Dismetabolismo nutrizione ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica

Dott. Enrico Bevacqua
Master Universitario di II° livello in PsicoNeuroImmunologia
Esperto e Consulente in Medicina Anti-aging
Diplomato in Medicina Funzionale e Nutrizionale
Membro AMIA (Associazione Medici Italiani Anti-Aging)
Socio aggregato della Federazione Medico Sportiva Italiana iscr.n.20280
Membro dell’associazione Medici Italiani Anti-Aging
Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema
intestinale nella steatosi epatica

2
Definizione steatosi e NAFLD
Epidemiologia
Cause e patogenesi secondo
le più recenti conoscenze
Ruolo dell’ecosistema intestinale
Complicanze della NALFD
Diagnosi della NAFLD
Aspetti clinici: strategie preventive e
il trattamento nutrizionale
Steatosi epatica e NAFLD
Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica

Cos’è?:
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Accumulo di grassi sotto forma di trigliceridi all’interno degli
epatociti.
Se non adeguamente trattata, la steatosi può evolvere in
steatoepatite, condizione infiammatoria che può nel tempo
evolvere in cirrosi epatica.
Definizione di steatosi

La NAFLD:
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La steatosi epatica non alcolica, forma primaria di steatosi, si manifesta con il
classico quadro di steatosi epatica da accumulo di grasso nel parenchima epatico.
La sua evoluzione, se non trattata, va dalla steatoepatite, passando per la fibrosi,
alla cirrosi e più raramente all’epatocarcinoma.
NAFLD è un fattore indipendente di rischio cardiovascolare (per aterosclerosi
accelerata: insulino-resistenza, stress ossidativo, disfunzione endoteliale,
infiammazione), ed è predittiva di futuri eventi indipendenti da altri fattori di rischio.
NAFLD è associata anche a un aumento del rischio di tutte la cause di mortalità.
La NAFLD:

Cos’è?:
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Epidemiologia del NAFLD
La prevalenza nella popolazione generale di NAFLD e del 10-25% con valori che
arrivano al 50-90% nei soggetti obesi.
La prevalenza aumenta con l’età (picco di incidenza tra i 40-60 anni), anche se
l’incidenza dell’obesità è in rapido aumento anche nei bambini la NAFLD è la
causa più frequente di malattia epatica nei bambini.
E’ associata al sovrappeso nella maggioranza dei casi, mentre le cause
metaboliche sono riscontrate nel 9-12% dei diabetici e dal 20 al 40% per le
dislipidemie.
Da questi dati si può considerare la steatosi un elemento che caratterizza la
sindrome metabolica.
Patologia in aumento di prevalenza relativamente all’aumento dell’obesità e la
sindrome metabolica correlata, causa degli stili vita alimentari attuali, alla
sedentarietà e al maggiore riscontro ecografico o con altri esami strumentali ad
uso diagnostico.

Cos’è?:
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Dalle cause alla patogenesi della NAFLD
• Predisposizione Genetica in base a polimorfismi infiammatori e legati al
metabolismo dei grassi e degli zuccheri (PPARG, PNPLA3, ADRB2, ADRB3,
APOA2, FABP2, FTO, ACE)
• Strettamente associata all’insulino-resistenza, al diabete, al grasso viscerale e alla
dislipidemia.
• Fattori ormonali: ipotiroidismo, corticosurrene (stress)
• Accumulo di trigliceridi e acidi grassi liberi negli epatociti dalla dieta e per
incremento della lipogenesi epatica in soggetti con anamnesi negativa per
eccessivo consumo di alcolici (> 30 g/die nell’uomo, >20 g/die nella donna)
• Alimentazione moderna (iperglicemica, iperlipidica)
• Ecosistema intestinale

Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epaticaDismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica
Patogenesi della NAFLD
Due ipotesi :.
Accumulo di trigliceridi e FFA negli epatociti come conseguenza dell’insulino-
resistenza, influenzata dell’ alimentazione e dall’aumentata, lipogenesi epatica.
Infiammazione determinata da diversi fattori tra cui lo stress cellulare che ne
deriva, come lo stress ossidativo, l’apotosi, e la stimolazione di derivata dell’intestino
mediata dai TLR.

