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Farmacologia de los aines

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Farmacologia de los aines

  1. 1.   INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA: COX-1 Y COX-2. (Enzima sintetasa de PgG y PgH)  Sustrato: ÁCIDO ARAQUIDÓNICO MECANISMO DE ACCIÓN
  2. 2.   Reacción a un estímulo nocivo. Infección, isquemia, agentes físicos.  Macroscopicamente  calor, rubor, dolor y tumefacción.  3 FASES:  AGUDA: Vasodilatación transitoria. Aumento de permeabilidad vascular.  SUBAGUDA: Infiltración celular.  CRÓNICA: Proliferación, degeneración fibrosis. INFLAMACIÓN
  3. 3.   Mediadores:  Moléculas de adherencia: ICAM, VCAM, Selectinas E, P, L.  Agentes Quimiotácticos: C5a, FAP, LtB4.  Citoquinas: IL-1, TNF, IL-2, IL-6, IL-8, GM-CSF.  Inmunosupresores: TGF, IL-10, IFN.  Mediadores Agudos: Histamina, Serotonina, Bradicinina, Pg, Lt.  Mediadores Crónicos: IL-1, IL-2, IL-3, TNF, IFN, PDGF. INFLAMACIÓN
  4. 4. 1. ANTIINFLAMATORIO 2. ANTIPIRÉTICO 3. ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO 4. ANALGÉSICO 5. ANTIREUMÁTICO EFECTOS TERAPÉUTICOS
  5. 5. INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA COX-1: (Constitutiva) presente en todos los tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI. COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamación. Adicionalmente:   RL y superóxido 2. Inhiben las moléculas de adherencia, quimiotáxis y síntesis de citoquinas.   producción citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT) 4. Interfiere eventos cell mediados por Ca++ 5. Modifican actividad fagocitaria 1. MECANISMO DE ACCIÓN. Antiinflamatorio
  6. 6.
  7. 7.  Cascada del ácido araquidónico AGREGANTE PLAQUETARIO CITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACAL TXA2/PGI2 PROTROMBÓTICA Suprime Activación plaquetaria
  8. 8.  EICOSANOIDES: ACCIONES INFLAMACIÓN PG Y LT favorecen la liberación mediante vasodilatación, quimiotaxis, aumenta la permeabilidad vascular PLAQUETAS COX-1 PGI2  antiagregante plaquetario TXA2  proagregante plaquetario SNC y periférico PGE2  fiebre (AMPc) PGE2, PGI2, LTR4  ▲ sensibilidad al dolor en terminales Gástrico PGE, PGI2  vasodilatación, ▲ moco y HCO3,  HCEL y pepsina TXA2, LTC4  ulcerogénesis Renal PGI2, PGE2, PGD2  vasodilatación  ▲ FSR  diuresis TXA2, PGF2a  vasoconstricción   FSR  retención Utero PGF2a contracción uterina (dismenorrea) PG  contracción del útero grávido (parto)
  9. 9. 2. MECANISMO ANTIPIRÉTICO Citocinas: IL-1, IL-6, interferones α y β, TNF-α   sintesis de PGE2 periventriculares cerebrales  AMPc  Estimula el hipotálamo para  temperatura corporal  FIEBRE 3. MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBÓTICA CARDIOPROTECTOR: Aspirina  unión irreversible a las plaquetas. Inhibe la formación de TxA2. Efecto acumulativo con dosis repetida. 8 – 12 días en recuperarse. (t1/2 de las plaquetas).
