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ADAb   (Anti-Drugs Antibodies)
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Sin resp. Anti-TNF                            Concentración farmaco + ADAb.Concentración baja   Concentración baja        ...
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  1. 1. El fracaso de una terapia biológica: teorías de la inmunoresistencia al fármaco. Dr. Alejandro Muñoz Jiménez. Reumatólogo. H. U. Virgen de Valme (Sevilla). alejandrogaleno@hotmail.com Carmona, 16 de marzo del 2013
  2. 2. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013INTRODUCCIÓN  1/3 no respondedores o respuesta baja.  Switching TNF → Mejoría → No relacionado con la diana terapéutica (sí del fármaco).  Potencia inmunogénica.  Anti-drug antibodies (ADAb).  Teoría: responsable de la disminución de eficacia/EA.  Multitud de estudios: ↑ ADAb ↓ Eficacia.  Poder predictivo (elección del fármaco).  Farmacia personalizada y mejor perfil coste/efectividad.
  3. 3. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013INTRODUCCIÓN  Fallo primario y secundario.  Acciones tras aparición ADAb: o Cambio de dosis. Reducción del intervalo (IFX). o Cambio a otro anti-TNF. o Cambio a otra diana (anti-IL-6, anti-CD20).
  4. 4. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013INTRODUCCIÓN COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓ INCREMENTO EN SU ACLARAMIENTO ↓ DISMINUCIÓN EN LOS NIVELES SÉRICOS
  5. 5. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013INTRODUCCIÓN COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓ NEUTRALIZACIÓN ↓ DIFICULTA LA FIJACIÓN AL RECEPTOR TNF⓿
  6. 6. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013INTRODUCCIÓN COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓ FARMACODINÁMICA Y FARMACOCINÉTICA
  7. 7. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013INTRODUCCIÓN COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓ VARIABLES FARMACOCINÉTICAS INDIVIDUALES ↓ USO DOSIS ESTANDAR ↓ DOSIS DE FÁRMACO NO SEA SUFICIENTE PARA SUPERAR EL EFECTO NEGATIVO DE LA INMUNOGENICIDAD (PERSONALIZACIÓN TERAPÉUTICA)
  8. 8. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013INTRODUCCIÓN NO SIEMPRE LA PRESENCIA DE ADAb, SE ASOCIA A POCA EFICACIA FARMACOLÓGICA
  9. 9. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013DETECCIÓN ADAb  Dos métodos: o ELISA o RIA (isótopos radioactivos).  Antigen binding test –ABT-.  FALSOS POSITIVOS: altas concentraciones de de FR (Ig M). o Ig M forma complejos con la porción Fc de IgG (fármaco). o Enmascarar a determinados epítopos.
  10. 10. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013DETECCIÓN ADAb NUEVAS LÍNEAS DE DETECCIÓN:  Ig Lambda (2012)  Tratamiento con derivados ácidos. • Adalimumab. • 21/30 (Ácidos). • 5/30 (Elisa).
  11. 11. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013DETECCIÓN ADAb NUEVAS LÍNEAS DE DETECCIÓN:  Nuevos protocolos de RIA. • IFX. • Cromatografía. • 16/58 (cromatografía) • 2/58 (ELISA).
  12. 12. ADAb (Anti-Drugs Antibodies)
  13. 13. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-IFX antibodies
  14. 14. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-IFX antibodies  Teóricamente el más inmunogénico de todos.  Rango: 6-61%.  Menor respuesta clínica.  Menor concentración sérica del fármaco.  Mayor EA.
  15. 15. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-IFX antibodies  Ningún estudio de PsA y CD, ha relacionado los niveles séricos de IFX y la presencia de ADAb.  CD: ningún estudio ha demostrado relación entre ADAb y eficacia clínica.  Davanaugh et al. “La presencia de ADAb es similar entre pacientes con escalada de dosis y dosis estable”.  AR: la disminución de la concentración del fármaco a los 1.5 meses de su iniciación, se correlacionó con la presencia de ADAb. Buen factor predicitivo.  EA: la mayor concentración de ADAb se localizaba en torno a los 6 meses y se mantenían incluso tras 2 años de tratamiento. 3mg/kg/ en AR y 5mg/kg/ en EA.
  16. 16. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-IFX antibodies  Gottlieb et al. PsA : ADAb (3mg/kg) >ADAb (5mg/Kg).  CD:  ADAb (forma prolongada)< ADAb (forma episódica).  > 4 años después del tratamiento: ADAb (persistencia de IFX en el suero).
  17. 17. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-ADA antibodies
  18. 18. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-ADA antibodies  A pesar de ser humano completamente: Inmunogénico.  Frecuencia de detección de ADAb: 0.04%-87%.  Papp et al (2011).  Psoriasis: presencia de ADAb = pérdida de eficacia con el tratamiento.  Bartels et al (2011).  AR: la ausencia de ADAb = remisión clínica + mejor respuesta al tratamiento con ADA.  Aparición: poco después de la inducción de tratamiento.  Primeras 28 semanas de tratamiento (67%).  Efectos adversos:  Controversia.