Patogenesi della NAFLD
L’accumulo di grassi favorisce la perossidazione lipidica, l’aumento di specie
reattive dell’ossigeno (ROS), induce il rilascio di citochine da parte degli epatociti
che promuovono una serie di meccanismi immunitari
La combinazione tra iperinsulinemia e perossidazione lipidica inducono stress
ossidativo, da cui disfunzione mitocondriale portando all’evoluzione della patologia..

Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223
IR e patogenesi della NAFLD
Nei pazienti con NAFLD si riscontra una riduzione della sensibilità insulinica, non solo a livello dei muscoli
ma anche nel fegato e nel tessuto adiposo, che svolte il maggior ruolo nella patogenesi.
IR epatica, causa e/o la conseguenza di della steatosi, che favorisce e sostiene la stessa steatosi stessa.
Il tessuto adiposo diventa resistente ad una attività anti-ipolitica generando una lipolisi periferica che
aumenta il flusso di FFA verso il fegato attivando la neolipogenesi a livello epatico.

La riduzione della lipolisi e il conseguente aumento dei FFA porta verso la DNL (De Novo Lipogenesi)
La DNL epatica subisce una upregolation che oltre a favorire IR, promuove la lipotossicità, la dislipidemia
(aterogena) e la NAFLD.
Free Fatty Acids (FFA)
Altered regulation of the intrahepatic pool of free fatty
acids in nonalcoholic fatty liver disease and
nonalcoholic steatohepatitis.
The fundamental defect in insulin resistance is an
increase in insulin-mediated suppression of lipolysis in
adipose tissue, resulting in increased free fatty acid (FFA)
release into the circulation. Fatty acids (FAs) are taken up
by striated muscle in which they inhibit insulin signaling
and impair glucose uptake. Also, in the liver, FAs increase
hepatic glucose output. The consequent increase in
glucose load is sensed by the pancreas which increases
insulin output (hyperinsulinemia). Hepatic FFAs are
increased owing to lipolysis-derived circulating FFAs, diet-
derived FFAs and DNL. DNL is increased by insulin and is
under the control of sterol regulatory element binding
proteins (SREBP), which is also affected by cytokines
altered in the insulin-resistant state. Diet may contribute
by altering adipose tissue sensitivity to insulin, increasing
glucose load and by directly stimulating DNL. Many of
these pathways are under the control of transcriptional
factors, especially SREBP and carbohydrate response
element binding protein (ChREBP), that are affected by
various cytokines and other transcriptional factors e.g.
peroxisome proliferator activated receptors (PPAR) and
liver X-activated receptor (LXR); the activity of which
might be altered in insulin resistance.
IR, FFA e DNL:
Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2: 46–53

From: Abdominal obesity and metabolic
syndrome
Jean-Pierre Després and Isabelle
Lemieux
Nature 444, 881-887
Quando l’energia consumata
dall’organismo è inferiore alle calorie
assunte, l’eccessivo flusso di FFA che ne
deriva, genera l’accumulo di grasso
definito ectopico, che oltre ai tipici organi
di deposito, fegato e muscoli, si estende
su cuore, pancreas e parete delle arterie.
Come abbiamo visto questo flusso si
incrementa particolarmente con IR.
FFA, DNL e Lipotossicità

La NAFLD:
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Lipotossicità
La lipotossicità porta all’apoptosi cellulare, che svolge un ruolo importante nel danno
cellulare e nello sviluppo della NASH.
L’accumulo dei FFA negli epatociti fa da trigger nell’upregulation dei liganti solubili
Fas e l’attivazione di questi recettori favorisce l’apoptosi cellulare.
La distruzione di substrati come la citocheratina-18 all’interno della cellula durante
l’apoptosi cellulare, risulta aumentata nell’apoptosi (CK-18 è uno dei maggiori
filamenti intermedi delle proteine del fegato).
Frammenti di CK-18 ricercabili con il metodo Elisa, potrebbero diventare indicatori
ematici del danno cellulare epatico.
FFA, DNL e Lipotossicità e infiammazione

FFA, DNL e Lipotossicità e infiammazione

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infiammazione “metabolica” e NAFLD

