, es capaz de reducir la liberación inducida de glutamato en los ganglios basales, sin afectar a los niveles basales de glutamato; también facilita el control de la excitabilidad neuronal mediante el bloqueo de los canales de sodio (Na+) dependientes del voltaje de forma dependiente del estado y modula los canales de calcio (Ca2+), aunque se ignora en qué medida estos mecanismos no dopaminérgicos contribuyen a su efecto antiparkinsoniano global. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson idiopática como tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. No parece que presente una mayor eficacia que los otros IMAO-B. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEMDAD DE PÁRKINSON Actualmente, el tratamiento farmacológico inicial de la enfermedad de Parkinson se fundamenta en la fisioterapia para reducir el deterioro del tono y la coordinación muscular y en el tratamiento de los síntomas motores cuando estos comienzan a afectar significativamente al estilo y calidad de la vida del paciente; adicionalmente, puede ser preciso actuar frente a otros síntomas asociados de naturaleza no motriz, mediante tratamientos específicos. No hay un consenso generalizado sobre cuál es el mejor fármaco para iniciar el tratamiento, ni tampoco cuándo el momento preciso para realizarlo. Posiblemente, si los síntomas son leves, algunos expertos consideran que podría evitarse el tratamiento farmacológico durante las primeras fases de la enfermedad; en cualquier caso, esta decisión debe hacerse de forma individualizada, atendiendo a la gravedad de los síntomas, la afectación de la mano dominante, la presencia de bradicinesia y de trastornos de la marcha, la interferencia con las actividades laborales o de ocio, el riesgo de complicaciones motoras y neuropsiquiátricas e incluso – en no menor medida – las preferencias del paciente. En general, la levodopa es el fármaco más eficaz en el control de los síntomas motores, por lo que puede utilizarse en monoterapia (siempre asociada a un inhibidor de la dopa descarboxilasa) en los estadios iniciales de la enfermedad; no obstante, muchos autores consideran que los agonistas dopaminérgicos son los fármacos de elección en monoterapia en el tratamiento inicial de los pacientes de inicio anterior a los 70 años, ya que producen menos complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesias) que la levodopa, reservándose ésta como terapia inicial para los mayores de 70 años. La gran mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan al cabo de una media de 5 años de
  16. 16. tratamiento, complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias, que en algunos casos son de difícil control. Algunos pacientes mejoran al llevar a cabo una redistribución proteica de los alimentos y al ingerir la medicación fuera de las comidas. Sin embargo, si estas medidas fallan, es preciso proceder a un reajuste farmacológico; para ello, en pacientes con fluctuaciones leves puede utilizarse selegilina, rasagilina o safinamida en asociación a las dosis habituales de levodopa e IDD. Ambos fármacos proporcionan un incremento de 1-1,5 horas del tiempo en on al día y no intensifican de manera significativa las discinesias. La sustitución de los preparados de levodopa/carbidopa por preparados que contengan además entacapona, aumentar el número diariode dosis de levodopa o asociar agonistas dopaminérgicos, en el caso de que el paciente no los esté tomando, puede ser de utilidad en algunos casos. Se recomienda la administración de agonistas dopaminérgicos de semivida larga, no ergóticos, para reducir las fluctuaciones y discinesias, ya que proporcionan una estimulación dopaminérgica más mantenida y fisiológica. No existen estudios que hayan demostrado mayor eficacia de un agonista dopaminérgico sobre otro con respecto al control de las fluctuaciones motoras. La apomorfina es un agonista dopaminérgico no ergótico que mejora los síntomas motores, considerándosele como fármaco de rescate de los periodos off. Los efectos secundarios más frecuentes son las náuseas y los vómitos. Otras alternativas para el tratamiento de las fluctuaciones motoras graves consisten en la administración de apomorfina subcutánea en infusión continua o de levodopa duodenal (Duodopa®), aunque esta última requiere la realización de una gastrostomía para permitir que la levodopa alcance directamente el duodeno evitando así el vaciamiento gástrico. Ambas formas de administración reducen de forma significativa las fluctuaciones motoras y, en menor grado, las discinesias. Los IMAO-B se emplean para el tratamiento complementario a una dosis estable de levodopa sola o en combinación con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes en fase media o avanzada con fluctuaciones. Igualmente, la administración de entacapona asociada a la levodopa proporciona un incremento del número de horas del estado on de 1- 1,5 horas. Los agentes anticolinérgicos se consideran de segunda línea y pueden ser utilizados en monoterapia en pacientes menores de 70 años con temblor predominante sin deterioro cognitivo ni enfermedades neuropsiquiátricas; también pueden ser útiles cuando persiste el temblor tras el inicio de levodopa. Tampoco la amantadina es un fármaco de primera elección, pero puede usarse durante un periodo corto de tiempo en cuadros leves en pacientes en los que sea fundamental el control de la acinesia, la rigidez y el temblor.
  17. 17. Recomendaciones B Se recomienda la utilización del gel intestinal de levodopa/carbidopa (LCIG, por sus siglas en inglés) únicamente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) en estado avanzado con fluctuaciones motoras graves e hiper/discinesia cuando las combinaciones de medicamentos disponibles para el Parkinson no han proporcionado resultados satisfactorios. Esta alternativa puede ser costeefectiva con las condiciones establecidas en el marco de utilización de medicamentos huérfanos. B Se recomienda valorar el tratamiento antiparkinsoniano con rotigotina transdérmica en pacientes con EP inicial o temprana, a las dosis indicadas en ficha técnica, cuando otras alternativas no se muestran efectivas. B Las inyecciones de apomorfina intermitentes pueden ser utilizadas para reducir las fluctuaciones motoras (fenómenos «on-off») en pacientes con EP en los que la sintomatología no está lo suficientemente controlada mediante la medicación antiparkinsoniana oral. D Las infusiones subcutáneas continuas de apomorfina pueden ser usadas para reducir el tiempo en off y la discinesia en personas con EP y complicaciones motoras graves. Su inicio debe estar restringido a unidades expertas con facilidades para la supervisión adecuada.

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