El documento presenta los resultados del Estudio de Hiperglicemia en el Embarazo y Resultado Adverso (HAPO), el cual evaluó la asociación entre los niveles de glucosa materna y resultados perinatales adversos en más de 23,000 mujeres embarazadas. Los principales hallazgos fueron que existe un mayor riesgo de peso al nacer elevado, cesárea primaria y otros resultados adversos conforme aumentan los niveles de glucosa materna, tanto en ayunas como postprandiales, aun dentro de los límites considerados normales.

1. Tratamiento de la Diabetes Gestacional Dr. Percy Pacora Portella Dra. Olga Nuñez Chavez Departamento de Ginecologia y Obstetricia- Facultad de Medicina Humana UNMSM Hospital Nacional Docente Madre-Niño “San Bartolome” [email_address]

2. Tipo 1 Tipo 2 Otros Gestacional Modificado de ADA. Diabetes Care 2009;32; Suppl 1: S63 Tipos Etapa Normoglicemia Hiperglicemia Regulación de glucosa normal Intolerancia a la glucosa o Prediabetes Diabetes Mellitus Necesidad de insulina No Para Control Para Sobrevivir

4. La diabetes mellitus es un proceso continuo

5. 14 8 10 12 6 4 2 0 -2 -8 -6 -10 -12 -16 -20 -25 -30 Años a partir del diagnóstico Prediabetes Diabetes mellitus La Diabetes Mellitus es un Proceso Continuo Aumento el depósito de amiloide en los islotes y Deterioro de la función de las células beta con el tiempo Hiperglicemia en ayunas 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Función de las células beta (%) Etapa latente y silenciosa Hiperglicemia postprandial

7. De las 25,505 mujeres que completaron la PTOG, fueron excluida: 746 (2.9%) porque la glicemia fue divulgada 1412 (5.5%) porque habían tenido PTOG y parieron en otro lugar. 31 (0.1%) faltaron datos o edad gestacional poco probable (mas de 44 semanas). Se tuvo información de 23,316 gestantes: 48.3% reportaron ser caucasicas, 11.6% fueron Afro-Americanas, 8.5% fueron hispánicas y 29.0% fueron Asiaticas u Orientales.

8. HAPO Cooperative Study Research Group. N Eng J Med 2008;358:1991-2002

9. HAPO Cooperative Study Research Group. N Eng J Med 2008;358:1991-2002

10. Categoría de glucosa Glicemia en ayunas Glicemia-1 hora Glicemia-2 horas 1 2 3 4 5 6 7 Nivel < 75 mg/dL 75 – 79 mg/dL 80 – 84 mg/dL 85 – 89 mg/dL 90 – 94 mg/dL 95 – 99 mg/dL 100 – 104 mg/dL < 105 mg/dL 106 – 132 mg/dL 133 – 155 mg/dL 156 – 171 mg/dL 172 – 193 mg/dL 194 – 211 mg/dL > 212 mg/dL < 90 mg/dL 91 – 108 mg/dL 109 – 125 mg/dL 126 – 139 mg/dL 140 – 157 mg/dL 158 – 177 mg/dL 178 - 199 mg/dL HAPO Cooperative Study Research Group. N Eng J Med 2008;358:1991-2002

11. HAPO Cooperative Study Research Group. N Eng J Med 2008;358:1991-2002 30 25 20 15 10 5 Frecuencia (%) 1 0 2 3 4 5 6 7 30 25 20 15 10 5 Frecuencia (%) 1 0 2 3 4 5 6 7 30 25 20 15 10 5 Frecuencia (%) 1 0 2 3 4 5 6 7 30 25 20 15 10 5 Frecuencia (%) 1 0 2 3 4 5 6 7 A. Peso al Nacer > 90 centil B. Cesarea Primaria C. Hipoglicemia Neonatal Clínica D. Péptido- C Sérico de Cordón > 90 centil Categoría de glucosa Categoría de glucosa Categoría de glucosa Categoría de glucosa Glicemia en ayunas Glicemia 1-hora Glicemia 2-horas

12. Las asociaciones fueron ajustadaa a: centro de estudio, edad, indice de masa corporal, talla, habito de fumar, uso de alcohol, historia familiar de diabetes, edad gestacional en la prueba de glucosa, sexo de recien nacido, hospitalizacion anteparto, presion arterial media, paridad.