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Infiammazione “metabolica” e NAFLD
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Infiammazione e NAFLD

NAFLD: Infiammazione e disfunzione dei mitocondri

Parliamo di NAFLD:
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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15

Parliamo di NAFLD:
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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,

Parliamo di NAFLD:
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Stress ossidativo, AGE e NAFLD

Parliamo di NAFLD:
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Stress ossidativo, AGE e NAFLD

NAFLD e complicanze:
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Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD:
Ecosistema intestinale:
Un termine introdotto di recente in campo medico è quello di
ecosistema intestinale. Con esso si intende l’insieme delle funzioni e
delle interazioni tra la barriera mucosale, il sistema immunitario locale
e la microflora intestinale.
La mole crescente di ricerche e di lavori clinici effettuati negli ultimi anni
hanno ampliato le conoscenze sulle funzioni dell’intestino allargando
l’attenzione, in particolare, alla microflora intestinale, le cui dimensioni
ed attività ne fanno un vero e proprio organo metabolicamente attivo
molto importante per la salute del nostro organismo.
L’alterazione di questo complesso e delicato equilibrio può generare
disbiosi e/o alterazione della sua permeabiità (leaky gut).

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,
La posizione fra l’intestino e circolazione sistemica, garantisce che tutte le
sostanze assunti oralmente e assorbite dall'intestino devono passare
necessariamente al fegato .
Di conseguenza il fegato ha sviluppato la capacità non solo di ricevere,
elaborare e depositare le sostanze, come avviene con sostanze nutritive, ma
anche per rispondere a molecole antigeniche esogene (derivanti dal cibo, da
virus, batteri e parassiti) .
Pertanto, il fegato, originariamente considerato solo come un organo
metabolico, è ora riconosciuto come mediatore di immunità innata e adattiva
sistemica e locale.

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,
Il fegato contiene un repertorio cellulare specializzato in grado di degradare e
eliminare le tossine, gli antigeni esogeni e agenti infettivi.
Pertanto, lo stato di integrità intestinale e determinante per evitare
l’esposizione del fegato al microbioma intestinale e alle componenti alimentari
antigeniche. La traslocazione di grandi quantità di prodotti di derivazione
intestinale è normalmente impedito dalla barriera intestinale sostenuta dalle
cellule epiteliali intestinali .
In caso di rottura della barriera intestinale l’aumentata permeabilità intestinale,
favorisce la migrazione di batteri e prodotti batterici verso il fegato (LPS).
Questa traslocazione batterica, può compromettere l’omeostasi epatica ed
innescare l'infiammazione del fegato, che induce la risposta immunitaria innata
del fegato e di conseguenza anche un complesso repertorio di cellule linfoidi e
non linfoidi, effettori chiave per immunoregolazione epatica.

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Cellule specializzate del fegato:
Cellule di Kupffer sono dei monociti specializzati localizzati nel fegato, con
funzioni macrofagiche e immunogeniche.
KC può contribuire alla patogenesi delle malattie del fegato
In caso di forte attivazione dei recettori TLR, le KC producono diverse
chemiochine e citochine come TNFa, IL-1b, IL-6, IL-12, and IL-18, inducendo
la produzione di IFN-g da parte delle cellule NK.
Cellule stellate epatiche si trovano nello spazio perisinusoidale; una piccola
area tra i sinusoidi e gli epatociti del fegato chiamata spazio di Disse.
In condizioni fisiologiche sono quiescenti, ma in condizioni patogenetiche
vengono attivate. Inducendo un attivazione e una proliferazione cellulare con
attivazione in senso contrattile e fibrogenica.
L’attivazione dei recettori TLR4 contribuisce all’attivazione delle cellule stellate
svolgendo un ruolo importante nel passaggio alla NAFLD alla NASH proprio
per i loro effetti fibrogenici.