  19. 19. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-ADA antibodies  SIN EFECTOS SOBRE EA: o Van de Putte LB, Atkins C, Malaise M, et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis 2004;63:508–16. o Papp K, Crowley J, Ortonne JP, et al. Adalimumab for moderate to severe chronic plaque psoriasis: efficacy and safety of retreatment and disease recurrence following withdrawal from therapy. Br J Dermatol 2011;164:434–41. o Karmiris K, Paintaud G, Noman M, et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long- term outcome of adalimumab therapy in Crohn’s disease. Gastroenterology 2009;137:1628–40.  CON EFECTOS SOBRE EA: o Korswagen LA, Bartelds GM, Krieckaert CL, et al. Venous and arterial Thromboembolic events in adalimumab-treated patients with antiadalimumab antibodies: a case series and cohort study. Arthritis Rheum 2011;63:877–83.
  20. 20. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-CZP antibodies
  21. 21. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-CZP antibodies  Frecuencia de detección: 3-25%.  Reich et al (2012)  La mayor incidencia de ADAb se registró en pacientes con psoriasis que fueron retratados después de un periodo sin tratamiento.  Lichtenstein et al (2010)  CD. Alta incidencia tras retratamiento.
  22. 22. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-CZP antibodies  AR: ABAb (modesta reducción de la respuesta).  APs: ABAd (sin asociación).  La mayoría de los estudios no relacionan la presencia de ADAb con disminución en la respuesta clínica.  EA:  1 estudio.  CD.  Sin asociación.
  23. 23. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-GLM antibodies
  24. 24. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-GLM antibodies  Frecuencia de detección: 0-7%.  Estudios de poco tiempo y con escaso número de pacientes.  GO-RAISE:  2 años.  EA.  Anti-GLM (4.1%).  50% de los pacientes con >24 semanas de tto eran ADAb-negativos.  Sin asociación con efectos adversos.
  25. 25. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-ETN antibodies
  26. 26. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013Anti-ETN antibodies  Es el menos inmnogénico (Fab/múltiples epítopos).  Frecuencia de detección: 0-18%.  Sin asociación (>3 años):  Niveles de fármaco en suero.  Actividad del fármaco.  EA.
  27. 27. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013INMUNOSUPRESORES  AZA, MTX y 6-MP: reducen la producción de ADAb.  Sin datos para la LFN.  Corticoides.
  28. 28. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013METOTREXATO
  29. 29. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013 METOTREXATO MÚLTIPLES ESTUDIOS: ETN-ABAb y MTX: sin estudios (baja frecuencia de ETN-ABAb).
  30. 30. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013 METOTREXATO ESPONDILITIS ANQUILOSANTE. o Uso clínico: controvertido. o Reductor de ABAd.
  31. 31. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013ESTUDIOS FUTUROS
  32. 32. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013ESTUDIOS FUTUROS Estudios muy variables.  Tiempo.  Número de pacientes.  Enfermedades (AR, Aps, CD, EA,…)  Protocolos utilizados.  Fármacos utilizados.  Dosis.  Intervalos… EUROPEAN UNION INNOVATIVE MEDIAL INITIATIVE (ABIRISK). 2012.
  33. 33. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013VARIABILIDAD BIOLÓGICA
  34. 34. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013VARIABILIDAD BIOLÓGICA  VARIABILIDAD GENÉTICA.  Anti-ADA abs: o Polimorfismo del gen codificador de IL-10 (regula la formación de ADAb formación). o Mayor concentración en: o PCR elevada. o Erosivas. o Enfermedades más evolucionadas.  LINFOCITOS B Y T.
  35. 35. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013RESPUESTA CLÍNICA
  36. 36. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013RESPUESTA CLÍNICA AJUSTE DE DOSIS… A matter for debate. CAMBIO DE FÁRMACOS… To switch or not to switch? MONITORIZACIÓN DE LOS NIVELES SÉRICOS DE ADAb… Toward a personalised therapy approach.
  37. 37. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013 AJUSTE DE DOSIS Especialmente eficaz en fallo (primario/secundario) de IFX. En pacientes con EA en tratamiento con IFX, es donde mejores resultados se han obtenido con el incremento de dosis (2012). En AR no se ha encontrado diferencias con el ajuste de dosis.
  38. 38. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013 SWITCH Importante de cara al posible cambio tras fallo primario. AR:  ADAb (+): cambio de anti-TNF.  ADAb (-): cambio de diana.
  39. 39. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013PERSONALIZACIÓN Dos pilares fundamentales:  Concentración del fármaco en suero.  Concentración de ADAb. Justificación económica.  272 pacientes (ADA en AR).  Niveles séricos del fármaco + niveles de ADAb + DAS 28.  Reducción en el coste: 643.275 euros.  Test: 12.116 euros.
  40. 40. Temas de debate basados en la evidencia Carmona, 16 de marzo de 2013 CONCLUSIONES❶ La literatura apoya el uso de ADAb y concentraciones séricas del fármaco, de cara ala toma de decisiones clínicas.❷ Actualmente, aún no está totalmente desarrollado (protocolos).❸ Económicamente es rentable.❹ Entre los menos inmunogénicos está ETN y CZP y entre los más IFX.
  41. 41. Sin resp. Anti-TNF Concentración farmaco + ADAb.Concentración baja Concentración baja Concentración normal Concentración normal ADAb- ADAb+ ADAb+ ADAb- Incrementar Cambiar a otro anti-TNF Cambiar de diana dosis
  42. 42. Muchas gracias por su atención…

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