13. HAPO Cooperative Study Research Group. N Eng J Med 2008;358:1991-2002 Riesgo de Chance Ajustado (OR) para Asociación de Glicemia Materna y Peso al Nacer > Percentil 90 Nivel Ayunas Glicemia 1-hora 2-horas 1 1.00 1.00 1.00 2 1.37 (1.16-1.62) 1.21 (1.04-1.41) 1.11 (0.96-1.30) 3 1.72 (1.46-2.03) 1.65 (1.41-1.93) 1.51 (1.30-1.75) 4 1.95 (1.62-2.35) 2.27 (1.91-2.71) 2.15 (1.82-2.54) 5 2.73 (2.25-3.31) 2.66 (2.19-3.21) 2.10 (1.73-2.56) 6 3.00 (2.34-3.86) 3.50 (2.72-4.50) 2.68 (2.08-3.45) 7 5.01 (3.54-7.09) 4.49 (3.16-6.39) 4.46 (3.15-6.33) OR (IC 95%) OR (IC 95%) OR (IC 95%)

14. HAPO Cooperative Study Research Group. N Eng J Med 2008;358:1991-2002 Riesgo de Chance Ajustado (OR) para Asociación de Glicemia Materna y Cesárea Primaria Nivel Ayunas Glicemia 1-hora 2-horas 1 1.00 1.00 1.00 2 1.19 (1.06-1.34) 1.21 (1.07-1.36) 0.97 (0.86-1.09) 3 1.21 (1.07-1.37) 1.26 (1.11-1.42) 1.11 (0.99-1.26) 4 1.33 (1.15-1.54) 1.31 (1.13-1.52) 1.15 (1.00-1.32) 5 1.44 (1.23-1.69) 1.48 (1.26-1.74) 1.17 (0.99-1.37) 6 1.39 (1.11-1.75) 1.30 (1.04-1.64) 1.32 (1.08-1.63) 7 1.60 (3.54-7.09) 1.86 (1.35-2.57) 1.28 (0.91-1.81) OR (IC 95%) OR (IC 95%) OR (IC 95%)

15. HAPO Cooperative Study Research Group. N Eng J Med 2008;358:1991-2002 Riesgo de Chance Ajustado (OR) para Asociación de Glicemia Materna e Hipoglicemia Neonatal Clinica Nivel Ayunas Glicemia 1-hora 2-horas 1 1.00 1.00 1.00 2 0.91 (0.69-1.21) 1.12 (0.84-1.49) 0.87 (0.66-1.17) 3 0.92 (0.68-1.23) 1.24 (0.92-1.68) 0.96 (0.71-1.30) 4 1.00 (0.70-1.43) 1.11 (0.77-1.62) 1.23 (0.88-1.71) 5 1.19 (0.81-1.75) 1.48 (0.99-2.22) 1.13 (0.76-1.68) 6 1.01 (0.55-1.84) 2.17 (1.28-3.69) 1.36 (0.81-2.28) 7 1.98 (0.97-4.05) 1.29 (0.51-3.31) 1.12 (0.47-2.67) OR (IC 95%) OR (IC 95%) OR (IC 95%)

16. HAPO Cooperative Study Research Group. N Eng J Med 2008;358:1991-2002 Riesgo de Chance Ajustado (OR) para Asociación de Glicemia Materna y Péptido-C de Cordón > Percentil 90 Nivel Ayunas Glicemia 1-hora 2-horas 1 1.00 1.00 1.00 2 1.41 (1.15-1.74) 1.07 (0.88-1.29) 1.06 (0.88-1.27) 3 1.75 (1.42-2.15) 1.62 (1.34-1.95) 1.44 (1.20-1.73) 4 2.36 (1.88-2.97) 1.95 (1.58-2.41) 1.72 (1.40-2.11) 5 3.62 (2.87-4.58) 2.21 (2.19-3.43) 2.21 (1.77-2.76) 6 4.46 (3.36-5.93) 3.50 (2.18-3.89) 2.86 (2.18-3.77) 7 7.65 (5.17-11.32) 4.65 (3.19-6.79) 3.48 (2.33-5.21) OR (IC 95%) OR (IC 95%) OR (IC 95%)