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Alimenti e NAFLD

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Nutrients 2014, 6, 5018-5033; doi:10.3390/nu6115018
Review
The Influence of Dietary Fat on Liver Fat Accumulation
Charlotte J. Green and Leanne Hodson *
Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM), Churchill Hospital, University of
Oxford, November 2014
Conclusions
Evidence for dietary fat to influence liver TG accumulation is relatively sparse. Given the
evidence presented here, it would appear that total calories consumed, rather than dietary
composition, is a contributing factor in the development of fatty liver disease. However,
consumption of an iso-caloric diet rich in SFA may be an important determinant of liver fat
accumulation; the exact mechanisms are yet to be elucidated. In contrast, a diet rich in
PUFA (n-6 or n-3) appears to have a negative effect on the degree of TG that accumulates
within the liver. It could be speculated that changes in dietary intake will not completely
mirror changes in hepatic fatty acid metabolism due to the complex association between
adiposity, insulin resistance, and genetic predisposition. Therefore, more work is required
to disentangle the individual components that influence the development of NAFLD. On
the basis of the small amount of studies undertaken it would seem logical to recommend
an iso-caloric diet (if weight loss is not a goal) of moderate total fat intake and low
(<10%TE) in SFA to lower the risk of NAFLD development.
Fattori dietetici TLR e NAFLD:

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,
Figure 1. Overview of hepatic fatty acid metabolism in the postprandial state. Fatty acids enter a pool where they may be partitioned into oxidation (1) or
esterification (2) pathways. There are TG storage and secretory pools. Fatty acids liberated from the hydrolysis of TG in the secretory TG pool,
or TG particles, may then be partitioned to a storage TG pool (3). TG in the secretory pool is utilised for very low-density lipoprotein (VLDL) production (4)
which enters systemic circulation. It remains unclear if fatty acids liberated from the TG pools enter oxidation pathways (dotted line, (5)).
Abbreviations: TG, triglyceride; VLDL, very low-density lipoprotein; DNL, de novo lipogenesis; FA, fatty acid;
NEFA, non-esterified fatty acids; ApoB, apolipoprotein B; 3OHB, 3-hydroxybutyrate; ER, endoplasmic reticulum.
Nutrients 2014, 6(11), 5018-5033

Parliamo di NAFLD:
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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223
Mehal, W. Z. (2013) The Gordian Knot of dysbiosis, obesity and NAFLD
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2013.146
PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) di cui fanno parte i LPS, so
riconosciuti come non-self dall’immunità innata attraverso I TLR.

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,
Un pasto carico in glucosio e grassi saturi è in grado di attivare una
risposta infiammatoria intestinale mediata dai TLR4.

Influence of dietary factors and genetics in development of NAFLD
Wree, A. et al. (2013) From NAFLD to NASH to cirrhosis—new insights into disease mechanisms
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2013.149

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,
Ruolo dei TLR nella patogenesi della NAFLD:
Il collegamento immunitario e tra intestino e fegato è mediato da una classe di
recettori definiti Toll-Like-Receptor (nome coniato dalla loro somiglianza con i
(Drosophila).
Questi recettori sono il collegamento tra l’immunità naturale ed acquisita.
Esistono diversi TLR distinti da un numero in relazione alle loro localizzazioni
sub-cellulari.
TLR1, 2, 4, 5, 6 sono stati trovati sulla superfice delle cellule, mentre le TLR 3, 7,
8, e 9 sono localizzate a livello intracellulare.

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,
Il ruolo della progressione della NAFLD/NASH è in particolare da imputare al
TLR4, TLR2, and TLR9.
Il TLR4 è stato particolarmente studiato in relazione all’infiammazione e alla
fibrogenesi del fegato.
Le cellule di Kupffler colpite da insulti batteriche o antigenici alimentari,
contribuiscono attraverso l'attivazione TLR4 a molte malattie del fegato.

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Digestive and Liver Disease 2013 45, 543-551DOI: (10.1016/j.dld.2012.11.010)
Il legame dei LPS con TLR4 porta all'attivazione di
segnali intracellulari cascata , con la trascrizione di geni
infiammatori, sintesi di citochine, NF-KB e interferoni, e
il reclutamento di cellule immunitarie e la secrezione di
citochine pro-fibrogeniche.

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TLR, IR e NAFLD:

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TLR, IR e NAFLD:

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TLR, IR e NAFLD:
l Lipidi derivati dall'alimentazione e i LPS attraverso TLR4 attivano la trascrizione di regolatori
pro-infiammatori come NF-kB, IL-6, TNFalfa, che svolgono un ruolo importante nell’influenzare
IR che a sua volta sarà influenzata dall’alimentazione.

