O documento descreve as principais vias de sinalização envolvidas no desenvolvimento embrionário, incluindo morfógenos, Notch/Delta, fatores de transcrição e receptores tirosina quinases. Problemas nessas vias podem causar defeitos congênitos, e exemplos dessas vias e seus papéis no desenvolvimento são fornecidos.

1. Vias de Sinalização do
Desenvolvimento

2. ➔ O que são “Vias de Sinalização”?
Durante o processo de desenvolvimento
embrionário, células indiferenciadas se
diferenciam e se organizam a estruturas
complexas graças à vias intrínsecas e extrínsecas
responsáveis pelo desenvolvimento correto.
São as Vias de Sinalização.
Problemas nestas vias podem gerar alterações e
defeitos ao nascimento.

3. A diferenciação é regulada
através de grupos restritos:
1. Morfógenos;
2. Notch/Delta;
3. Fatores de transcrição;
4. Receptores tirosina quinases
(RTKs).

4. 1. Morfógenos ● Especificam que tipo celular será gerado em
um sítio anatômico específico;
● Dirigem a migração das células e os
processos para o seu destino final;
● Muitos deles são encontrados em gradientes
de concentração do embrião.

5. Ácido Retinóico
● Forma bioativa da vitamina A;
● Regula funções de vitaminas requeridas para
o crescimento e desenvolvimento;
● Serve como um sinalizador molecular que
guia o desenvolvimento posterior.

6. No excesso: formação de um eixo
corporal mais truncado onde as
estruturas tomam uma posição
mais “posterior”.
Na falta: formação de estruturas
mais anteriorizadas.

7. 1.1. Fator de Crescimento
Transformante Beta (TGF-β)
● Contribuem para o estabelecimento do
padrão dorsoventral, de destinos
celulares e da formação de órgãos
específicos que incluem sistema
nervoso, rins, esqueleto e sangue.
● Suas ligações com complexos
heterotetramétricos resulta em eventos
de sinalização intracelular.

8. Quando os ligantes de TGF-β se ligam
ao seu receptor tipo II ligado à
membrana, um receptor tipo I é recrutado
e transfosforilado, e seu domínio quinase
é ativado, fosforilando subsequentemente
proteínas Smad associadas a receptores
(R-Smads).
Classes das proteínas Smad:
1. Ativadas por receptor (R-Smads, Smads 1-3, 5, 8)
2. Co-fatores (co-Smads, Smad4)
3. Smads inibidoras (I-Smads, Smad6, Smad7).

9. Em caso de mau funcionamento, pode originar:
● Reações alérgicas;
● Síndrome de Loeys-Dietz;
● Síndrome de Marfan.

10. 1.2. Via Hedgehog
● Morfógenos essenciais para a
padronização inicial, migração e
diferenciação celular de muitos tipos
celulares, órgãos e sistemas.
● Sonic Hedgehog, Desert Hedgehog e
Indian Hedgehog são alguns dos
morfógenos secretados.

11. Em caso de mau funcionamento, pode provocar:
● Carcinoma de células basais.

12. 1.3. Via Wnt/β Catenina
● Controla diversos processos durante o
desenvolvimento, incluindo o estabelecimento
da polaridade celular, proliferação, apoptose,
especificação do destino celular e migração.
● A sinalização Wnt é um processo muito
complexo, e três vias de sinalização já foram
elucidadas, mas apenas a via clássica via
dependente de β catenina é discutida aqui.
Seu mecanismo consiste na
ligação de moléculas Wnt
aos receptores Frizzled,
que, junto às proteínas Dvl
(Disheveled), serão
responsáveis pela cascata
da sinalização celular.

14. Em caso de mau funcionamento, pode provocar:
● Alguns tipos de câncer;
● Síndrome de Williams-Beuren;
● Síndrome osteoporose-pseudoglioma.

15. 2. Notch/Delta
Notch é um receptor localizado na
membrana celular que, quando ativado, faz
a célula produzir proteínas que inibem a
própria diferenciação ou a fazem seguir um
caminho de desenvolvimento diferente da
célula que a inibiu.