17. HAPO Cooperative Study Research Group. N Eng J Med 2008;358:1991-2002 Riesgo de Chance Ajustado (OR) para Asociación de Glicemia Materna Como Variable Continua y Resultado Perinatal Resultado Perinatal Ayunas Glicemia 1-hora 2-horas Peso RN>90centil 1.38 (1.32-1.44) 1.46 (1.39–1.53) 1.38 (1.32–1.44) Cesárea Primaria 1.11 (1.06-1.15) 1.10 (1.06-1.15) 1.08 (1.03-1.12) Hipoglicemia Neonato 1.08 (0.98-1.19) 1.15 (1.03-1.26) 1.10 (1.00-1.12) Peptido-C > 90centil 1.55 (1.47-1.64) 1.46 (1.38-1.54) 1.37 (1.30-1.44) Parto < sem 37 1.05 (0.99-1.11) 1.18 (1.12-1.25) 1.16 (1.10-1.23) Distocia hombro/ Trauma obstetrico 1.18 (1.04-1.33) 1.23 (1.09-1.38) 1.22 (1.09-1.37) Hiperbilirrubinemia 1.00 (0.95-1.05) 1.11 (1.05-1.17) 1.08 (1.02-1.13) OR (IC 95%) Preeclampsia 1.21 (1.13-1.29) 1.28 (1.20-1.37) 1.28 (1.20-1.37) Cuidado en UCIN 0.99 (0.94-1.05) 1.07 (1.02-1.13) 1.09 (1.03-1.14)

19. Las mujeres con riesgo de diabetes deben ser sometidas a prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) desde la primera visita. Si resultan negativas, deben ser sometidas a tolerancia oral a la glucosa en semana 24 a 28. Las mujeres con bajo riesgo de diabetes deben ser evaluadas con glicemia postprandial-1 hora en semana 24 a 28. Si la glicemia-1hora es > 130 mg/dL, se debe solicitar PTOG. Detección de Diabetes en el embarazo

20. Riskin-Mashiah S, et al. Diabetes Care 2009;32;9:1639-1643 20 15 10 5 Frecuencia (%) 1 0 2 3 4 5 6 7 Categoría de glucosa DMG Cesarea Primaria Neonato GEG Glicemia en ayunas en el primer trimestre y resultado del embarazo

21. Riskin-Mashiah S, et al. Diabetes Care 2009;32;9:1639-1643 Riesgo de Chance Ajustado (OR) para Asociación de Glicemia en Ayunas en 1er Trimestre y Resultado Perinatal Glicemia en Ayunas (mg/dL) DMG Resultado Perinatal Neonato GEG Cesárea Primaria < 75 1.00 1.00 1.00 75-79 1.95 (1.05-3.02) 1.08 (0.84-1.40) 1.21 (0.98-1.50) 80-84 2.39 (1.30-4.42) 1.56 (1.22-2.00) 1.22 (0.98-1.52) 85-89 3.04 (1.60-5.75) 1.48 (1.12-1.95) 1.43 (1.12-1.82) 90-94 9.32 (5.07-17.14) 2.02 (1.45-2.80) 1.45 (1.04-2.00) 95-99 8.63 (4.13-18.04) 2.45 (1.60-3.77) 1.56 (1.00-2.42) 100-105 11.92 (5.39-26.37) 2.82 (1.67-4.76) 1.94 (1.11-3.41) OR (IC 95%) OR (IC 95%) OR (IC 95%)

22. ¿Por qué tratar a la intolerancia gestacional no diabética?