  10. 10. DOLOR TNF-α, IL-1, IL-8 Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P  umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C 3. MECANISMO DE ACCIÓN ANALGÉSICA
  11. 11. A nivel celular ( Periférico): Interfieren con la activación de neutrófilos ( quimiotaxis y agregación) Estimulación de la vía Oxido Nitrico- GMPc: desensibilización de nociceptores Bloqueo de citoquinas Disminución de la expresión de canales iónicos sensibles al Ph A nivel Central: Inhibición de sintesis de Pgs: inhibe procesamiento de los mensajes nociceptivos Interfiere receptores sustancia P ( medular) Activa vías supraespinales inhibitorias MECANISMO DE ACCIÓN Analgésico
  12. 12. DISMINUCIÓN O PREVENCION DE LA ACTIVIDAD SENSIBILIZADORA DE MEDIADORES INFLAMATORIOS Inhibición de la sintesis de Pgs inducida por estos mediadores Prevención de la sensibilización periférica de receptores nociceptivos Mantenimiento del umbral fisiológico Acción antiálgica/ anti- hiperalgésica periférica Acción antinociceptiva central Analgesia en dolores inflamatorios agudos o crónicos MECANISMO DE ACCIÓN Analgésico
  13. 13.   Ácidos orgánicos débiles.  Buena absorción VO.  Alta unión a Proteínas plasmáticas (80–90%)  Concentración máxima en plasma 1 – 4 h.  Metabolismo hepático CITp450.  Excreción renal: Filtración y secreción tubular. IMPORTANTE: Ajuste de dosis IR, hepatopatías, coagulopatías. FARMACOCINÉTICA. FARMACODINAMIA
  14. 14.  Uso concomitante con otros Aines, aspirina, glucorticoides: aumento del riesgo de lesiones GI.  Warfarina (Potencian sus efectos)  Compiten por UPP  desplazan drogas como: Warfarina, Metrotexato, Hipoglicemiantes orales, otros Aines, ajustar dosis para evitar efectos tóxicos  Antagonizan efectos natriuréticos y antihipertensivos de: diuréticos tiazídicos, furosemida, IECA, B-bloqueantes y otros. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
  15. 15. Gastrointestinales EFECTO LOCAL DIRECTO: AINES: quedan atrapados en cell GI  Desacoplan fosforilación oxidativa, disminuye la síntesis de ATP, alteración de la permeabilidad, retrodifusión de protones EFECTO SISTÉMICO INDIRECTO: inhibición de COX-1  disminuye PGI2, PGE2  vasoconstricción, disminuye moco y HCO3 y aumenta HCL y pepsina. AMBOS daño a la mucosa, GASTRITIS  ULCERAS  HEMORRAGIAS O PERFORACION: Dolor abdominal, Nausea/anorexia, Diarrea. INCIDENCIA: • Pirosis 15-25 % • Ulceras gástricas y duodenales 5-15% • Riesgo de complicaciones (II, perfonación) es bajo 1-5%/año Prevención: 1. AINES menos gastrolesivos (ibuprofeno, diclofenac, inhibidores selectivos) 2. Protección omeprazol y misoprostol. EFECTOS ADVERSOS
  16. 16. Renales 1. Retención de Na y agua  Edema, Hiperpotasemia 2. Reducción de la función renal o IR: agravan función renal en pacientes con nefropatías. - Estados de perfusión renal disminuida: ICC; hipotensión, CH con ascitis -Glomerulonefritis -Ancianos en tto con IECA o diureticos de asa (disminución eficacia de los diuréticos y antihipertensores) 3. Nefropatía analgésica (solo mejora con la retirada de AINES): Nefritis intersticial y necrosis tubular. Riesgo alto: fenoprofeno, indometacina, Riesgo medio: naproxeno- ibuprofeno, slindaco –diclofenaco, oxicam Riesgo alto: paracetamol. SNC Cefalalgia, Vértigo / mareo, Confusión Disminución umbral de convulsiones Depresión Hiperventilación ( salicilatos) EFECTOS ADVERSOS
  17. 17. Plaquetas Inhibición de la agregación plaquetaria Aumento del riesgo de hematomas y hemorragias Utero Prolongación de la gestación, Riesgo de hemorragias Vasos Cierre de conducto arterioso Hipersensibilidad Alérgicas: (raras) -Angioedema, Rinitis / urticaria generalizada, edema laríngeo, asma bronquial y shock anafliáctico. Pseudoalérgicas (>frec) -Rinorrea, vasodilatación arterial y asma bronquial -Cualquier AINES, sensibilidad individual especial Dérmicas leves (hasta 10%) Prurito, erupciones cutáneas Dérmicas graves: SSJ, púrpura, fotodermatitis. Hematológicas Frecuencia baja, pero gravedad considerable: Anemia aplásica, Agranulocitosis En Px con déficit de G6PD  anemia hemolítica EFECTOS ADVERSOS
