Se ha denunciado esta presentación.
Utilizamos tu perfil de LinkedIn y tus datos de actividad para personalizar los anuncios y mostrarte publicidad más relevante. Puedes cambiar tus preferencias de publicidad en cualquier momento.
MALFORMACIONES
CEREBRALES
Dra. Ma. Lourdes González.              Servicio de Genética.
Instituto Nacional de Neurología y...
HOLOPROSENCEFALIA
Holoprosencefalia
   Alobar: cerebro pequeño con un solo
    ventrículo, sin división interhemisférica.
     El tálamo y...
   Semilobar: lóbulos cerebrales rudimentarios
     Lacisura interhemisférica no esta completa pero
      puede estar pr...
   Lobar: lóbulos bien formados y de tamaño normal.
       Bulbo y tractos olfatorios hipoplásicos
       Cuerpo callos...
Carácterísticas faciales.
   Presente en al menos 80% de los casos de
    HPS.
   Predice las estructuras cerebrales en ...
   Alobar
     Ciclopia:  variante mas extrema, estructura ocular
      central única con arrinia y proboscis
     Etmo...
   Semilobar
     Labio hendido bilateral
     Puente nasal aplanado

     Ausencia de septum nasal

     Hendidura m...
   Lobar
     Labio hendido bilateral con premaxila
     Hipotelorismo

     Nariz aplanada

     Coloboma de iris
   Microformas
     Microcefalia
     Incisivo superior central único
     Hipotelorismo
     Anosmia / Hiposmia
    ...
   La supervivencia correlaciona con la facies:
     Ciclopia,etmocefalia y cebocefalia 50%
      sobreviven 1 dia.
    ...
Factores ambientales.
   Diabetes materna
   Alcoholismo materno
   Exposición prenatal a ácido retinoico e
    inhibid...
Riesgo de recurrencia
   Examinar a los familiares
       En  búsqueda de anosmia o hiposmia, hipotelorismo,
        mic...
Genética
•Al menos 11 genes conocidos con patrón de herencia AD.
•Explican aproximadamente el 28% de los casos de HPE.
•De...
Alteraciones temporales o espaciales:
         Durante etapas tempranas (gastrulación y plegamiento de la cabeza)
7 a 9 s...
Genética




Nodal: regula la formación de la estría primitiva.
Antagonistas BMP: durante y después de la gastrulación e...
SHH.
7q36
17% de los casos familiares.
3.7% de los esporádicos.

Gran variabilidad fenotípica: desde microformas hasta HPS...
ZIC2
13q32
Deleciones /inserciones
Amplificación de tracto de poliA.
5% familiar, 2% esporádicos. Hasta 9% de todos los ca...
SIX3:
Fenotipo muy severo
Generalmente alobar
TGIF:
HPS y pacientes con hipotelorismo y
microcefalia.
PTCH:
Proteína transmembrana para la que SHH es ligando.
Fenotipo variable HPS y HPS like.
GLI2:
Parte de la vía de SHH
HPS asociada a panhipopituitarismo.
FAST1:
-Defectos de línea media: HPS
- Defectos laterales: cardiopatías congénitas
* ALTERACIONES EN PROLIFERACIÓN
CELULAR. (Microcefalia)
* ALTERACIONES EN MIGRACIÓN
NEURONAL (Lisencefalia)
* ALTERACIONES...
MICROCEFALIA.
   Perímetro cefálico >3sd por debajo de la
    media para sexo y edad.
   Causas ambientales: infección congénita,
    ...
Microcefalia vera
   No se encuentra otra alteración patológica
    además de la disminución en el tamaño del
    cerebro...
   Patrón de herencia AR el más frecuente.
   6 loci: MCPH1 a 6
   MCPH1: microcefalina. Implicada en
    respuesta al ...
   MCPH3: CDK5RAP2
   MCPH6: CENPJ.
     Ambas  localizan en centómeros y se expresan en
     la zona perventricular du...
LISENCEFALIA
   Anormalidad estructural del cerebro donde hay un fallo
    en la migración neuronal entre las semanas 9 y 13 de la
   ...
Lisencefalia y Miller-Dieker
   La causa mas frecuente de lisencefalia es LIS1
    (17p13)
   Miller-Dieker:
       Mic...
Lisencefalia
   LIS 1 es la causa mas frecuente de lisencefalia
    clásica.
   Retraso del desarrollo profundo, la mayo...
   Deleciones de LIS1 en 90% de MDS y 40%
    lisencefalia clásica.
     Casi todas son de novo, riesgo de recurrencia
 ...
Lisencefalia ligada al X /
heterotopia subcortical en banda.
   Varones: Lisencefalia con RM severo,
    epilepsia resist...
La lisencefalia es mas severa posterior
en LIS1 y anterior en la ligada al X.
Genética
   DCX: doublecortin       Xq22
   Representa 38% de las heterotopias en banda
    esporádicas y 85 % de casos ...
   TUBA1A recientemente descrito.
   Representa 4% de los casos.
   Fenotipos: lisencefalia clásica, microcefalia
    c...
   Asesoramiento genético
     Mutaciones    en LIS1
       80% de novo
       20% translocaciones balanceadas

     ...
Lisencefalia con hipoplasia cerebelar.