23. ¿Por qué tratar a la intolerancia gestacional no diabética? Dos ensayos randomizados en USA 1 y Australia 2 compararon el tratamiento de gestantes con intolerancia a la glucosa no diabética empleando dieta hipoglucida/determinación de glicemia e insulina cuando se requiera versus atención obstetrica rutinaria. Intolerancia a la glucosa no diabetica se consideró a la glicemia en ayunas < 95 mg/dL en USA y < 140 mg/dL en Australia. Australia consideró, además, a glicemia de 2 horas >140 mg/dL y < 198 mg/dL. 2. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR et al. N Engl J Med 2005;352:2477 1. Landon MB, Spong CY, Thom E et al. N Engl J Med 2009;361:1339

24. En ambos estudios la intervención metabólica se asoció a disminución significativa de la macrosomia fetal ( intervención 6% y 10%; atención rutinaria: 14% y 21%). La reducción en macrosomia se asoció a disminución significativa de la distocia de hombros en USA y de la morbilidad combinada distocia de hombros, paralisis plexo braquial, fractura osea y muerte en Australia. La frecuencia de cesarea disminuyó significativamente en Australia, pero no en USA. El tratamiento no disminuyó la incidencia de trastornos metabólicos neonatales ,tales como hipoglicemia e hiperbilirrubinemia. 2. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR et al. N Engl J Med 2005;352:2477 1. Landon MB, Spong CY, Thom E et al. N Engl J Med 2009;361:1339 Tx de la intolerancia gestacional no diabética

25. 2. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR et al. N Engl J Med 2005;352:2477 1. Landon MB, Spong CY, Thom E et al. N Engl J Med 2009;361:1339 La muerte feta/neonatal fue rara en ambos grupos. Ambos estudios reportaron menor ganancia ponderal en el grupo de intervención que en el grupo de atencion rutinaria. El estudio Norteamericano reportó una disminución significativa en la frecuencia de preeclampsia o hipertension gestacional en el grupo de intervención versus el de atencion rutinaria (8.6% versus 13.6%). El estudio Australiano reportó menor frecuencia de preeclampsia antenatal (12% versus 18%). Tx de la intolerancia gestacional no diabética

27. 1. Educación nutrición humana. 2. Ración alimentaria. 3. Ingesta de carbohidratos. 4. Distribución calórica. Plan nutritional de la mujer con DMG

28. Ración alimentaria Indice de Masa Corporal (kg/mt 2 ) Ingreso Calórico Recomendado (kcal por kg) < 22 40 22 a 25 30 26 a 29 24 > 30 12 a 15 Jovanovic-Peterson L, Peterson, CM. J Am Coll Nutr 1992; 11:246.

29. 75 a 80% de mujeres con DMG alcanzan la normoglicemia Distribución Calórica Fuente Porcentaje de caloria Carbohidrato 33 a 40 Lipidos 40 Proteinas 20

30. Distribución Calórica Desayuno 10% Evitar los CH simples Almuerzo 30% Cena 30% Meriendas 30% Evitar en IMC>25 Jovanovic-Peterson L , Peterson CM. J Am Coll Nutr 1990;9:320 Jovanovic-Peterson L, Peterson CM, et al. Am J Obstet Gynecol 1991;164:103

31. La obesidad materna puede causar crecimiento fetal excesivo independiente de la DMG y , a menudo, empeora la intolerancia a la glucosa. 1 La restricción calorica es util para tratar a la gestante diabetica con sobrepeso/obesidad. 2,3 1. Jovanovic-Peterson L, Peterson, CM. Nutrition and the MD 1991; 17:1 . 2. ACOG. Gestational Diabetes. ACOG practice bulletin #30, American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington, DC 2001. 3. Knopp RH, Magee MS, Raisys V, Benedetti T. Diabetes 1991; 40 Suppl 2: 165

