La natamicina es más efectiva en un pH entre 5 y 7, y su eficacia disminuye a temperaturas extremas (por encima de 50°C durante más de 24 horas o por debajo de 4) o exposición continua a la luz UV. Otros factores como la presencia de bacterias, virus, protozoos u otros químicos como cloro o peróxidos también pueden degradar la natamicina y reducir su efectividad.