   Reelina (RELN).
   Patrón AR
     Lareelina es un proteína secretada por las...
Migración celular, interacción con
microtúbulos.
TUBA1A es un componente de tubulina
(tipo de a tubulina específico de SNC...
Lisencefalia lig al X con alteración genital.

   Lisencefalia con agenesia de cuerpo calloso y
    genitales ambiguos.
...
Cobblestone dysplasia –
lissencefalia en adoquín.
   Displasia cortical caracterizada por
    desorganización en las capa...
Heterotopia periventricular ligada al X

   Masas de neuronas bien localizadas en
    localizaciones anormales
   DLX le...
Genética
   Gen de Filamina A (FLNA)
       83% de las mujeres con heterotopia familiar y
        19% de los casos espor...
Polimicrogiria
   Circunvoluciones numerosas y delgadas.
   Asociada a retraso mental que correlaciona
    con la extens...
Genética
   Polimicrogiria frontoparietal bilateral: gen
    GPR56 receptor acoplado a proteína G cuyo
    ligando no se ...
Esquisencefalia
   Hendidura completa de un hemsferio cerebral,
    la región suele presentar polimicrogiria
    alrededo...
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Malformaciones cerebrales
Próxima SlideShare
Cargando en…5
×

Malformaciones cerebrales

30.350 visualizaciones

Publicado el

Publicado en: Salud y medicina

Malformaciones cerebrales

  1. 1. MALFORMACIONES CEREBRALES Dra. Ma. Lourdes González. Servicio de Genética. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Abril 2010.
  2. 2. HOLOPROSENCEFALIA
  3. 3. Holoprosencefalia  Alobar: cerebro pequeño con un solo ventrículo, sin división interhemisférica.  El tálamo y el cuerpo estriado no están divididos  Los tractos y bulbos olfatorios y el cuerpo calloso siempre están ausentes.
  4. 4.  Semilobar: lóbulos cerebrales rudimentarios  Lacisura interhemisférica no esta completa pero puede estar presente en región posterior.  Ausencia de bulbo y tractos olfatorios  Cuerpo calloso no se distingue bien.
  5. 5.  Lobar: lóbulos bien formados y de tamaño normal.  Bulbo y tractos olfatorios hipoplásicos  Cuerpo calloso ausente, hipoplásico o normal.  Tálamos y cuerpo estriado no se separan por completo.  El extremo leve es la ausencia aislada de cuerpo calloso y la arrinencefalia (ausencia de tractos y bulbos olfatorios)
  6. 6. Carácterísticas faciales.  Presente en al menos 80% de los casos de HPS.  Predice las estructuras cerebrales en 80% de los casos:
  7. 7.  Alobar  Ciclopia: variante mas extrema, estructura ocular central única con arrinia y proboscis  Etmocefalia: ojos separados, hipotelorismo, arrinia y proboscis.  Cebocefalia: hipotelorismo con naríz con narina única en fondo ciego.  Hendidura media facial: hipotelorismo, naríz aplanada y hendidura media.
  8. 8.  Semilobar  Labio hendido bilateral  Puente nasal aplanado  Ausencia de septum nasal  Hendidura media facial  Hipotelorismo  Anoftalmia / Microftalmia
  9. 9.  Lobar  Labio hendido bilateral con premaxila  Hipotelorismo  Nariz aplanada  Coloboma de iris
  10. 10.  Microformas  Microcefalia  Incisivo superior central único  Hipotelorismo  Anosmia / Hiposmia  Coloboma de iris  Ausencia de frenillo labial superior  Hipoplasia medio facial  Nariz piriforme  Marcadores útiles en HPS AD
  11. 11.  La supervivencia correlaciona con la facies:  Ciclopia,etmocefalia y cebocefalia 50% sobreviven 1 dia.  Hendidura medio-facial, 50% sobreviven 4 a 5 meses.  Facies normal: 50% sobreviven 12 a 18 meses.
  12. 12. Factores ambientales.  Diabetes materna  Alcoholismo materno  Exposición prenatal a ácido retinoico e inhibidores de la síntesis de colesterol.  Genética + ambiente: “multi-hit model”.
  13. 13. Riesgo de recurrencia  Examinar a los familiares  En búsqueda de anosmia o hiposmia, hipotelorismo, microcefalia o incisivo central único.  Interrogar historia familiar e talla baja y endocrinopatías.  Casos no sindrómicos con patrón de herencia AD:  RR de 16 a 23% holoprosencefalia  RR para microformas 13%  RR total 35%  Casos esporádicos RR 6%.