32. Un estudio de cohorte retrospectiva que incluyó 31,074 mujeres con DMG demostró que aquellas con ganancia ponderal recomendada tuvieron resultados perinatales optimos, mientras las con ganancia ponderal excesiva presentaron mayor riesgo de neonatos GEG, parto prematuro y parto por cesarea. La poca ganancia ponderal se asoció a menor uso de medicacion, menor frecuencia de neonato GEG y mayor frecuencia de GEG. La importancia de vigilar la ganancia de peso Cheng YW, Chung JH, Kurbisch-Block et al. Obstet Gynecol 2008;112:1015

33. La macrosomia no puede ser prevenida sólo con orientación nutricional. La revision de cuatro estudios que incluyó 612 mujeres DMG tratadas con dieta o ningun tratamiento especifico no encontró diferencia la frecuencia de neonatos mayor de 4 kg (OR 0.78, CI95%: 0.45-1.35) o parto por cesárea (OR 0.97, IC95%: 0.65-1.44). No se indagó cumplimiento, ni glicemia. Se recomienda terapia nutricional en gestantes con un valor anormal en la PTOG y glicemia en ayunas >90 mg/dL [5 mmol/L] [ 16 ]. Los hijos de madres diabeticas tienen mayor riesgo de macrosomía fetal

34. Existe una relación continua entre la concentración de glucosa y el resultado adverso perinatal, aun en mujeres gestantes que no cumplen el criterio de la ADA para el diagnostico de la diabetes.

37. HbA1C es una prueba auxiliar de ayuda para determinar el control glicemico durante el embarazo. Se mide cada cuatro semanas a fin de brindar a la paciente una retroalimentacion y asegurar que el registro de la glicemia refleja exactamente el control de la glicemia. Se debe tener en cuenta que los valores de HbA1C son menores en la gestación porque la concentración promedio de glicemia es cerca de 20 porciento menos en la gestación y hay un aumento en la masa de globulos rojos (GR) y una ligera disminución en la duración de la vida de los GR antes de la semana 20. Hemoglobina Glicosilada (HbA1C)

39. Usualmente se presenta con la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 asociado a estresores extremos: infeccion seria, trauma, o emergencias vasculares. En general, se debe determinar ceturia cuando la glicemia es > 240 mg/dL (13.3 mmol/L), durante periodos de estres o cuando hay sintomas de cetoacidosis: nausea, vómito y dolor abdominal. Cetonuria señala que la persona se encuentra en un estado catabólico y esta utilizando las grasas. Asi, ocurre en cualquier persona que tiene un balance calorico negativo. La cetonemia no acompaña a la cetonuria en estos casos. La cetoacidosis diabetica es raro en la mujer con DMG Jovanovic-Peterson, L, Peterson, CM. N Engl J Med 1991; 325:959.

41. Se recomienda un programa de ejercicios moderados como parte del tratamiento de mujeres con DMG y no existe ninguna contraindicacion medica a este nivel de actividad fisica Gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2004; 27 Suppl 1:S88

46. Aunque no hay resultados de ensayos clínicos randomizados que apoyen el beneficio de la terapia nutricional materna en gestantes con intolerancia a la glucosa no diabética, los resultados del manejo nutricional materno en la poblacion en general de gestantes y gestantes con DMG sugieren que habria un beneficio con la terapia nutricional si las mujeres intolerantes a la glucosa no diabetica son tratadas.

47. Si no se logra la normoglicemia con la terapia no famacologiac, se debe iniciar el empleo de medicacion anti-hiperglicemica: insulina e hipoglicemiantes orales. Aunque no es necesario hospitalizar a la paciente para iniciar el uso de insulina, a veces es necesario a fin de enseñar la tecnica, la administracion de inyecciones multiples de insulina, autocontrol de la glicemia capilar y registro de la glicemia y la dosis de insulina a cargo de enfermeras entrenadas. Farmacoterapia

48. Aproximadamente 15% de las mujeres con DMG requieren insulinoterapia. Ensayos clinicos randomizados sugieren beneficio del empleo de insulina en gestantes con hiperinsulinemia fetal (Circunferencia abdominal > percentil 75 a partir de semana 26). La mayoria de los estudios señalan una dosis total de insulina que fluctua de 0.3 a 1 units por kilogramo de peso actual de la gestante para lograr el control glicemico. Insulina