  18. 18. CLASIFICACIÓN
  19. 19. 1. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE) < 5 horas 5 –15 horas > 15 horas 1. Ácido acetil salicílico 2. Acetaminofen 3. Ibuprofen 4. Diclofenac 5. Ácido Mefenámico 6. Ketoprofeno 7. Indometacina 8. Nimesulide 1. Diflunisal 2. Flurbiprofen 3. Naproxeno 4. Sulindac 5. Calecoxib 6. Metamizol 1. Piroxicam 2. Tenoxicam 3. Nuevos AINES 4. Oxicanos 5. Rofecoxib 2. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA Analgésicos pero insignificante antiinflamatorio Analgésicos y antiinflamatorios moderados Analgésicos y antiinflamatorios potentes 1. Paracetamol 1.Derivados de ác propiónico: ibuprofeno 2.Derivados de ác antranílico: mefenámico 3.Derivados de ác arilacético: diclofenac 1.Salicilatos 2.Derivados de pirazolonas: dipirona 3.Derivados indólicos: etodolac 4.Indometacina 3. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU ACCIÓN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COX Inhibidores no selectivos Inhibidores Selectivos COX-2 – Nuevos AINES 1. Derivados de ácido salicílico 2. Paracetamol 3. Derivados áceticos 4. Derivados de ácido propiónico 5. Derivados de ácido antranílico (fenamatos) 6. Derivados enólicos Coxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib Nimesulide Meloxicam / Diclofenaco Etodolac Selectividad exclusiva: Celecoxib, Rofecoxib Selectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco
  20. 20. 4. Según su composición. A-Derivados de ácidos carboxílicos 2-Acéticos (fenilacético) Diclofenac (Carbo y heterocíclicos) Indometacina Sulindac Tolmetin Ketorolac 3-Propiónicos Derivados del ac propiónico Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Flubiprofeno 1-Salicílicos Aspirina Diflunisal Salicilato de sodio 4-Fenámicos (fenamatos) Derivados del ác. antranílico Ácido Mefenámico Ácido Meclofenámico Ácido Flufenámico Acido Tolfenámico B-Derivados de ácidos enólicos 2-Oxicanos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Sudoxicam 1-Pirazolonas Fenilbutazona Oxifenbutazona Dipirona
  21. 21.   Acetaminofén (no anti-inflamatorio)  Paracetamol C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles) Sulfonanilida: Nimesulide Coxíbicos: Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia) Celecoxib ( Celebrex, Coabib) Valdecoxib Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib Ácido indolacético: Etodolac D- Inhibidores de la COX 2 4. Según su composición.
  22. 22.   IBUPROFENO  NAPROXENO  KETOPROFENO  FLUBIPROFENO  OXAPROZIN DERIVADOS PROPIÓNICOS
  23. 23.   GENERALIDADES  Inhibidores no selectivos de la COX.  Alteran la actividad plaquetaria  hemorragia.  Mejor tolerados que los otros AINES.  USOS CLÍNICOS:  Dismenorrea primaria (Ibuprofeno).  Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota.  Bursitis y tendinitis.  Cefalea.  Dolor postoperatorio (Ketoprofeno). DERIVADOS PROPIÓNICOS
  24. 24.   ÁCIDO MEFENÁMICO  ÁCIDO MECLOFENÁMICO  ÁCIDO FLUFENÁMICO  ÁCIDO TOLFENÁMICO DERIVADOS FENÁMICOS
  25. 25.  B. DERIVADOS ENÓLICOS 2-Oxicanos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Sudoxicam 1-Pirazolonas Fenilbutazona Oxifenbutazona Dipirona
  26. 26.   Acetaminofén (no anti-inflamatorio)  Paracetamol C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles) Sulfonanilida: Nimesulide Coxíbicos: Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia) Celecoxib ( Celebrex, Coabib) Valdecoxib Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib Ácido indolacético: Etodolac D- Inhibidores de la COX 2
  27. 27.   SULFONALIDA  NIMESULIDE  ÁCIDO INDOLACÉTICO  ETODOLAC  COXÍBICOS  ROFECOXIB  CELECOXIB  VALDECOXIB  PARECOXIB  LUMIRACOXIB D. INHIBIDORES DE LA COX-2
  28. 28.
  29. 29.   Katzung Bertram G. “ Farmacología básica y clínica” 11 a. Edición. M.c. Graw Hill  Velázquez; P. Lorenzo; Farmacología Básica y clínica 18ª Edición; Buenos Aires Argentina; Ed Médica Panamericana; 2008 BIBLIOGRAFIA

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