Este documento presenta una agenda sobre el metabolismo del grupo hemo y el hierro. Explica la importancia del grupo hemo, su estructura química, la secuencia de eventos que conducen a su síntesis, su regulación y degradación. También describe las principales porfirias como trastornos genéticos que afectan esta ruta metabólica.

1. Universidad de Carabobo
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Medicina “Dr. Witremundo Torrealba”
Departamento de Bioquímica y Fisiología
Núcleo Aragua
 Br. Andrea Torres.
 Br. Paola Torres.
 Br. Wilson Torrealba.
Grupo #08
Profesora:
Fabiola Sarco-Lira.
Enero, 2015.
METABOLISMO DEL GRUPO
HEMO Y DEL HIERRO I

2. AGENDA
 Explicar cuál es la importancia del Grupo Hemo.
- Grupo Hemo: estructura química y función
biológica.
 Analizar la secuencia de eventos que conducen a la
síntesis del Hemo.
- Sintesis del Grupo Hemo: ruta química,
precursores, compartamentalización, localización
tisular. Alteraciones enzimáticas. Porfiria.

3.  Analizar como se lleva a cabo la regulación de la ruta
de sintesís del Hemo.
- Mecanismos de regulación de síntesis del
Grupo Hemo.
 Describir como es degradado el Hemo.
- Catabolismo del Grupo Hemo, ruta química,
productos, localización tisular.
AGENDA

4. ESTRUCTURA DEL GRUPO HEMO
ADIVINANZA
Los que creen, lo llevan consigo.
Los que no creen también,
pero no en el espíritu sino en la sangre.
¿Qué será?
El hierro se encuentra en la
sangre y su símbolo según la
tabla periódica es Fe.

5. ESTRUCTURA DEL GRUPO HEMO
 Se sintetiza a partir de porfirinas y hierro
Las porfirinas son compuestos
cíclicos que se forman por el enlace
de cuatro anillos pirrol mediante
puentes de metileno ( = HC—)
Se pueden unir tres tipos de cadenas
laterales al anillo pirrolico: metil,
vinil o propionatos, siendo su
disposición importante para la
actividad.
Una propiedad típica de las porfirinas es la
formación de complejos con iones metálicos
unidos al átomo de nitrógeno de los anillos de
pirrol (formando metaloporfirinas); ejemplos
son: porfirinas de hierro (como el hem de la
hemoglobina), y la porfirina que contiene
magnesio, clorofila (el pigmento fotosintético
de los vegetales).

6. Una porfirina con el
tipo de sustitución
asimétrica se
clasifica como
PORFIRINA TIPO III.
Una porfirina con
disposición
simetrica de los
sustituyentes se
clasifica como
PORFIRINA TIPO I.
Sólo los tipos I
y III se
encuentran en
la Naturaleza.
En las porfirinas que se
encuentran en la naturaleza, los
ocho átomos de hidrógeno
numerados en el núcleo de
porfirina se sustituyen por
diversas cadenas laterales.
Uroporfirina III. A (Acetato) =-CH2COOH; P (Propionato)=-CH2CH2COOH.
Bioquimica- Harper
ESTRUCTURA DEL GRUPO HEMO

7. En la hemoglobina
y mioglobina, el
FE+3 no puede
ligar al oxígeno y
su función como
transportador de
oxígeno está
impedida (forma
metahemoglobina)
El átomo de FE2+
del centro de la
estructura del
hemo puede sufrir
oxidación, pasando
a la forma FE3+
(forma férrica)
El hemo es el
grupo prostético
que se encuentra
en una serie de
proteínas.
Variando en cada
grupo.
ESTRUCTURA DEL GRUPO HEMO

8. Citocromo
P450
Hidroxilación
de
Xenobióticos
Catalasa
Degradación
de Peróxido de
Hidrogeno
Triptófano
Pirrolasa
Oxidación de
Triptófano
HEMOPROTEÍNAS Y SU FUNCIÓN
Mioglobina
Almacenamiento
de Oxigeno en el
Musculo
Hemoglobina
Transporte de
Oxigeno
Citocromo C
Participación en
la Cadena de
Transporte de
Electrones

9. Células eritroides de
la médula ósea,
donde el Hemo se
utiliza para formar
Hemoglobina.
Hepatocitos, donde el
Hemo se emplea en la
síntesis de
Citocromos.
Principales Localizaciones de Biosíntesis de Hem
BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO

10. Los seres humanos fabrican
entre 40-50mg/día de Hemo.
El 80-85% del mismo se utiliza para
la síntesis de la Hemoglobina.
Los hematíes maduros carecen de
mitocondrias, por lo que no pueden
sintetizar el Hemo.
BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO

11. COMPARTIMENTALIZACIÓN
La Biosíntesis del Hemo está repartida entre la Mitocondria y el
Citosol.
Citoplasma
Mitocondria
BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO

12. Visión Global de la Vía
La primera y las tres últimas ocurren en la mitocondria, mientras que del
resto se encarga el citosol.
La Protoporfirina IX (Protoporfirina III) deriva por completo de la
glicina y del succinil CoA.
Se necesitan ocho moles de cada uno para formar ocho moles de ALA,
que se condensa para formar cuatro moles de PBG, los cuales se
condensan para formar un mol de UROgen I.
El resto de las reacciones modifica las cadenas laterales.
Si las cadenas laterales de las porfirinas se disponen simétricamente,
entonces las moléculas son fisiológicamente inactivas.
BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO

13. SECUENCIA
DE EVENTOS

14. Síntesis de Acido δ-Aminolevulinato (ALA)
La ALA sintasa cataliza la condensación de
glicina y succinil CoA en las mitocondrias,
usando PLP como cofactor
El producto de esta reacción es el
ácido α-amino-β-cetoadípico, que
se descarboxila con rapidez para
formar δ-aminolevulinato (ALA).
Paso
Reversible.
Limita la
velocidad
de la
síntesis del
Hemo.
Paso 1

15. Formación de Porfobilinógeno (PBG)
La ALA deshidratasa cataliza la
deshidratación de dos moléculas de ALA
para formar PBG.
Los metales
pesados
como el
plomo,
inhiben esta
enzima
Paso 2

16. Formación de Uroporfirinogeno
(Urogen I)
La UROgen I sintasa cataliza la
concentración de cuatro
moléculas de PBG en
Hidroximetilbilano), para
formar UROgen I (inactivo).
Paso 3

17. Formacion del UROgen III
La UROgen III sintasa produce la
forma activa y asimétrica, el
uroporfirinógeno III (UROgen III).
El resto de las
reacciones
modifican las
cadenas laterales y
el grado de
instauración del
anillo de la
porfirina.
Paso 4

18. Primera descarboxilación determina la
formación de coproporfirinogeno III.
Paso 5

19. Segunda descarboxilación forma
Protoporfirinógeno III en las mitocondrias.
CITOSOLMITOCONDRIA
Paso 6
El protoporfirinógeno es el precursor
incoloro, inestable de la porfirina, que se
oxida con facilidad.

20. Oxidación de Protoporfirinogeno
III a Protoporfirina III.
MITOCONDRIA Paso 7

21. Incorporacion Fe2+ a la molécula para
formar Hem, por medio de la enzima
Ferroquelatasa.
MITOCONDRIA
Las porfirinas son
muy estables, de
color rojo intenso y
absorben la luz ultra
violeta a una
longitud de onda de
400nm.
Paso 8

22. RESUMEN
DE LA
BIOSINTESIS
DEL GRUPO
HEMO

23. RESUMEN
DE LA
BIOSINTESIS
DEL GRUPO
HEMO

24. ¿Por qué el Protoporfirinogeno es incoloro mientras
que las Porfirinas son de color rojo intenso?
Porque las porfirinas consisten
en un sistema de anillo
completamente conjugado que
se caracterizan por absorber la
luz ultra violeta a una longitud de
onda de 400nm. Mientras que el
protoporfirinogeno no esta
completamente conjugado.
Fragmento de biosíntesis de la protoporfirina IX a partir de PBG.
(Murray, 2010)
PREGUNTA

25. PORFIRIAS
Las porfirias son un grupo de trastornos debidos a anormalidades de la vía
de biosíntesis del hemo; son genéticos o adquiridos. No son prevalecientes,
pero es importante considerarlos en ciertas circunstancias.
CLASIFICACIÓN
HERDITARIAS

26.  Es una enfermedad autosómica dominante, con una prevalencia en el
Reino Unido de 1:100.000.
 El defecto se encuentra en la uroporfirinógeno I sintasa.
 Los ataques agudos están separados por largos períodos de remisión.
PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA
RASGOS CLÍNICOS
 Sintomas abdominales agudos
 Neuropatía
 Síntomas neuropsiquiátricos:
• Depresión
• Ansiedad
• Psicosis franca
TRATAMIENTO
 Líquidos, analgesia y dieta rica en CHO
 Se puede administrar hematina intravenosa.

27. PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA

28. PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)
 Es una enfermedad autosómica dominante.
 Es frecuente en Europa y América del Sur.
 El defecto está en la Uroporfirinógeno descarboxilasa
RASGOS CLÍNICOS
 Exantema fotosensible
 Fragilidad de la piel
 Hiperpigmentación
No existen síntomas neurológicos
BIOQUÍMICA
 del UROgen I y III en la orina.
 del Coproporfirinógeno fecal.
 Pruebas hepáticas anormales.
 de hierro leve.

29. PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)

30. PORFIRIA VARIEGATA (PV)
COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH)
 Es una enfermedad autosómica dominante rara.
 Existe un déficit de la coproporfirinógeno III oxidasa.
 Similar a la PIA.
 Podrían presentar fotosensibilidad.
 Orina y heces con abundante coproporfirinógeno III
 Es una enfermedad autosómica dominante rara.
 Existe un déficit de la protoporfirinógeno oxidasa.
 Similar a la PIA.
 Presentan fotosensibilidad.
 Orina niveles elevados de ALA Y PBG
 Heces puede encontarse protoporfirinógeno IX y
coproporfirinógeno III en abundancia

31. COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH) Y
PORFIRIA VARIEGATA (PV)

32. PORFIRIA ERITROPOYÉTICA (PE)
 Es autosómica dominante.
 El defecto está en la última enzima de la vía, la Ferroquelatasa.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
 Exantema Fotosensible
 Cálculos biliares
 Enfermedad hepática
BIOQUÍMICA
 Eritrocitos contienen porfirinas libres
 Protoporfirina libre en hematíes, orina y
heces, dando lugar a una anemia.

33. PORFIRIA ERITROPOYÉTICA (PE)

34. PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA (PEC)
 También denominada enfermedad de Günther.
 La actividad de la enzima denominada uroporfirinógeno
III sintetasa (UROS) es muy baja.
 Genera un aumento de producción de porfirinas de
isómero tipo I, por la médula ósea.
RASGOS CLÍNICOS
 En niños recién nacidos emisión de
orina roja.
 Fotosensibilidad
 Ampollas y/o ulceraciones
 Hiperpigmentación (en ocasiones)
 Anemia con gravedad es variable
 Esplenomegalia
 Dientes rojizos o marrones
Tratamiento
 Protectores solares
 Cortinas y persianas
 Gafas de Sol
 Camuflaje
 Ejercicios regulares y delicados

35. PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA
(PEC)

36. Resumen de las porfirias
Porfiria Enzima defectuosa Fotosen-
sibilidad
Síntomas
Neurológicos
Bioquímica
Intermitente
Aguda (H)
Uroporfirinógeno I
sintasa
SÍ Orina: ↑ácido
ALA
PBG
Eritropoyética
Congénita
Uroporfirinógeno III
cosintasa
SÍ Hematíe: ↑UROgen I
Orina: ↑UROgen I
COPROgen I
Cutánea Tarda
(H)
Uroporfirinógeno
descarboxilasa
SÍ Orina: ↑UROgen I y III
Heces: ↑COPROgen
Coproporfiria
Hereditaria (H)
Coproporfirinógeno
III oxidasa
SÍ SÍ Orina: ↑ALA, PBG y
COPROgen III
Variegata
(H)
Protoporfirinógeno
IX oxidasa
SÍ SÍ Orina: ↑PBG y ALA
Heces: PROTOgen IX y
COPROgen III
Eritropoyética Ferroquelatasa SÍ Hematíe: Protoporfirina

37. PORFIRIA ADQUIRIDAS
 Resultan de la acción de agentes tóxicos como plomo y
otros metales pesados, hexaclorobenceno, griscofulvina,
productos como aminolevulinato deshidrasa,
uroporfirinógeno sintasa y ferroquelatasa.
 Aumenta la excreción de ALA
INTOXICACIÓN POR PLOMO
El plomo inhibe tres enzimas claves en la síntesis del hemo,
produciendo un aumento de los productos intermediarios:
• ALA deshidrasa
• Coproporfirinógeno III oxidasa
• Ferroquelatasa

38. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
DEL HEMO

39. ALA PBG Uroprofirinógeno III Coproporfirinógeno III
Protoporfirinógeno IXProtoporfirina IX
Hemo
ALA
Glicina +
Succinil CoA
ALA
Sintasa
-
1
Inhibición
Alostérica
1. Inhibición alostérica de la
enzima por el Hemo a
concentración 10-5 M.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL
HEMO

40. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL HEMO
ADN
ALA PBG Uroprofirinógeno III Coproporfirinógeno III
Protoporfirinógeno IXProtoporfirina IX
Hemo
ARNm
ALA
Glicina +
Succinil CoA
ALA
Sintasa
2
2. El Hemo también inhibe el transporte de
la enzima recién sintetizada en el citosol
hasta la mitocondria.
-

41. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL HEMO
ADN
ALA PBG Uroprofirinógeno III Coproporfirinógeno III
Protoporfirinógeno IXProtoporfirina IX
Hemo
ARNm
ALA
Glicina +
Succinil CoA
ALA
Sintasa
- Represión
del Gen
3
3. Represión de la transcripción del
gen de la ALA sintasa por el hemo
a concentración 10-7 M.

42. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL
HEMO
Inducción del ALA Sintasa en el Hígado
1. Los medicamentos son
metabolizados por enzimas del
citocromo P450.
2. Algunos fármacos inducen la
síntesis del citocromo P450,
produciendo un aumento del
consumo y rotura del hemo.

43. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL
HEMO
Inducción del ALA Sintasa en el Hígado
3. Esto da lugar a una
disminución global de la
concentración de hemo en las
células hepáticas, lo que a su
vez estimula o induce la
transcripción de la ALA
sintasa y la síntesis del hemo.
4. La glucosa bloquea su
inducción.

44. DEGRADACIÓN DEL HEMO
Célula de
Kupffer
80-85% del hemo que
se degrada proviene de
los glóbulos rojos viejos
y el resto del recambio
del citocromo.
Localización Tisular
Células de Kupffer y los
macrófagos del sistema
reticuloendotelial.

45. Paso 1
Rotura del anillo de la
porfirina para formar
biliverdina.
La hemo oxigenasa
divide el anillo de la
porfirina rompiendo
uno de los enlaces
metenilo entre dos
anillos pirrólicos.
DEGRADACIÓN DEL
HEMO

46. DEGRADACIÓN DEL HEMO
NADHP NADP
Biliverdina
Reductsa
Bilirrubina
Glucuronil
Transferasa
2UDP-
glucuronico
Paso 2
Reducción de la biliverdina
a bilirrubina en el citosol,
por medio de la acción de la
biliverdina reductasa se
reduce el puente metino
entre los pirroles III y IV.
Diglucurónido de
Bilirrubina

47. ANEMIA HEMOLÍTICA
INMUNITARIA
Se produce cuando el sistema
inmunitario erróneamente
toma a sus propios glóbulos
rojos como sustancias
extrañas.
Tratamiento
 Transfusión de sangre.
 Fármacos que inhiben dicho
sistema inmunitario.
 Ácido fólico y suplementos
de hierro extra para reponer
lo que se está perdiendo.

48. PREGUNTA
¿Cual es la única reacción in
vivo que produce Monóxido
de Carbono (CO)?
La rotura del
anillo de la
porfirina
para formar
biliverdina

49. Referencias Bibliográficas
 Appleton, Amber. Vanbergen, Olivia. Cursos Crash de
Mosby: Lo Escencial en Metabolismo y Nutrición. 4ª ed.
Barcelona: Elsevier, 2013.
 Blanco, Antonio. Química Biológica. 8ª ed. Buenos Aires: El
Ateneo, 2006.
 Murray, Robert; Bender, David; Botham, Kathleen;
Kennelly, Peter; Rodwell, Victor; Weil P. Anthony. Harper:
Bioquímica Ilustrada. 28ª ed. México: McGraw-Hill, 2010.
 Voet, Donald; Voet, Judith. Bioquímica. 3ª ed. Buenos Aires:
Médica Panamericana, 2006.

50. ¡Muchas Gracias!