Parliamo di NAFLD:
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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,

Parliamo di NAFLD:
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Complicanze e evoluzione della NAFLD: la NASH

Parliamo di NAFLD:
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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,
Multiple hits in NAFL and NASH. (A) Multiple hits in NAFL are shown. Genome-wide association studies have confirmed the importance of the patatin-like
phospholipase 3 (PNPLA3) gene polymorphism in NAFLD. This genetic polymorphism is able to differentiate simple steatosis with or without minimal
inflammation and fibrosis progressing to NASH. The gut microbiome has recently been recognized as being involved in NAFLD development. The pattern of
microbiome diversity can induce intestinal mucosal permeability and result in lipopolysaccharidemia, which correlates with NASH progression. Enteric
bacteria suppress the synthesis of fasting-induced adipocyte factor (Fiaf) resulting in increased lipoprotein lipase (LPL) activity and increased triglyceride
accumulation. Obesity and diabetes induce insulin resistance, adipocyte proliferation and changes in intestinal flora. Macrophages play an important role in
the induction of inflammation and insulin resistance;
Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 8713-8742

Parliamo di NAFLD:
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Ingestion of free fatty acids and free cholesterol induce ER stress and oxidative stress, resulting in hepatic inflammation and
fibrogenesis that induces progression to NASH. In some instances, inflammation could precede steatosis, and antitumor necrosis
factor (TNF)-α antibody improves steatosis in ob/ob mice. CD4(+)T cells are found after NASH development. Adipokines such as
IL-6 and TNF-α produced by adipocytes affect hepatocyte fat content and the liver inflammatory environment. Mallory-Denk bodies
are large eosinophilic hepatocellular cytoplasmic protein aggregates containing CK (cytokeratin)-18, which is a hallmark of
alcoholic hepatitis and NASH. Heading numbers are consistent with those used in the main text.
Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 8713-8742

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,
NAFLD: complicanze sistemiche

Esami strumentali:
•Ecografica (sensibilità del 60.94%):
Aumento di volume del fegato, evidenzia un aumento della
ecogenicità con disomogeinità del parenchima, diffusa o
raramente focale (in steatosi con accumulo di grasso >33%).
•TAC con contrasto: sensibilità del 93%
•Risonanza magnetica: sensibilità dell’80%
Dagli studi alla pratica clinica: diagnosi di NAFLD:

Istologici:
Biopsia: sensibilità 100%, metodica con rischi associati
(istologico:macrosteatosi, ballooning dell’epatocita, infiltrato
infiammatorio misto lobulare)

Ematica:
Modesta ipertransaminasi (spesso però nella norma nel 70%)
(sospetto sopra i 30 U.I./I, in particolare delle ALT)
ALT>AST (inverso indicativo di forma alcolica)
GGT possono essere il più delle volte normale
Elettroforesi sieroproteine (non indicativa, ma rinforza la diagnosi se mossa
insieme ad altri fattori)
Associata a volte con: ipertrigliceridemia (>150), ipercolesterolemia, iperglicemia
(ulteriori elementi di rinforzo alla diagnosi)
Diagnosi ematica, comunque, non sufficiente sensibile ma dato utile al sospetto
per l’approfondimento (ecografia)

Ematica, escludere:
Anti-HCV e HBsAg
Ipersideremia (a volte presente non come causa ma come
conseguenza)
TSH
Autoanticorpi (ANA, AMA, ASMA)
Altri esami in base al caso specifico

HOMA INDEX (Homeostasis Model Assessment):
Le formule per il calcolo del HOMA Index a seconda dell'unità di misura sono le seguenti:
Valore della glicemia (mg/100ml) X l'insulinemia (mUI/L)
___________________________________________
405
Valore della glicemia (mmol/L) moltiplicata X l'insulinemia (mUI/L)
__________________________________________
22.5
Valori normali: 0.22 – 2.5
L'indice HOMA evidenzia precocemente la resistenza-insulinica

Strategie preventive e il trattamento nutrizionale
INSULINA
POCA TROPPA
Iper-insulinemia genera, un aumento della quantità degli acidi grassi liberi per
eccesso di glucosio in circolo:
-accumulo a livello del tessuto adiposo e quindi aumento di peso prevalentemente
a livello centrale (viscerale).

Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223

IR and signaling in metabolic syndrome
Christian Rask-Madsen, and C. Ronald Kahn Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 2012;32:2052-2059

Caratteristiche fisiche e cliniche dei soggetti insulino-resistenti :
•Obesità, sovrappeso
•Accumulo di grasso in eccesso soprattutto sul ventre e sulle cosce, braccia,
•Viso tondo e gonfio
•Pelle secca con pieghe
•Affaticamento
•Sonnolenza
•Attacchi di fame, voglia di zuccheri e dolci
•Sete
•Gonfiore e problemi digestivi

Cause di NAFLD:
60
Journal of Hepatology 2015 vol. 62

Trattamento, punti essenziali:
- Riduzione del peso:
con una dieta mediterranea a carico glicemico controllato, con basse
fluttuazioni insuliniche giornaliere più eventuali diete oloproteiche.
- Riduzione dell'insulino-resistenza e dell’infiammazione:
con l’integrazione di sostanze con proprietà insulino e glicemico
modulanti, integrazione di sostanze modulanti l’infiammazione
- Protezione del fegato:
con l’integrazione di sostanze detossificanti ed epatoprotettive.
- Attività fisica:
Attività aerobica e di endurance, al fine di attivare i processi metabolici e
la funzionalità mitocondriale, attività muscolare generalizzata e trofica
se scarsa la massa muscolare, laddove lo stile di vita del paziente lo
consenta.
Attività che non generi distress.

In summary, based upon the review of the available evidence, we offer
the following recommendations to the clinicians and the patients
suffering from NAFLD or those who are at risk of NAFLD. There is
good quality evidence to support that regular exercise is beneficial in
reducing the risk of NAFLD. In addition, both aerobic and resistance
training regimen are equally effective in reducing liver fat in individuals
with NAFLD even in the absence of weight loss. There are no data to
support that exercise alone without weight loss can improve or reverse
NASH. Hence, lifestyle interventions utilizing both exercise and caloric
restriction inducing weight loss (loosing approximately 5–10% of body
weight) are needed to improve NASH.

Riduzione del peso con:
la prescrizione di un regime alimentare mediterraneo a carico glicemico controllato.

Principi fondamentali della dieta (modulazione dell’insulina, riduzione del
carico di grassi, riduzione dell’infiammazione)
-Alimentazione come stile alimentare quotidiano di tipo mediterraneo
-Alimentazione con 3 giorni di scarico dei carboidrati
-Alimentazione con combinazioni corrette dei piatti al fine di ridurre il carico
glicemico quando è presente il carboidrato (verdure-primo-secondo, verdure-
secondo-primo)
-Alimentazione con rotazione degli alimenti di uso comune (azione modulatrice la
risposta di tolleranza immunitaria)
-Alimentazione con 5 pasti giornalieri, di cui due spuntini metà mattina e metà
pomeriggio (spinta metabolica, riduzione della fame ai pasti)

Published preliminary clinical trials
The therapeutic effect of LCn-3 PUFAs was initially
demonstrated in three studies: two studies with
NAFLD patients and one study with NASH patients. A
reduction in hepatic steatosis was demonstrated by
imaging studies, increased insulin sensitivity,
improvement in serum liver function, and an absence
of bleeding in patients with advanced hepatic fibrosis.
LCn-3 PUFA supplementation is a promising and
attractive treatment approach in NAFLD/NASH
patients, particularly since it affects different points of
the physiopathologic cascade in the liver.