  14. 14. Genética •Al menos 11 genes conocidos con patrón de herencia AD. •Explican aproximadamente el 28% de los casos de HPE. •De los pacientes con mutación: • 37% tienen HPE, 27% microformas, 36% asintomáticos.
  15. 15. Alteraciones temporales o espaciales: Durante etapas tempranas (gastrulación y plegamiento de la cabeza) 7 a 9 sdg suelen asociarse a HPS alobar. Durante o después del cierre del tubo neural en 9-10 sdg se asocian a HPS semilobar.
  16. 16. Genética Nodal: regula la formación de la estría primitiva. Antagonistas BMP: durante y después de la gastrulación es necesaria para la formación y mantenimiento de la placa precordal y la notocorda. Shh: hacia el final de la gastrulación actúa para separar el campo ocular único y activa genes para formación de línea media y cerebro frontal.
  17. 17. SHH. 7q36 17% de los casos familiares. 3.7% de los esporádicos. Gran variabilidad fenotípica: desde microformas hasta HPS alobar en la misma familia.
  18. 18. ZIC2 13q32 Deleciones /inserciones Amplificación de tracto de poliA. 5% familiar, 2% esporádicos. Hasta 9% de todos los casos de HPE. HPS alobar o semilobar Facies leve. Mejor supervivencia que niños con mutación en SHH con misma HPS pero facies mas afectada.
  19. 19. SIX3: Fenotipo muy severo Generalmente alobar
  20. 20. TGIF: HPS y pacientes con hipotelorismo y microcefalia.
  21. 21. PTCH: Proteína transmembrana para la que SHH es ligando. Fenotipo variable HPS y HPS like.
  22. 22. GLI2: Parte de la vía de SHH HPS asociada a panhipopituitarismo.
  23. 23. FAST1: -Defectos de línea media: HPS - Defectos laterales: cardiopatías congénitas
  24. 24. * ALTERACIONES EN PROLIFERACIÓN CELULAR. (Microcefalia) * ALTERACIONES EN MIGRACIÓN NEURONAL (Lisencefalia) * ALTERACIONES EN ORGANIZACIÓN CORTICAL (Polimicrogiria)
  25. 25. MICROCEFALIA.
  26. 26.  Perímetro cefálico >3sd por debajo de la media para sexo y edad.  Causas ambientales: infección congénita, exposición a teratógenos, hipoxia-isquemia.  Las causas genéticas generalmente se presentan con microcefalia congénita.
  27. 27. Microcefalia vera  No se encuentra otra alteración patológica además de la disminución en el tamaño del cerebro.  Microcefalia al nacimiento (severa, -4 a -12sd), DPM temprano normal, RM de severidad variable.
  28. 28.  Patrón de herencia AR el más frecuente.  6 loci: MCPH1 a 6  MCPH1: microcefalina. Implicada en respuesta al daño del DNA.  MCPH5: ASPM, localiza en el centrosoma mitótico, necesario para la estabilidad de microtúbulos. Expresado en zonas de cerebro con neurogénesis activa.  El mas frecuente (hasta 40% de los casos)  Ambas: Microcefalia con patrón simplificado de circunvoluciones.
  29. 29.  MCPH3: CDK5RAP2  MCPH6: CENPJ.  Ambas localizan en centómeros y se expresan en la zona perventricular durante la neurogénesis.  Existe una forma AD de microcefalia que no presenta RM,sin embargo no se conoce aun la causa.  RR de microcefalias aisladas aprox. 19% y riesgo de RM en hermanos es de 6%.
  30. 30. LISENCEFALIA
  31. 31.  Anormalidad estructural del cerebro donde hay un fallo en la migración neuronal entre las semanas 9 y 13 de la gestación resulta en severa desorganización de la corteza cerebral.  Disminución o ausencia de los giros o circunvoluciones cerebrales.  Clásica – tipo I: corteza cerebral muy engrosada con 4 capas neuronales en lugar de 6.  “Cobblestone” – en adoquín – tipo II:
  32. 32. Lisencefalia y Miller-Dieker  La causa mas frecuente de lisencefalia es LIS1 (17p13)  Miller-Dieker:  Microcefalia con frente prominente, hipertelorismo, fisuras oblicuas ascendentes, ptosis, nariz corta con narinas antevertidas, PA de implantación baja, filtrum prominente, mandíbula pequeña, anomalías en dedos como sindactilia, cardiopatías.
  33. 33. Lisencefalia  LIS 1 es la causa mas frecuente de lisencefalia clásica.  Retraso del desarrollo profundo, la mayoría fallecen durante la infancia, CC de inicio alrededor de los 6 meses.  Asociada a agiria o paquigiria, agenesia o hipogenesia del cuerpo calloso, calcificaciones en la línea media. Cerebelo normal.