16. Funções:
● Na mosca: controla a produção de neurônios, atua na formação de músculos,
revestimento do intestino, sistema excretor, traqueia, olho e outros órgãos
sensoriais.
● Nos vertebrados: atua no equilíbrio de neurônios e de células não-neuronais
no SNC, no revestimento do intestino, das células endócrinas e exócrinas do
pâncreas e células sensoriais e auxiliares em diversos órgãos sensoriais.

17. Inibição lateral:
● A sinalização ocorre na dependência do
contato célula-célula;
● O receptor Notch é ativado por um
ligante chamado delta;
● Quanto maior a expressão do ligante
Delta por uma célula, maior sua
capacidade de impedir que células
adjacentes se desenvolvam da mesma
forma e ao mesmo tempo;
● A inibição lateral ocorre de maneira
competitiva.

18. 3. Fatores de Transcrição
Responsáveis por se ligar a
sequências específicas de DNA que
caracterizem o local de início da
transcrição e recrutar a RNA
polimerase a esses sítios.

19. As HISTONAS são proteínas nucleares
carregadas positivamente, em volta
das quais o DNA genômico está
firmemente enovelado no núcleo.
Acetilação
Histona acetil transferase (adiciona grupos cetil)
Histona deacetilase (remove resíduos acetil)

20. Em caso de mau funcionamento, pode provocar:
● Síndrome de Rett;
● Síndrome de Rubinstein-Taybi;
● Alfa-talassemia/retardo mental ligado ao X.
remodelamento da cromatina

21. ➔ Exemplos de proteínas da
família:
3.1. Hox/Homeobox;
3.2. Pax;
3.3. HLHb.

22. 3.1. Hox/Homeobox
Descobertas inicialmente na Drosophila melanogaster.
Em humanos, a ordem dos genes Hox ao longo do
eixo AP e a sua localização cromossômica são
conservados.
Os Hox se organizam em uma ordem específica,
associada ao local onde se expressam.
Possuem uma sequência de 180 pares de bases,
Homeobox, que codificam homeodomínios de 60
aminoácidos compostos por três alfa-hélices.

23. Todos os Pax contêm motivos
conservados bipartidos de ligação ao
DNA denominados Pax (ou pareados),
e alguns membros também contêm
um homeodomínio.
As proteínas PAX podem ativar e
reprimir a transcrição de genes-alvo.
3.2. Genes Pax
A síndrome de Waardenburg tipo I é
resultado da mutação no gene PAX3.

24. Os genes HLHb são uma classe de
fatores de transcrição que regulam
a determinação do destino celular e
a diferenciação em diferentes
tecidos durante o desenvolvimento.
Elas contêm uma região de ligação
ao DNA básica que é seguida por
duas alfa hélices separadas por
uma alça.
3.3. Fatores de Transcrição Hélice-
Alça-Hélice Básicos (HLHb)
Os genes HLHb são cruciais para o
desenvolvimento de músculos
(MyoD/Miogenina) e neurônios
(NeuroD/Neurogenina) em humanos

25. 4. Receptores tirosina
quinases (RTKs)
Fatores de crescimento irão se ligar às RTKs (receptores),
mediante três domínios: (1) um domínio extracelular de ligação,
(2) um domínio transmembrana e (3) um domínio quinase
intracelular.
Quando os receptores são ativados, inicia-se o processo de
dimerização. A transfosforilação é necessária para ativar
completamente os receptores, que então iniciam uma cascata
intracelular de sinalização

27. A mutação no domínio quinase do receptor 3 do VEGF
(VEGFR-3) causa a doença de Milroy:
Doença linfática herdada de forma
autossômica dominante.

28. REFERÊNCIAS:
MOORE, K.L.; PERSAUD, T.V.N. Embriologia Clínica. 8. ed. Rio de Janeiro:
Elsevier Editora Ltda, 2008. p. 500-507.
Marianne Gomes;
Mayara Lúcia;
Myllenne Abreu;
Suzanna Maria.