49. Si hay hiperglicemia en ayunas, se administra una insulina de accion intermedia, tal como la NPH, antes de dormir. Se recomienda una dosis inicial de 0.2 unidades/kg de peso. Si hay hiperglicemia postprandial , se recomienda insulina aspartato o lispro antes de las comidas en dosis calculada de 1.5 unidades por 10 gramos de carbohidrato en el desayuno y 1 unidad por 10 gramos de carbohidrato en el almuerzo y la comida. Si ambas glicemias, preprandial y posprandial estan elevadas o si la glicemia postprandial sólo puede disminuir cuando ocurre la cetosis por hambre , se sugiere iniciar regimen de cuatro inyecciones diaria. La dosis y el tipo de insulina se calcula de acuerdo a la anormalidad de la glicemia registrada

50. En mujeres con obesidad morbida, la dosis inicial de insulina puede necesitarse incrementar de 1.5 a 2.0 unidades/kg para vencer el efecto combinado de la resistencia a la insulina del embarazo y la obesidad. Dosis diaria total de insulina Hasta semana 18: 0.7 unidades/kg Semana 18 a 26 : 0.8 unidades/kg Semana 26 a 36: 0.9 unidades/kg Semana 37 a 41: 1.0 unidades/kg

52. Cuatro o mas medición de glicemia cada dia es necesario para optimizar la terapia y asegurar un aumento progresivo de la insulina a medida que los requerimientos de insulina aumentan con el progreso del embarazo. Las gestaciones gemelares tienen un requerimiento doble de insulina durante todo el embarazo. La hipoglicemia aguda tiempo despues del alimento o la merienda se trata con la administración de 10 a 20 g de carbohidrato inmediatamente.

53. Añadir dos unidades de insulina Factor de corrección: Una unidad de insulina de acción rápida disminuye la glicemia en 25 mg/dL. A la dosis dada antes del alimento. Glicemia En DMG, no se recomienda la bomba de insulina debido a que es muy cara y no brinda claro beneficio en estos casos. Sustraer dos unidades <50 mg/dL 50 a 75 mg/dL Sustraer una unidad No cambiar la dosis de insulina 75 a 100 mg/dL Añadir una unidad de insulina 100 a 150 mg/dL 151 a 200 mg/dL

54. El empleo de preparados de insulina de baja antigenicidad minimiza el trasnporte transplacentario de anticuerpos contra la insulina. La insulina humana es la menos inmunogenica de las peparaciones disponibles comercialmente. Las tres insulinas de accion rapida analogas (lispro, aspart, glulisine) son similares en immunogenicidad a la insulina regular humana, pero sólo lispro y aspart han sido investigados en el embarazo y muestran tener perfiles aceptables de seguridad, minima transferencia a traves de la placenta y no evidencia de teratogenesis. Tipos de insulina

55. El resultado neonatal es similar para aquellas mujeres tratadas con insulina regular. Estas dos insulinas analogas mejoran la excursión postprandial comparado con la insulina regular humana y se asocian con menor riesgo de hipoglicemia hipoglixcemia postprandial retardada. Los analogos de insulina de larga acción (insulina glargine, insulina detemir) no han sido esrudiados extensamente en el embarazo. Basado en la información disponible, se prefiere emplear la insulina humana NPH como parte del regimen de inyeccion multiple en la gestante embarazada.

57. ADA. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2010; 33:S62. [Epub ahead of print]. En el 2010 la Asociacion Internacional de Grupos de Estudio de la Diabetes y el Embarazo (IADPSG) han recomendado que las mujeres que fueron diagnosticadas de diabeticas en su primera visita prenatal sean reconocidas como diabetes pregestacional. Estas mujeres presentan factores de riesgo para diabetes, tales como obesidad o historia familiar de sindrome metabolico.

61. Muchas gracias, por la atencion ! “ Familias saludables para un pais desarrollado” www.perusaludable.org