Modificata da Carpentier YA, Portois L e Malaisse WJ. n–3 Fatty acids and the metabolic syndrome. Am J Clin Nutr 2006; 83(S6): S1499- S1504
Effetti metabolici degli omega 3

Gli omega 3

Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: vitamina D

Vitamina D
Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: vitamina D

Berberina e suoi effetti metabolici
Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: berberina

Ni Y, Liu A, Gao Y, Wang W. Song Y et al (1995)
Therapeutic effect of berberine on 60 patients with non-insulin dependent diabetes
mellitus and experimental research Chinese J Integ Med 1(2) 91-95
Kong W, Wei J. Abidi P, Lin M, Inaba S et al (2004)
Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through uni- que mechanism
distinct from statins
Nat Med 10(12) 1344-1351
Lee YS, Kim WS, Kim EH, Yoon MI, Kim J (2006)
Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with
beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states
Diabetes 55(8) 2256-2264
Kong W, Wei J, Zuo Z, Wang Y, Song D et al (2008) Combination of simvastatin with
berberine improves the lipid-lowering efficacy
Metabolisrn 57(8) 1029-1037
Punitha ISR, Shirwaikar A (2005)
Antidiabetic activity of berberine in induced type 2 diabetic rats
Diabetologica Croatica 34 117-128
Lee S, Lim HJ, Park JH, Lee KS, Jang Y, Park HY (2007)
Berberine induced LDLR up-regulation involves JNK pathway
Biochem Biophys Res Commun 362 853-857 22 Yin J, Xing H, Ye J (2008)
Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus
Metabolism 57(8) 712-717
Pan GY, Wang GJ, Liu XD, Fawcett JP, Xie YY (2002)
The involvement of P-glycoprotein in berberine absorption
Pharmacol Toxicol 91(4) 193-197 24 Zhou S, Lim LY, Chowbay B (2004)
Herbal modulation of P-glycoprotein Drug Metab Rev 36(1) 57-104
Berberina e suoi effetti metabolici (ipogliceminzzante e ipolipidemizzante)
Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: la berberina

Vitamina A (palmitato di retinile)
Vitamina B1 (tiamina cloridrato)
Vitamina B2 (riboflavina)
Vitamina B3 (niacinamide, niacina)
Vitamina B5 (pantotenato di calcio)
Vitamina B6 (cloridrato di piridossina)
Vitamina B12 (cianocobalamina)
Vitamina C (ascorbato di
magnesio)Vitamina D (colecalciferolo)
Vitamina E (acetato di D-alfa-tocoferile)
Biotina
Acido folico
Rame (citrato di rame)
Manganese (citrato di manganese
Molibdeno (molibdato di sodio)
Selenio (selenometionina
Zinco (citrato di zinco)
Estratto di carciofo (Cynara scolymus)
Estratto di foglie di tè verde (Camellia
sinensis)
Estratto di semi di cardo mariano (Silybum
marianum)
Estratto di melagrana (Punica granatum)
Estratto di foglie di crescione (Nasturtium
officinale)
Colina
Acido alfalipoico
L-cisteina HC
L-glutatione
L-glicina
L-lisina HCl
L-treonina
Citrato di potassio
Taurina
Solfato di sodio
- Azione su Fase I, nel corso della quale le sostanze liposolubili
(non eliminabili tramite urina o bile) vengono trasformate in
metaboliti intermedi (per effetto di numerosi citocromi P450).
- Azione su Fase II, nella quale i metaboliti intermedi reattivi
vengono legati (fase di coniugazione) a molecole idrosolubili
(solfato, acido glucuronico, glutatione).
- Azione su fase III (processo di detossicazione corrisponde tra
l'altro all'eliminazione delle sostanze divenute idrosolubili con le
urine)
- Azione sui metaboliti intermedi (radicali liberi)
- Azione anti-colestatica
- Riduzione della deposito di grassi epatici (colina)
Vitamina E – azione anti-perossidazione
Strategie preventive e il trattamento nutrizionale del fegato