  34. 34.  Deleciones de LIS1 en 90% de MDS y 40% lisencefalia clásica.  Casi todas son de novo, riesgo de recurrencia mínimo.  LIS1 es necesario para la estabilización de microtúbulos.
  35. 35. Lisencefalia ligada al X / heterotopia subcortical en banda.  Varones: Lisencefalia con RM severo, epilepsia resistente a tratamiento, agiria /paquigiria, agenesia de cuerpo calloso.  Mujeres heterocigotas: heterotopia subcortical en banda – “double cortex”. Epilespia y RM leve, algunas casi asintomáticas.
  36. 36. La lisencefalia es mas severa posterior en LIS1 y anterior en la ligada al X.
  37. 37. Genética  DCX: doublecortin Xq22  Representa 38% de las heterotopias en banda esporádicas y 85 % de casos familiares.  LIS1 y DCX juntos causan el 80% de las lisencefalias.  En varones con lisencefalia  LIS1  NEGATIVO  RM a la madre en busca de heterotopias.  Múltiples reportes de varones mosaicos para mutación con heterotopia.
  38. 38.  TUBA1A recientemente descrito.  Representa 4% de los casos.  Fenotipos: lisencefalia clásica, microcefalia congénita, diplegia o cuadriplegia espástica y retraso mental.  Lo mas frecuente es lisencefalia clásica, de predominio posterior (similar a LIS1) pero que se asocia a paquigiria perisilviana y disgenesia del brazo anterior de la cápsula interna.
  39. 39.  Asesoramiento genético  Mutaciones en LIS1  80% de novo  20% translocaciones balanceadas  Mutaciones en DCX  Dominanteligado al X  10% de mosaicismo
  40. 40. Lisencefalia con hipoplasia cerebelar.  Reelina (RELN).  Patrón AR  Lareelina es un proteína secretada por las células de Cajal, que son neuronas especializadas de la capa superior de la corteza y regulan la migración neuronal.  Se han reportado casos por mutaciones en VLDLR (very low density lipoprotein receptor gene) también con agenesia de cerebelo pero tienen menos simplificación en las circunvoluciones.
  41. 41. Migración celular, interacción con microtúbulos. TUBA1A es un componente de tubulina (tipo de a tubulina específico de SNC en desarrollo).
  42. 42. Lisencefalia lig al X con alteración genital.  Lisencefalia con agenesia de cuerpo calloso y genitales ambiguos.  Corteza con tres capas con hipercelularidad.  Gen ARX  También se ha reportado en hidranencefalia, retraso mental aislado y autismo.
  43. 43. Cobblestone dysplasia – lissencefalia en adoquín.  Displasia cortical caracterizada por desorganización en las capas de la corteza, sobremigración neuronal y proliferación glial.  Caracteristica de 3 patologías:  Distmuscular congénita de Fukuyama  Síndrome de Walker- Warburg  Enfermedad músculo-ojo-cerebro.  El patrón de circunvoluciones incluye paquigiria, agiria y polimicrogiria
  44. 44. Heterotopia periventricular ligada al X  Masas de neuronas bien localizadas en localizaciones anormales  DLX letal en varones  En mujeres se presenta con epilepsia (CCTCG) de inicio en la 3ª ddv, inteligencia normal, dislexia es muy común.  Alta incidencia de PCA asociada y EVC tempranos.  Pérdidas gestacionales frecuentes.
  45. 45. Genética  Gen de Filamina A (FLNA)  83% de las mujeres con heterotopia familiar y 19% de los casos esporádicos en mujeres.  Las mutaciones en FLNA también se asocian a heterotopia peiventricular con Ehlers-Danlos, síndromes otopalatodigitales y displasia frontometafisiaria.
  46. 46. Polimicrogiria  Circunvoluciones numerosas y delgadas.  Asociada a retraso mental que correlaciona con la extensión del defecto.  Crisis convulsivas  Corteza engrosada difícil de distinguir de paquigiria (en polimicrogiria hay irreguralidad en la unión entre la corteza y sustancia blanca)
  47. 47. Genética  Polimicrogiria frontoparietal bilateral: gen GPR56 receptor acoplado a proteína G cuyo ligando no se conoce.  Polimicrogiria perisilviana bilateral, locus asociado Xq28  Otros casos se ha n asociado a deleciones de 22q11.
  48. 48. Esquisencefalia  Hendidura completa de un hemsferio cerebral, la región suele presentar polimicrogiria alrededor.  Labio cerrado: hemiparesia y retraso motor  Labio abierto: hidrocefalia o crisis convulsivas.  Se han reportado mutaciones en EMX2 asociadas en casos tanto familiares como esporádicos.

×