Strategie preventive e il trattamento nutrizionale del fegato

Strategie preventive e il trattamento nutrizionale dell’intestino
per 100 g %AGR*
Inulina arricchita di oligofruttosio
Lactobacillus acidophilus NCFM (9 miliardi di batteri vivi e vitali)
Bififobacterium lactis Bi-07 (1 miliardo di batteri vivi e vitali)
L-Glutammina 1500 mg
Vitamina A 600 µg
Vitamina B1 0,825 mg
Vitamina B2 1,05 mg
Vitamina B3 12 mg
Vitamina B5 4,5 mg
Vitamina B6 1,05 mg
Vitamina B12 1,88 µg
Vitamina C 60 mg
Vitamina D 7,50 µg
Vitamina E 9 mg
Biotina 37,5 µg
Acido folico 100 µg
Calcio 200 mg
Cromo 30 µg
Iodio 112,5 µg
Magnesio 93,75 mg
Manganese 1,50 mg
Molibdeno 37,5 µg
Selenio 41,25 µg
Zinco 7,50 mg
Estratto di curcumina (di cui curcumina 95%) 30 mg
Acido alfalipoico 75 mg
Estratto di tè verde (di cui polifenoli 30%) 30 mg
Altri ingredienti: maltodestrine, aromi, acido citrico, biossido di
silicio, cloruro di potassio, xantano, gomma di cellulosa,
carragene, glicosidi steviolici .

77
Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,
Probiotici, TLR e NAFLD
World J Gastroenterol. 2014 Jun 21;20(23):7381-91 “Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease”

Curcuma per la sua azione anti-infiammatoria
Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: Curcuma
Curcuma longa
Zenzero officinale
Vitamin C
Vitamin D

Risultati dopo dieta e trattamento integrato: HOMA index
Prima visita Controllo a 3 mesi Controllo 6 mesi
Pazienti Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI
Pz 1 101 16,4 6 4,09 110 35,95 90 7,5 5,6 1,67 96 31,37 92 5,5 5,4 1,25 85 27,78
Pz 2 200 16,1 8,2 7,95 148 44,18 89 9,32 6,2 2,05 124 37,01 87 5,3 5,3 1,14 112 33,43
Pz 3 93 24,8 6,2 5,69 119 38,89 106 17,6 6 4,61 108 35,29 106 17,6 6 4,61 97 31,7
Pz 4 102 23,3 6,3 5,87 118 32,33 99 11,7 6 2,86 100 27,4 99 11,7 6 2,86 94 25,75
Pz 5 101 15,9 6 3,97 145 56,64 96 11,6 5,4 2,75 138 53,91 96 11,6 5,4 2,75 128 50
Pz 6 117 18 6,8 5,2 72 28,13 105 10,4 5,9 2,7 66 25,78 105 10,4 5,9 2,7 62 24,22
Pz 7 115 22,5 6,5 6,39 102 38,93 101 12,5 6 3,12 93 35,5 97 7,5 5,5 1,8 85 32,44
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1 2 3 4 5 6 7
HOMAindex
Pazienti
Prima visita
3 mesi
6 mesi

0
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20
30
40
50
60
1 2 3 4 5 6 7
BMI
Pazienti
Prima visita
3 mesi
6 mesi
Prima visita Controllo a 3 mesi Controllo 6 mesi
Pazienti Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI
Pz 1 101 16,4 6 4,09 110 35,95 90 7,5 5,6 1,67 96 31,37 92 5,5 5,4 1,25 85 27,78
Pz 2 200 16,1 8,2 7,95 148 44,18 89 9,32 6,2 2,05 124 37,01 87 5,3 5,3 1,14 112 33,43
Pz 3 93 24,8 6,2 5,69 119 38,89 106 17,6 6 4,61 108 35,29 106 17,6 6 4,61 97 31,7
Pz 4 102 23,3 6,3 5,87 118 32,33 99 11,7 6 2,86 100 27,4 99 11,7 6 2,86 94 25,75
Pz 5 101 15,9 6 3,97 145 56,64 96 11,6 5,4 2,75 138 53,91 96 11,6 5,4 2,75 128 50
Pz 6 117 18 6,8 5,2 72 28,13 105 10,4 5,9 2,7 66 25,78 105 10,4 5,9 2,7 62 24,22
Pz 7 115 22,5 6,5 6,39 102 38,93 101 12,5 6 3,12 93 35,5 97 7,5 5,5 1,8 85 32,44
Risultati dopo dieta e trattamento integrato: BMI

Conclusioni
Abbiamo:
Definito la steatosi e in particolare la NAFLD
Visto l’epidemiologia
Le cause e la patogenesi
Il ruolo dell’ecosistema intestinale
Le complicanze della NAFLD
Le strategie preventive e di trattamento

Dott. Enrico Bevacqua
dottor@bevacqua.cc
Grazie!!!

Dismetabolismo nutrizione ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica

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